Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
3.4.3. Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, ІАПФ) Ангіотензин І під впливом ангіотензинперетворюючого ферменту мета- болізується на октапептид — ангіотензин II, який є одним з найактивніших ендо- генних судинозвужувальних речовин. Ангіотензин II стимулює виділення альдо- стерону наднирковими залозами, затримує завдяки цьому Na і воду в організмі, підвищує секрецію К + Головною дією інгібіторів АПФ є гальмування перетворення реактивного ангіо- тензину І в активний вазоконстриктор ангіотензин ІІ. Гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ підвищується разом з активацією ренін-ангіотензинової системи, одночасно понижується рівень альдостерону, ендотеліну 1. Паралельно препарати гальмують розпад вазодилятуючих брадикінінів, які в свою чергу індукують вивільнення оксиду азоту, простацикліну. Препарати пригнічують процес гіпер- трофії клітин гладеньких м’язів, синтез антидіуретичного гормону, вазоконстрик- торні ефекти симпато-адреналової системи, що сприяє пониженню артеріального тиску. Пригнічуючи загальний периферійний судинний опір, інгібітори АПФ нор- малізують систолічний і діастолічний артеріальний тиск в покою та при фізичному навантажені, не виникають тахікардії. Препарати не впливають на метаболізм і ліпідний обмін. Класифікація. В залежності від функціональної групи, яка взаємодіє з атомом цинку в молекулі ангіотензинперетворюючого фермента, ІАПФ поділяють на за- соби, що містять: 1) сульфгідрильну групу (каптоприл, зофеноприл); 2) карбонільну групу (еналаприл, лізиноприл, раміприл, спіраприл, периндо- прил, трандалоприл, беназеприл); 3) фосфорильну групу (фозиноприл). Із препаратів 2 — 3-ї груп, крім лізиноприлу, всі інші є пролікарськими засобами, тобто в організмі перетворюються на активні сполуки, які є інгібіторами ангіотен- зинперетворюючого ферменту. Каптоприл належить до короткодіючих засобів, інші — до тривалодіючих. Водорозчинним препаратом, який в організмі не про- никає через гематоенцефалічний бар'єр, є лізиноприл. Він має тривалу дію (до 36 год). Фозиноприл, спіраприл, на відміну від інших, можуть біотрансформуватися в печінці й виводитися нирками, що дає змогу розширити спектр показань до за- стосування. Каптоприл (капотен, Алкаділ, Ангіопріл, Апо-капто, Ацетен, Блокорділ, Капокард, Капотен, Капофарм, Капріл, Капто, Кардопріл, Катопіл, Рілкаптон, Систопріл, Тензіомін) — перший інгібітор, який конкурентно пригнічує ангіотен- зинперетворювальний фермент, що уповільнує перетворення неактивного ангіо- тензину І на активний — ангіотензин II, має короткочасну дію, біотрансфор- мується в неактивні метаболіти. Фармакокінетика. Після прийому всередину каптоприл не менше ніж на 75% абсорбується з травного каналу. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 1 годину. Зв'язок з білками крові 25 – 30%. Період напіввиведення менше 3 годин. Більше 237 95% препарату екскретується з сечею в незмінному вигляді, залишки у вигляді ме- таболітів. Фармакодинаміка. Інгібує АПФ, запобігає переходу ангіотензину I в ангіо- тензин II (надає судинозвужувальну дію, сприяє вивільненню Альдостерону) і пе- решкоджає інактивації ендогенних вазодилятаторів - брадикініну і ПГЕ2. Підви- щує активність кінінової та калікреїнової систем, збільшує вивільнення біологічно активних речовин (ПГЕ2 і ПГI2, ендотеліального релаксуючого і предсердно- натрійуретичного чинника), надаючих натрійуретичну і судинорозширювальну дію, поліпшуючих нирковий кровотік. Зменшує вивільнення норадреналіну з не- рвових закінчень, утворення Аргінін-Вазопресину і ендотеліну 1, що володіють вазоконстрикторними властивостями. Активність АПФ знижується на 40% через 1-3 ч після введення в дозі 12,5 міліграм (для 50% інгібування активності ферменту необхідна концентрація в плазмі 22 нмоль/л). Під впливом каптоприлу внаслідок зменшення активної концентрації у крові