Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
3.3.3. Блокатори калієвих каналів Аміодарон (кордарон, седакорон, кальцитін, амйодарон, ангорон, атлансіл, кордініл, трангорекс, опакорден) – еталонний антиаритмічний засіб ІІІ класу. Фармакокінетика. Біодоступність препарату складає майже 50%. Максимальна концентрація досягається в плазмі через 3-7 г після прийому першої дози, середня концентрація в плазмі складає від 1 до 2,5 мг/л. Зв’язок препарату з білками плазми - 96%. Аміодарон володіє здібністю до вираженої акумуляції, накопичується в добре перфузованих органах (печінка, легені і селезінка) і депонується в жировій тканині. Препарат проникає через плацентарний бар'єр (10-50%) і в грудне молоко. Головний шлях виділення – з жовчю (може мати місце незначна ентерогепатична рециркуляція). Аміодарон має низький плазмовий кліренс з незначною нирковою екскрецією. Фармакодинаміка. Препарат переважно блокує калієві канали, менше — натрієві й кальцієві, неконкурентно блокує α-β-адрено- та глюкагонові рецептори, суттєво подовжує потенціал дії, ефективний рефрактерний період передсердь, шлуночків, передсердно-шлуночкового вузла, знижує автоматизм, уповільнює провідність. Володіє негативним хронотропним впливом. Аміодарон має модулю- ючий вплив на активність симпато-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеро- нової систем, що забезпечує відсутність кардіодепресивної дії та краще виживання у хворих з хронічною серцевою недостатністю та порушенням функції лівого шлу- ночка. Симпатолічна активність і блокада калієвих і кальцієвих каналів зменшу- ють потребу міокарду в кисні, викликають негативний дромотропний ефект: сповільнюється провідність і подовжується рефрактерний період в синусному і AV вузлах. Препарат розширює вінцеві судини, підвищує вінцевий кровообіг, діє як периферичний вазодилятатор внаслідок блокади кальцієвих каналів, дещо зни- жує загальний периферичний судинний опір та діастолічний артеріальний тиск і тому має антиангінальну дію. Препарат має енергозберігаючий ефект по відно- шенню до запасів макроергічних фосфатів в міокарді при ішемії та дистрофії. Ан- тиаритмічний ефект реалізується також завдяки зменшенню адренергічного впливу на міокард, а також антитиреоїдній, антиоксидантній дії. Показання: Профілактика і лікування пароксизмальних порушень ритму серця, екстрасистолії, профілактика нападів стенокардії, у пацієнтів з порушенням ритму серця. 230 Побічна дія: Диспепсія, брадикардія, передсердно-шлуночкова блокада, відкла- дання ліпофусцину в рогівці, пігментація шкіри, фотодерматит, дисфункція щито- подібної залози, артеріальна гіпотензія, порушення функції печінки. Протипоказання. Гіперчутливість (в т.ч. до йоду), синусова брадикардія, AV блокада, синдром синусової недостатності, виражені порушення провідності, кардіогенний шок, дисфункція щитоподібної залози. Соталол крім пригнічення потоку К + має також властивості β-адреноблокаторів невибіркової дії, але за електрофізіологічними властивостями належить до антиа- ритмічних препаратів ІІІ групи. До цієї групи належать ібутилід, тедисамілу се- квіфумарат, нібентан. 3.3.4. Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) Блокатори кальцієвих каналів, зокрема верапаміл, дилтіазем, гальмують транс- мембранний потік Са 2+ всередину кардіоміоцитів, не впливають на швидкість де- поляризації та реполяризації, потенціалу дії у передсердях, шлуночках та провідниковій системі, знижують спонтанну активність синусово-передсердного вузла і тому впливають на механізм re-entry (зворотного збудження) при аритміях передсердя, шлуночків. 3.3.5. Інші протиаритмічні засоби До протиаритмічних засобів відносять також препарати калію (калію хлорид, каліпоз пролонгатум, панангін — аспаркам, ритмокор). Відомо, що при аритмії розвивається гіпокаліємія. Призначення препаратів калію, в першу чергу калію хлорид, нормалізує його рівень у клітинах, веде до наступних ефектів: 1. Знижується швидкість спонтанної деполяризації у клітинах провідної си- стеми, в тому числі клітинах синусового вузла, що гальмує його автоматичну діяльність, нормалізує рівень скорочень серця. 