Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
4.1. ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РІВНІ КЛІТИН НИРКОВИХ КАНАЛЬЦІВ Триамтерен (птерофен) належить до похідних птеридину, подібного до фоліє- вої кислоти. Фармакодинаміка. Триамтерен зменшує надходження натрію з просвіту кана- льця всередину клітин, що зумовлено подібністю молекули препарату до гідрато- ваного йону натрію, внаслідок чого він взаємодіє з білком-переносником. Завдяки такій конкуренції порушується транспорт натрію всередину клітини крізь база- льну мембрану. Препарат не впливає на екскрецію калію з сечею. Внаслідок цього концентрація калію в сироватці крові не зменшується. Триамтерен суттєво не впливає на кислотно-основну рівновагу, в сечі дещо. При його застосуванні поси- люється виділення сечової кислоти, відбуваються порушення обміну фолієвої ки- слоти. Через подібність хімічної будови триамтерену до фолієвої кислоти препа- рат здатний пригнічувати редуктазу фолієвої кислоти, що слід враховувати, приз- начаючи препарат вагітним і дітям раннього віку. Препарат не має тривалої дії, існує в комплексі з тіазидним препаратом гідро- хлортіазидом (триампур композитум). Показання. Комплексна терапія з іншими діуретиками для попередження гіпо- каліємії. Побічна дія. Гіперкаліємія, нудота, блювання, гіпотензія. Амілорид – за дією і клінічним застосуванням близький до триамтерену. Як ка- лійзберігаючий препарат використовують самостійно і в комбінації з іншими за- собами (модуретик). На відміну від триамтерену діє до 24 годин. Спіронолактон (верошпірон, альдактон) за хімічною будовою подібний до мі- нералокортикоїду альдостерону. 265 Фармакокінетика.Після прийому всередину препарат швидко всмоктується в травному каналі, біля 90% препарата зв‘язується з білками плазми крові.Біодосту- пність 90-92% і підвищується при прийомі з їжею.Розподіляється в печінці,нир- ках,наднирниках.юстатевих залозах.Спіронолактон швидко метаболізується в пе- чінці.Головними активними метаболітами є 7 -альфа-спіронолактон, 7-тіщ-альфа- спіронолактон,канренон.Канренон визначає специфічну дію спіронолактон.Мак- симальна концентрація канренона досягається через 2-4 години після введення,пе- ріод напіввиведенняскладає 12,5 години.Спіронолактон може акумулювати.Діу- ретична дія розвивається поступово,спостерігається на 2-5 добу.Препарат прони- кає через плаценту та в грудне молоко,екскретує з організму з сечею та фекаліями. Фармакодинаміка. Спіронолактон, як і триамтерен, порушує надходження на- трію всередину клітин стінки ниркових канальців. Однак механізм його дії дещо відрізняється. Він перешкоджає взаємодії альдостерону з ядерним хроматином, внаслідок чого блокується ДНК- залежний синтез інформаційної РНК, яка, надхо- дячи в рибосоми, забезпечувала б синтез білків-переносників натрію. – пермеаз. Порушення реабсорбції натрію зумовлює підвищене його виділення з організму. Внаслідок цього спіронолактон називають антагоністом альдостерону, оскільки його дія виявляється завдяки блокуванню дії цього гормону. Препарат сприяє екс- креції натрію, але не виводить калій, тому що пермеази не є переносниками калію. Показання: Артеріальна гіпертензія, препарат ефективний у випадках гіпераль- достеронізму. Призначають спіронолактон при набряках, що пов’язані з надмір- ною продукцією мінералкортикоїдів, артеріальній гіпертензії, в сполученні з діу- ретиками, які викликають гіпокаліємію. Побічна дія. Нудота, блювання, діарея, імпотенція, гінекомастія, порушення ме- нструального циклу, гіперкаліємія. Протипоказання.