ангіотензину II знижується периферич- ний опір судин та артеріальний тиск. Хвилинний об'єм крові або не змінюється, або зростає. Зниженню артеріального тиску сприяє те, що на фоні пригнічення ангіотензинперетворюючого ферменту відбувається накопичення в крові бра- дикініну. Зниження секреції альдостерону зумовлює підвищене виведення з ор- ганізму води й натрію, при цьому може зростати рівень калію в крові. Каптоприл також знижує рівень інших судинозвужувальних речовин (ендотелін-І, норадре- налін) і підвищує — судинорозширювальних (брадикінін, оксид азоту, простацик- лін). Завдяки наявності в хімічній структурі SH-гpyп препарат не тільки швидко зв'язується з атомом цинку в молекулі ангіотензинперетворюючого ферменту, а й забезпечує кардіопротекторну дію. Препарат зменшує гіпертрофію серця. Показання. Артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, інфаркт міокарда з порушенням функції лівого шлуночка (фракція викиду<=40%), діабе- тична нефропатія. Побічна дія. Гіпотензія, кашель, спазм бронхів, шкірний висип, свербіння, по- рушення смакової чутливості, гарячка, протеїнурія, нефротичний синдром, агра- нулоцитоз, гіперкаліємія (доцільно призначати з калійзберігаючими діуретичними засобами). Протипоказання. Гіперчутливість, набряк Квінке, первинний гіперальдостеро- нізм, вагітність, годування грудьми. Еналаприл (Вазолаприл, Вазопрен, Інворил, Кальпірен, Корандил, Міоприл, Олі- він, Ренітек, Едніт, Енам, Енаприл, Енаприн, Енвас, Енприл, Берліприл, Лерін, Еназіл, Еналакор, Енаренал, Енафарм) — похідна сполука кислоти еналаприлової. Фармакокінетика. Препарат погано абсорбується з травного каналу (еналапри- лат вводять парентерально), тому застосовують його моноетиловий ефір. Після прийому всередину біля 60% еналаприлу всмоктується з травного каналу. Препа- рат є проліками, в організмі гідролізується, утворюючи еналаприлат. Макси- мальна концентрація в плазмі досягається через 3 – 4 год. Період напіввиведення складає 11 год. Препарат і метаболіти екскретують нирками. Фармакодинаміка. Еналаприл - гіпотензивний, вазодилатуючий, кардиопротек- торний, натрійуретичний засіб, механізм дії подібний до каптоприлу. Еналаприл відрізняється від каптоприлу більшою активністю і тривалішою дією, тому що в 238 організмі повільно перетворюється на активну сполуку еналаприлат (призна- чається 2 рази на добу). Пониження АТ виявляється через 1 год після прийому, досягає максимуму до 6 год і продовжується протягом 1 доби. У деяких хворих для досягнення оптимального рівня АТ необхідна терапія впродовж декількох тижнів. При серцевій недостатності тривале (протягом 6 мес) лікування підвищує переносимість фізичних навантажень, сприяє зменшенню розмірів серця, знижує летальність. Гіпотензивна дія еналаприлу обумовлена зменшенням вмісту в крові ангіотензину II і Альдостерону, підвищенням концентрації брадикініну і ПГЕ2. Зниження ЗПСО супроводжується збільшенням сердечного викиду без зміни ЧСС, пониженням тиску в легеневих капілярах і розвантаженням малого круга кровообігу, слідством чого і є збільшення толерантності до фізичних навантажень і зменшення розмірів дилятованого серця. Показання до застосування. Первинна і вторинна артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, безсимптомна дисфункція лівого шлуночка. Побічна дія. Артеріальна гіпотензія в тому числі ортостатичний колапс, головний біль, слабкість і втомленість, кашель, бронхоспазм, нудота, сухість в ротовій по- рожнині, діарея, холестична жовтяниця, алергічні реакції (висипи, ангіоневротич- ний набряк, рідко фото сенсибілізація, зворотне порушення функції нирок, про- теїнурія, лейкопенія, тромбоцитопенія). Протипоказання. Гіперчутливість, вагітність, годування грудьми, дитячий вік. Лізиноприл (Даприл, Діротон, Ірумед, Лізінотон, Лізір, Лізоріл, Лістріл, Прінівіл, Синоприл) на відміну від інших ІАПФ є гідрофільною сполукою. Фармакокінетика. Абсорбція лізиноприлу 