2. Нормалізується тривалість фази 0 потенціалу дії, що узгоджується із провідністю через волокна провідної системи. Зростає амплітуда потенціалу дії в усіх елементах міокарда, що підвищує провідну роль синусово-передсердного вузла, поліпшується провідність і скорот- ливість кардіоміоцитів. Побічна дія: Подразнювальний вплив на слизову оболонку травного каналу (не приймати до їди), парестезії, нудота, блювання, діарея. Каліпоз пролонгатум – препарат калію тривалої дії, що можна призначати 1 раз на добу. Гіпокаліємія часто супроводжується гіпомагніємією, що вимагає застосування комбінованих препаратів, які містять калій і магній. Аспаркам (панангін, аспангін)- препарат, що містить калій, магній та аспа- рагінову кислоту. Ритмокор – препарат, що містить калій, магній та глюконову кислоту. Вони відновлюють електролітний та енергетичний метаболізм міокарду, призначаються для лікування аритмій, що супроводжуються гіпокаліємією та гіпомагніємією. При аритміях, що пов’язані з гіпомагніємією призначають препарати магнію - магне В6, магнерот. 231 Із метаболічних препаратів Аденозин (аденозину фосфат, аденокор) впливає на водія ритму та обмін серця. Швидке внутрішньовенне введення уповільнює перед- сердно-шлуночкову провідність, що зумовлює відновлення нормального синусо- вого ритму. Препарат призначають при пароксизмальній надшлуночковій тахіаритмії. АТФ-лонг – комплексна сполука, що вміщує магній калій, АТФ, гісти- дин, запобігає виникненню аритмії та сприяє відновленню метаболічних процесів при ішемії. Із рослинних препаратів протиаритмічну дію мають серцеві глікозиди (дигок- син), препарати лікарських рослин (глоду колючого та ін.). Препарати глоду ко- лючого знижують збудливість серцевого м'яза, підвищують його скоротливість і чутливість до дії серцевих глікозидів. Протиаритмічна дія може підвищуватися внаслідок зниження збудливості центральної нервової системи. Крім того, препа- рати глоду колючого посилюють кровопостачання вінцевих судин серця і судин мозку, нормалізують артеріальний тиск, поліпшують сон, самопочуття. Препарати мають спазмолітичну, антиангінальну, діуретичну, гіпохолестеринемічну, антиок- сидантну дію завдяки вмісту ненасичених жирних кислот; знижують у крові рівень холестерину. Показання: миготлива аритмія, пароксизмальна тахікардія, функціональні розлади функції серця, артеріальна гіпертензія, ангіоневроз. Препарати Хінідину сульфат (Chinidini sulfas) таблетки 0, 1;0, 25 Новокаїнамід (Novocainamidum) таблетки 0, 25 ампули 10% 5 мл Лідокаїн (Lidocainum) ампули 1% 5 мл, 10 мл, 2% 2 мл, 10% 1 мл Етацизин (Aethacizinum) таб 0, 1 г ампули 2, 5% 2 мл Пропафенону гідрохлорид (Propafenoni hydrochloridum) табетки 0, 15 г Аміодарон (Amiodaronum) таблетки 0, 2 г.; ампули 5% 3 мл Калію хлорид (Kalii chloridum) ампули 4% 50 мл Аспаркам (Asparkamum) драже ампули 5 мл, 10 мл 3.4. АНТИГІПЕРТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ Антигіпертензивні засоби викликають зниження системного АТ завдяки впливу на динамічну роботу серця, периферичний опір судин, в’язкість крові, електроліт- ний баланс. Вони мають також стимулюючий вплив на нейрогуморальні чинники з судинорозширювальним впливом (азоту оксид — ендотеліальний чинник рела- ксації, простациклін — чинник гіперполяризації) та блокують судинозвужувальні агенти (ендотелін І, простаноїди, ангіотензин II). Медико – соціальне значення ар- теріальної гіпертензіі обумовлене тісною кореляцією рівня артеріального тиску, починаючи з величин, що перебувають в межах норми, з ризиком головних суди- них ускладнень артеріальної гіпертензії – мозкового інсульту і інфаркту міокарду, серцевої недостатності та смерті від серцево – судинної патології. До патогенних механізмів розвитку гіпертензії належить спадковість, ней- рогенні механізми, порушення функції нирок, вплив гормонів та вазоактивних сполук. 