Гіперкаліємія,гіперкальціемія,гіпонатріемія,анурія,гостра ни- ркова недостатність,важкі фороми хронічної ниркової недостатності,1 триместр вагітності,період годування груддю. Еплеренон (іспра) подібний спіронолактону за фармакодинамікою, показан- нями, побічною дією, але більш ефективний. До інгібіторів карбоангідрази належить діакарб (фонурит, ацетазоламід, діа- мокс), який зараз застосовують не як сечогінний засіб, а при глаукомі: секреція внутрішньоочної рідини відбувається за участю карбоангідрази, пригнічення її у війчастому тілі зменшує секрецію рідини і поліпшує її відтікання. У зв’язку з тим, що карбоангідраза бере також участь в утворенні цереброспінальної рідини, діа- карб іноді застосовують для зниження внутрішньочерепного тиску. 4.1.1. Тіазиди Гідрохлортіазид (дихлотіазид, гіпотіазид, нефрикс). Фармакокінетика. Добре всмоктується в травному каналі. Діуретичний ефект розвивається через 2 години, досягає максимуму через 4 і продовжується до 12 годин. Гідрохлортіахзид проникає через плацентарний бар’єр, погіршує кровопо- стачання плаценти, може проникнути у грудне молоко. Екскретує нирками. 266 Фармакодинаміка. Тіазидні діуретики блокують активність карбоангідрази, та пригнічують активність Nа + - К + - АТФази, сукцинатдегідрогенази, ферментів оки- слення неестерифікованих жирних кислот тощо. Внаслідок цього порушується за- безпечення енергією натрієвого насосу і зменшується реабсорбція Nа + , що зумов- лює збільшення натрійурезу і діурезу. Одночасно підвищується виділення калію і хлоридів, а також деякою мірою гідрогенкарбонатів та йонів магнію, затримують кальцій, можлива безпосередня взаємодія з натрієвими і хлорними каналами.. Тіа- зиди не викликають суттєвих порушень кислотно-основної рівноваги. Їх можна застосовувати у випадку як ацидозу, так і алкалозу. Виділення з організму натрію і води зумовлює зменшення об’єму крові, артері- ального тиску, тому що вміст натрію і води в стінці судин зменшується, внаслідок чого, з одного боку, вона стає тоншою і збільшується просвіт судин, а з другого – зменшується чутливість адренорецепторів судин до катехоламінів, що також сприяє розширенню судин. При нецукровому діабеті тіазиди виявляють парадоксальний ефект – значно знижують діурез, внаслідок пригнічення центру спраги як безпосередньо, так і за- вдяки зниженню осмолярності сироватки крові за рахунок надмірного виділення з організму натрію. Крім того, тіазиди здатні пригнічувати активність фосфодиесте- рази у клітинах ниркових канальців, що призводить до накопичення цАМФ. Вазо- пресин за рахунок впливу на аденілатциклазу також збільшує вміст цАМФ, що підвищує проникність стінки для води, сприяючи її реабсорбції. Можливе підви- щення чутливості до вазопресину його рецепторів при нецукровому діурезі. Побічна дія. Гіпохлоремічний алкалоз, диспептичні явища, запаморочення, вто- мленість, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіперкальціємія, порушення вуглеводного обміну, алергічні реакції, порушення зору, нейтропенія, тромбоцитопенія, рідко – панкреатит. 4.1.2. Тіазидоподібні діуретики Тіазидоподібні діуретики клопамід, індапамід, хлорталідон впливають як на ди- стальний, так і на проксимальний сегмент канальців. Вони менше порушують ву- глеводний і ліпідний обмін, більшість діє тривало, крім клопаміду. Клопамід і хло- рталідон входять до складу комбінованих, антигіпертензивних засобів. Так клопа- мід є у складі норматиску, норматенсу, хлорталідон – у складі тенорету, тенорику. Хлорталідон (оксодолін, гігротон) має найбільшу (до 48-72 год.) тривалість дії з тіазидоподібних діуретиків. Індапамід (індопрес, арифон), незважаючи на виражену діуретичну дію голов- ним чином призначають як антигіпертензивний засіб завдяки пригнічуючому впливу на транспорт кальцію та стимуляції синтезу простагландину Е 2 , що має, діуретичну і гіпотензивну дію. Він не має негативного впливу на обмін ліпідів і вуглеводів. Клопамід (бринальдикс) за будовою і фармакологічними властивостями близь- кий до фуросеміду. Діуретичний і антигіпертензивний ефект розвивається повільніше. Він також підвищує венозний тонус, його призначають хворим, у яких розвивається, ортос- татична гіпотензія. 