30%, біодоступність 29%. Не біо- трансформується. Максимальна концентрація досягається через 6 год. Препарат практично не зв’язується з білками плазми (6-10%), не проникає крізь гематоенце- фалічний бар’єр, не біотрансформується. Дія виявляється через 1 ч, зростає протя- гом 6-7 ч, продовжується до 24 ч. Гіпотензивний ефект досягає оптимальних зна- чень при багатократному призначенні протягом декількох тижнів. Екскретує нир- ками в незмінному вигляді, період напіввиведення 12, 6 год. Фармакодинаміка. Інгібує тканинну ренін-ангіотензинову систему серця, попереджає розвиток гіпертрофії міокарду і дилатації лівого шлуночку або сприяє їх зворотному розвитку (кардіопротективна дія). Зменшує число випадків раптової смерті, зменшує вірогідність розвитку повторного інфаркту міокарду, порушень коронарного кровотоку і виникнення ішемії міокарду. У пацієнтів з супутньою хронічною сердечною недостатністю використання лізиноприлу зменшувало за- гальну смертність, число госпіталізацій. Препарат має велику вираженість нефро- протективного і гіпотензивного ефектів. Показання. Артеріальна гіпертензія (моно- і комбінована терапія), в т.ч. рено- васкулярна, гострий інфаркт міокарду при клінічно стабільному стані хворого, серцева недостатність (допоміжне лікування), в т.ч. безсимптомна лівошлуноч- кова сердечна недостатність на тлі гострого інфаркту міокарду, постінфарктний період, діабетична нефропатія. Побічна дія. Запаморочення, головний біль (біля 5-6% хворих), слабкість, діарея, сухий кашель (3%), нудота, блювота, ортостатична гіпотензія, шкірний ви- сип, біль в грудях (1-3%). Слід враховувати, що у людини вживання інгібіторів 239 АПФ під час вагітності може з'явитися причиною збільшення фетальної і неона- тальної смертності, а введення в II і III триместрах вагітності супроводжується зменшенням маси плаценти, порушеннями розвитку плоду. Протипоказання. Гіперчутливість, вагітність, годування грудьми. Подібну дію мають фозиноприл та інші інгібітори АПФ. 3.4.4. Блокатори рецепторів ангіотензину-II Блокатори рецепторів ангіотензину-II блокують рецептори ангіотензину-ІІ І типуу гладеньких м'язах стінки кровоносних судин, надниркових залозах, не- рвовій тканині. Блокатори рецепторів ангіотензину-II поділяють за хімічною будо- вою: 1) біфенілтетразоли (лозартан та його похідні — ірбесартан та ін.); 2) небіфенілові тетразоли (епрозартан та ін.); 3) негетероциклічні сполуки (вальзартан, темісартан та ін.). Механізм антигіпертензивного ефекту блокаторів рецепторів ангіотензину-II (АТ II) пов'язують із зниженням загального периферичного судинного опору. Від інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту блокатори рецепторів АТ II, відрізняються: 1) відсутністю побічної дії, зумовленої підвищенням вмісту брадикініну і речо- вини Р (кашель, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія); 2) більшою селективністю до рецепторів — усуванням усіх ефектів ангіотен- зину II незалежно від механізму продукції його у тканинах; 3) м'якшим впливом на ниркову гемодинаміку, без впливу на внутрішньонир- кову кінінову систему; 4) посиленим впливом ангіотензину-II на АТ ІІ-рецептори ІІ типу, що забезпе- чує регуляцію процесів репарації та інші лікувальні ефекти. Препарати цієї групи 1. Зменшують вивільнення норадреналіну на закінченнях гангліонарних симпа- тичних волокон; 2. Зменшують спрагу 3. Знижують активність симпатоадреналової системи; 4. Зменшують синтез альдостерону; 5. Викликають дилятацію; 6. Підвищують тонус блукаючого нерву; 7. Гальмують розвиток гіпертрофії кардіоміоцитів та проліферацію фібробластів. Лозартан (Брозаар, Козаар, Лозап, Презартан)блокує рецептори ангіотензину II (підтип АТ 1 ) в різних тканинах, включаючи кіркову речовину надниркових, мо- зок, нирки, печінку, гладенькі м’язи судин, серце і перешкоджає розвитку ефектів ангіотензину II. Зменшує артеріальну вазоконстрикцію, ЗПСО, тиск в малому колі