267 4.1.3. Петльові діуретики Фуросемід (лазикс, фурантрил) містить у своїй молекулі сульфонамідну групу. Фармакокінетика. При пероральному застосуванні фуросемід швидко абсорбу- ється в травному каналі. Абсолютна біодоступність 50-70%. Біля 50-80% препа- рату екскретує в незмінному вигляді шляхом клубочкової фільтрації, інша частина – з жовчю. Ефект препарату після прийому всередину проявляється через 30 хв, зберігається 6 годин, після внутрішньовенного введення – дія настає через 5 хв, внутрішньом’язово – через 10-15 хв. Фармакодинаміка. Дія фуросеміду пов’язана з безпосереднім пригніченням тра- нспорту Nа + та Сl – внаслідок взаємодії з натрієвими та хлорними каналами. Він знижує активність гексокінази, малат- і сукцинатдегідрогенази, а також Nа + - К + - АТФази, внаслідок чого енергетичне забезпечення натрієвого насосу стає недоста- тнім. Фуросемід має вплив на рівень простагландинів та кінінів, що зумовлює су- динорозширювальну дію, поліпшення гемодинаміки нирок, прискорює і посилює натрійуретичний ефект препарату. Препарат знижує чутливість стінок судин до катехоламінів. Показання. Набряковий синдром різного ґенезу, в тому числі при хронічній се- рцевій недостатності, нефротичному синдромі, портальній гіпертензії. Признача- ють для дегідратаційної терапії у випадках набряку мозку і легень, при гіпертоні- чній хворобі в поєднанні з антигіпертензивними засобами, при серцевій недостат- ності, отруєннях, цирозі печінки з портальною гіпертензією. Побічна дія. Різке зменшення об’єму крові та позаклітинної рідини, гіпокаліє- мія, гіпонатріемія, гіпохлоремія, метаболічний алкалоз, загострення подагри, спрага, гіперглікемія, інтерстиціальний нефрит, ототоксичний ефект, нудота, діа- рея, гіперглікемія, запаморочення. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, гостра і хронічна ниркова недостатність з анурією, печінкова кома, гіпокаліємія, гіпонатріемія, гіповолемії, діабетична кома, алкалоз, передозування серцевих глікозидів, період вагітності. Торасемід (трифас) за активністю дорівнює фуросеміду, менше екскретує калій. Буметанід (буфенокс) має риси не тільки петльових, але і тіазидних діуретиків, за дією нагадує фуросемід. Меншою мірою, ніж фуросемід, збільшує ниркову екс- крецію К + , менше блокує карбоангідразу, ніж тіазидні діуретики. Побічна дія: подібна до фуросеміду у випадках тривалого застосування, крім того може з’явитися біль у м’язах. Кислота етакринова (урегіт) – похідне арилоксиоцтової кислоти. Фармакодинаміка. Кислота етакринова діє повільніше і триваліше фуросеміду, блокує активність ферментів, які беруть участь в утворенні енергії окисного фос- форилювання і гліколізу, порушує енергетичне забезпечення іонних насосів, зв’язуючись з натрієвими і хлорними каналами, зменшує чутливість нирок до ва- зопресину, не блокує карбоангідразу, за тривалого застосування може знижувати артеріальний тиск. Препарат збільшує виведення з організму хлоридів, бромідів, йодидів тощо, а тому діє при отруєнні цими речовинами. 268 Побічна дія. Гіпокаліємія, слабкість, запаморочення, гіпохлоремічний алкалоз, диспепсичні явища, дизартрія, біль у ділянці стравоходу і товстої кишки. Після внутрішньовенного введення – розвиток флебіту, порушення серцевого ритму. 4.2. ОСМОТИЧНІ ДІУРЕТИКИ До осмотичних діуретиків належить маніт. Фармакодинаміка. Після надходження в організм препарат не метаболізує, екс- кретує сечею в незмінному вигляді. Фільтруючись у клубочках, осмотичні діуре- тики надходять до проксимальних канальців, реабсорбція води з натрієм порушу- ється, виникає гіпернатріемія з підвищенням осмолярності сироватки крові, осмо- тичного тиску, що сприяє переходу рідини з інтерстицію та клітин у кров і збіль- шенню її об’єму. Спостерігається подразнення об'ємних рецепторів (волюмореце- пторів), що стимулює надходження у кров натрійуретичного гормону, який збіль- шує натрійурез. Екскреція натрію при застосуванні осмотичних діуретиків збіль- шується меншою мірою, ніж екскреція води, що зумовлює виділення сечі гіпото- нічної відносно сироватки крові. Показання. Використовують для дегідратації при набряку мозку, легень, підви- щенні внутрішньочерепного тиску, глаукомі, для форсованого діурезу, для профі- лактики гострої недостатності нирок: збільшуючи об’єм крові, вони зменшують онкотичний тиск сироватки крові і деякою мірою збільшують клубочкову фільт- рацію, пригнічують реабсорбцію, підвищують діурез. Призначають при отруєн- нях. Побічна дія. Порушення водно-сольового обміну, гіпонатріемія, гіперазотемія, особливо у хворих з недостатністю нирок, печінки, кровообігу. Протипоказання. Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності, деком- пенсована серцева недостатність, набряк легенів, гіперосмолярність плазми, пе- ріод вагітності, внутрішньочерепні кровотечі. 4.3. ЗАСОБИ, ЩО ПІДВИЩУЮТЬ КРОВООБІГ НИРОК До цієї групи належать похідні пурину – диметилксантини (еуфілін, теобромін, теофілін та ін.). Підвищення діурезу, яке виникає під впливом диметилксантинів, зумовлене пі- двищенням кровообігу нирок, підвищується клубочкова фільтрація. Однак основ- ною причиною збільшення діурезу є посилення ниркового кровотоку, головним чином у мозковій речовині нирок, вплив на пуринові (аденозинові) рецептори, пригнічення активності фосфодіестерази. Теофілін підвищує вміст простаглан- дину Е 2 у клітинах мозкової речовини нирок, що сприяє підвищенню діурезу. Диметилксантини є слабкими діуретиками, тому їх застосовують тільки при хронічних захворюваннях у похилому віці та при незначних набряках. (Див. розділ "Бронхолітичні засоби"). 4.4. ЛІКАРСЬКІ РОСЛИНИ Незважаючи на слабшу дію лікарських рослин, зокрема незначну їх токсич- ність, можливе застосування рослинних препаратів тривалий час без вираженої побічної дії. Листя мучниці (fol. Uvea ursi) – містять флавоноїди, а також глікозид 269 арбутин, що підвищують діурез. Трава хвоща польового (Herba Eguiseti) – містить велику кількість розчинної у воді силікатної кислоти, флавоноїди, алкалоїди та інші речовини. Відвару із трави хвоща польового властива сечогінна, дезинфіку- юча і протизапальна дія. Листя ортосифона (нирковий чай – fol. Orthosphonis) – містять глікозиди, сапоніни, алкалоїди та ін. Мають слабку сечогінну і протизапа- льну дію, широко застосовують при захворюваннях нирок і сечових шляхів, ви- користовують у вигляді настою. Побічна дія не виявлена. Листя брусниці (fol. Vitisidaea) – містить флавоноїди, глікозиди, у тому числі арбутин, органічні кис- лоти та ін. Найчастіше застосовують у вигляді відвару. Для листків брусниці хара- ктерна слабка сечогінна, антисептична і протизапальна дія. Не рекомендують за- стосовувати при запальних захворюваннях нирок: викликає подразнення парен- хіми. Крім цих рослин сечогінна дія виявлена у горицвіту весняного, квіток волошки синьої, ягід ялівцю звичайного (Fructus Uniperi), бруньок і молодих листків берези бородавчатої (Gemmae Betulae), трави гірця почечуйного (Herba Polygonii Persicar- iae), трави пол-пали (Pol-Pala) та ін. 4.5. ПРОТИПОДАГРИЧНІ ЗАСОБИ Порушення обміну пуринів або виведення нирками солей сечової кислоти — уратів — призводить до різкого підвищення їх концентрації в крові. Кри- стали уратів відкладаються в суглобах, сухожилках, зв'язках, що викликає за- палення і больовий синдром. Захворювання, зумовлене порушенням обміну сечової кислоти і відкладанням уратів, називають подагрою (грец. роdаgrа — пастка). У сечових шляхах урати в кислому середовищі кристалізуються, що часто призводить до утворення конкрементів (камінців) і розвитку нирково- кам'яної хвороби. У таких випадках застосовують урикозуричні засоби, а та- кож речовини, які пригнічують синтез сечової кислоти. Урикозуричні