кровообігу, знижує тиск заклинювання в легеневих судинах, гальмує вивільнення альдостерону, попереджає затримку натрію і води в організмі. Підвищує толерант- ність до фізичного навантаження у пацієнтів з серцевою недостатністю. Після од- норазового прийому гіпотензивна дія (пониження САД і ДАД) досягає максимуму 240 через 6 год і поступово (протягом 24 год) зменшується. Стабільне пониження АТ у більшості хворих спостерігається до 3-6-го тижня курсового вживання. Показання. Артеріальна гіпертензія. Побічна дія. Діарея, нудота, головний біль, запаморочення, рідко тахікардія, ор- тостатичний колапс, гіперкаліємія, дуже рідко кашель. Протипоказання. Гіперчутливість, вагітність, годування грудьми. Епросартан, ірбесартан, валсартан, телмісартан, олмесартан за активністю і тривалістю дії перевищують лозартан, мають особливості впливу. Так епросар- тан впливає на перед- і післясинаптичні рецептори. Телмісартан та олмесартан більш селективно впливають на рецептори. Валсартан не має активного мета- боліту. 3.4.5. Антагоністи кальцію Антигіпертензивний вплив антагоністів кальцію реалізується за рахунок впливу на периферичні судини. Вони викликають системне розширення артерій, зни- жують периферичний опір, систолічний артеріальний тиск, потребу міокарда в кисні. В клінічній практиці застосовують для лікування артеріальної гіпертензії верапаміл, ніфедипін, нікардипін, амлодипін, фелодипін, лацидипін, лерканідипін, дилтіазем. Див. розділ "Препарати для лікування ішемічної хвороби серця". Крім того, призначають німодипін (Німотою, Ділцерен, Немотан), останній ре- комендують хворим з гіпертонічним кризом та порушенням мозкового крово- обігу. 3.4.6. Стимулятори центральних альфа-2-адренорецепторів Основними представниками цієї групи є клонідин і метилдофа. Клонідин (Клофелін, Гемітон, Катапресан, Хлофазолін, атензіна, бапресан, ка- тапрес, Хлофазолін, клоні лон, клонісин, Гіпосин, іпотензин, наместин, нормопре- сан, прескатан) — ліпідофільна речовина, проникає в центральну нервову систему. Фармакокінетика. клонідин добре абсорбується в травному каналі, макси- мальна концентрація через 2-4 години, зв'язок з білками 20-40 %, метаболізується в печінці. Екскретується нирками 40-60 %, через кишечник 20% в незміненому ви- гляді. Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний зі збудженням післясинаптичних α 2 - адренорецепторів центральних адренергічних невронів, ядер солітарного тракту, що мають гальмуючий вплив на судиноруховий центр довгастого мозку, а також на судини. Внаслідок відбувається зниження артеріального тиску, сповільнення скорочень серця, зниження периферичного тонусу судин нирок. Клонідин змен- шує активність реніну у плазмі крові, що має значення для антигіпертензивної дії. У перші хвилини при внутрішньовенному введенні препарату може спостеріга- тися короткочасне підвищення АТ (внаслідок стимулюючого впливу на післяси- наптичні α 1 -адренорецептори судин). Брадикардія під впливом клонідину пов'язана із зниженням симпатичного і підвищенням парасимпатичного тонусу (n. vagus). Останнє зумовлює підвищення рефлекторної чутливості барорецепторів. Знижується екскреція натрію, кальцію й води, гальмується швидкість клубочкової фільтрації. Накопичення натрію 241 зумовлює затримку води в організмі, набряки, хоча підвищення рівня позаклітин- ної рідини підтримує систолічний об'єм крові. Клонідин підвищує опір судин головного мозку й уповільнює мозковий крово- обіг. Функція центральної нервової системи зазнає переважно пригнічуючого впливу. Спостерігається анальгезуючий, седативний, снодійний ефект, підви- щується поріг збудливості невронів сітчастого утвору, знижується температура тіла. Апетит внаслідок підвищення центральної дії препарату зростає, можливе підвищення рівня соматотропіну. Завдяки адреноміметичний дії клонідин знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому, що пов'язано із звуженням судин