засоби стимулюють виведення сечової кислоти нирками. Внаслідок цього зменшується її вміст у крові й тканинах. Вони пригнічують зворотне всмоктування сечової кислоти в ниркових канальцях. При цьому сут- тєвих змін в екскреції Н + , На + , К + , та СГ не відбувається. За тривалого застосу- вання урикозуричних засобів можна ліквідувати або значно зменшити гіперу- рикемію, досягти припинення нападів подагри і розсмоктування відкладень сечової кислоти. До лікарських засобів, що використовують при подагрі, входять препа- рати, які знижують рівень сечової кислоти в організмі , а також симптоматичні знеболювальні засоби, системне лікування гострого нападу –внутрішньосу- глобне ввденння глюкокортикоїдів, ненаркотичних анальгетиків (диклофе- наку натрію та ін.). Специфічним засобом, що усуває запалення і гострий біль є алкалоїд пізньоцвіту осіннього колхіцин. Препарат має антиміототичну дію, пригнічує лейкопоез, порушує хемотаксис лейкоцитів, зменшує міграцію лейкоцитів у вогнище запалення, порушує фагоцитоз уратів. Колхіцин проникає в лейко- цити (концентрація колхіцину в лейкоцитах перевищує його концентрацію в 270 плазмі крові) та взаємодіє з білком тубуліном, порушує фагоцитоз кристалів, що веде до зменшення виділення протизапальних речовин. Колхіцин має про- тизапальну дію лише при подагрі та неефективний при артритах іншої етіології. При гострих нападах можна приймати хомвіо-ревман, якій містить пізнь- оцвіт осінній, клопогон китицеподібний, кору іви, переступінь білий, руту па- хучу. Для попередження гострих нападів подагри необхідно пониження вмісту сечової кислоти в плазмі крові. Для цього застосовують засоби, що понижують синтез сечової кислоти (алопуринол) та засоби, що підвищують виведення се- чової кислоти. Класифікація. За механізмом дії лікарські засоби, які знижують рівень се- чової кислоти в організмі, поділяють на: 1. Засоби, які пригнічують утворення сечової кислоти, — урикодепре- сивні (алопуринол). 2. Засоби, які прискорюють виведення уратів з організму: а) пригнічують реабсорбцію сечової кислоти в ниркових канальцях (етамід); б) покращують розчинність уратів (уродан); в) сприяють розпушуванню сечових камінців і виведенню їх з організму (фітолізин, уролесан). Алопуринол (мілурит) – структурний аналог гіпоксантину. Фармакокінетика. Препарат швидко та повністю всмокуєтсья після прийому всередину у 12-палій кишці. Максимальний рівень спостерігається через 1 годину після застосування. Перетворюється в печінці, головний мета- боліт – оксипуринол. Алопуринол та оксипуринол практично не зв’язуються з білками крові. 80% алопуринолу та оксипуринолу екскретується нирками. 20% - з фекаліями. Період напіввиведення алопуринолу біля 40 хв, оксипури- нолу – 17 – 21 годин. Фармакодинаміка. Як інгібітор ксантиноксидази затримує окиснення гіпоксантину і ксантину, що пригнічує утворення сечової кислоти і зменшує її концентрацію в сироватці крові та сечі. Крім того, препарат пригнічує синтез пуринів. Алопуринол призначають хворим на подагру та інші захворювання, які супроводжуються гіперурикемією (уратна нефропатія, вторинна гіперури- кемія, уратна ферментативна недостатніст). Препарат ефективний навіть у тих випадках, коли лікування урикозуричними засобами малоефективне, а також за наявності сечокислих конкрементів та недостатності нирок. У більшості хворих під впливом алопуринолу стають рідшими подагричні кризи, зменшу- ються подагричні вузли, зникають запальні та інші прояви захворювання. Препарат малотоксичний, його добре переносять хворі навіть у випадках тривалого застосування. Побічна дія. На початку лікування можливе загострення подагри, що, од- нак, не є приводом для припинення подальшого застосування алопуринолу. Іноді виникають скарги з боку травного каналу (нудота, блювання, діарея), алергічні реакції (еритема, кропив’янка, свербіж та ін.). |