оч- ного дна, пригніченням секреції, поліпшенням притоку водянистої вологи. Клонідин знижує секреторну активність слинних і шлункових залоз. Показання. Артеріальна гіпертензія (зараз рідко призначають), гіпертензивний криз, глаукома, мігрень, лікування абстиненції при відміні опіоїдів, тютюнозалеж- ність, алкоголізм. Побічна дія. Виникає ортостатична артеріальна гіпотензія, в перші хвилини не- тривале підвищення артеріального тиску. На початку лікування розвивається сухість у роті внаслідок пригнічення секреції слинних залоз. Гіпосекреція шлун- кового соку й кислоти хлористоводневої призводить до запору, особливо на по- чатку лікування. Поява сонливості, загальної слабкості, втоми, посилення впливу алкоголю, барбітуратів, іноді розвивається депресія, статева слабкість. Клонідин може потенціювати гіпоглікемію, тому його слід обережно призначати хворим на цукровий діабет. Після парентерального введення, щоб уникнути ортостатичного колапсу, хворим слід полежати 1, 5 — 2 год. Введення препарату не можна при- пиняти раптово внаслідок небезпеки розвитку гіпертензивного кризу (синдром відміни). У таких випадках знову вводять клонідин або блокатори β-адренорецеп- торів із празозином. Для зменшення побічної дії клонідин призначають з іншими антигіпертензивними засобами (судинорозширювальними — апресин, резерпін тощо). Протипоказання. Гіперчутливість, кардіогенний шок, артеріальна гіпотензія, облітеруючі захворювання периферичних артерій, AV блокада II-III міри, синдром слабкості синусного вузла, депресивні стани. Метилдофа (допегіт, альдомет, Альдомін, Альфаметр, Допамет, Допатек, Гіпото- нал, Левомет, Медомет, Модепрес, Нормопрес, Пресінол, Пресолізин). Фармакокінетика. Після прийому всередину абсорбується біля 50% альфа - ме- тилдофи. Абсорбується індивідуально від 8% до 62%, зв'язок з білками плазми до 20%. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. До 10% препарату ме- таболізується з утворенням альфаметил дофаміну та альфаметилнорадреналіну. Екскретує головним чином нирками, біля 70% екскретує з сечею у вигляді метил- дофи та сульфокон’югатів. Період напіввиведення не більше 8 годин. Фармакодинаміка. Механізм дії метилдофа пов'язують з його здатністю прохо- дити крізь гематоенцефалічний бар'єр, перетворюватися на метилнорадреналін, збуджувати післясинаптичні α 2 -адренорецептори центральної нервової системи, що викликає зниження тонусу судинорухового центру. Метилнорадреналін у 100 разів менше збуджує альфа-адренорецептори судин порівняно з норадреналіном. Внаслідок цього зменшується пресорний вплив на судини і знижується 242 артеріальний тиск. Антигіпертензивний ефект метилдофи є результатом змен- шення периферичного опору судин, частоти скорочень серця (при початковому введенні). Систолічний об'єм крові змінюється несуттєво. Поліпшується кровообіг головного мозку. Метилдофа виявляє седативний ефект за рахунок зниження рівня норадреналіну, дофаміну, серотоніну у тканинах мозку, особливо в перші години (дні) лікування, може запобігати підвищенню температури тіла при інфек- ціях. Показання. Артеріальна гіпертензія різного ступеня з високим симпатичним то- нусом, навіть у випадках злоякісного перебігу, частіше гіпертензивна (гіпер- тонічна) хвороба ІІА —ІІБ ступеня. Побічна дія. Пригнічення функції ЦНС (сонливість, млявість), зниження роз- умової активності, сухість у ротовій порожнині. Ортостатичний колапс, діарея, негативний вплив на кровотворення, порушення функції печінки, викликає розви- ток паренхіматозної або холестатичної жовтяниці, артралгії, міалгії, шкірний ви- сип, лихоманка, лейкопенія, гемолітична анемія, порушення статевої функції. Протипоказання. Гострі захворюваннях печінки (гепатит, цироз і ін.), феохро- моцитома, вагітність. Метилдофа проникає в молоко матері, у зв'язку з чим слід ретельно зважити можливий позитивний ефект і ризик при використанні препа- рату годуючими матерями. |