232 Термін артеріальна гіпертензія прийнятий для позначення стійкого підви- щення артеріального тиску більше 140/90 мм.рт.ст. у осіб, що не приймали антигі- пертензивні засоби. виділяють артеріальну гіпертензію : 1 ступеня (м'яку) з підгрупою прикордона, 2 ступеня (помірну), 3 ступеню (важку). Існує ізольована систолічна гіпертензія та підгрупа прикордона. За методичними рекомендаціями артеріальний тиск необхідно знижувати до рівня 140/90 мм.рт.ст., а у хворих цукровим діабетом до 130/85 мм. рт. ст. При помірній і важкій гіпер- тензії як правило призначають низькодозові комбінації антигіпертензивних за- собів. Класифікація: Антигіпертензивні засоби відповідно до національних програм профілактики артеріальної гіпертензії і лікування хворих та рекомендацій ВООЗ класифікують на: І. Препарати основної групи 1. Сечогінні (дихлотіазид, фуросемід та ін.) 2. β-Адреноблокатори (пропранолол, атенолол, метопролол та ін.) та α, β-адре- ноблокатори (карведилол та ін.) 3. Інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл та ін.). 4. Блокатори рецепторів ангіотензину II (лозартан, ірбесартан, епросартан та ін.). 5. Антагоністи кальцію (амлодипін, ніфедипін, верапаміл, дилтіазем та ін.). ІІ. Препарати додаткової групи: 1. Агоністи центральних α 2 -адренорецепторів (клонідин, метилдофа). 2. α 1 -Адреноблокатори (празозин, доксазозин, теразозин). α-Адреноблокатори мають доказовість віднесення до основної групи не всіх країн. 3. Симпатолітики. 1) препарати раувольфії зміїної (резерпін, раунатин); 2) препарати периферичної дії (октадин). 4. Судинорозширювальні (натрію нітропрусид, магнію сульфат, дибазол, папа- верину гідрохлорид, дротаверину гідрохлорид, препарати нітратів та ін.). 5. Агоністи імідазолінових (І 1 ) рецепторів (моксонідин — фізіотенс, рил- менідин). 3.4.1. Засоби, що впливають на водно-сольовий обмін До цієї групи антигіпертензивних засобів належать салуретики їх застосовують як самостійно, так і в поєднанні з антигіпертензивними засобами інших груп. Ме- ханізм гіпотензивної дії діуретиків пов'язаний з пониженням об’єму циркулюючої плазми, зменшенням загального периферичного судинного опору, пониженням чутливості судинної стінки до вазоконстрикторів; прямим впливом на потік іонів через мембрану гладеньком'язових клітин судин. В зв'язку з тим, що скорочення об’єму циркулюючої крові та ниркового плазмотоку під впливом сечогінних за- собів активує ренін-ангіотензинову систему, підвищує тонус артеріол; утворення 233 альдостерону, затримку натрію і води бажано з сечогінними засобами призначати бета – адреноблокатори, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Застосовують похідні тіазиду (гідрохлортіазид), тіазидоподібний суль- фаніламід індапамід (арифон), «петльові» сечогінні (фуросемід, торасемід, кис- лоту етакринову), калійзберігаючі, зокрема антагоністи альдостерону (спіроно- лактон, еплеренон), триампур композитум (триамтерен разом з гідрохлортіази- дом). При гіпертензивних кризах краще застосовувати «петльові» сечогінні у поєднанні з β1-адреноблокаторами. Див. розділ "Сечогінні препарати та медика- менти для лікування подагри". Індапамід (арифон, індап, індопрес, Акрипамід, Аріндап, екстур, флудекс, індафлекс, іпамікс, лорвас, метіндамід) Фармакокінетика. Швидко і повністю всмоктується в травному каналі. Макси- мальна концентрація у плазмі створюється через 2 год. На 71-79% зв'язується з білками, може сорбуватися еритроцитами. Проходить крізь гістогематичні бар'єри (в т.ч. плацентарний), проникає в грудне молоко. Період напіввиведення - близько 14 год. 70% екскретує нирками і 23% - з фекаліями. Індапамід екскретує в незміне- ному вигляді і у вигляді метаболітів (7%). фармакодинаміка. Має діуретичну, ва- зодилятуюючу, гіпотензивну дію. Індапамід інгібує зворотну абсорбцію іонів натрію в кортикальному сегменті петлі нефрону, збільшує виділення з сечею іонів натрію, хлору, кальцію і магнію. Знижує чутливість судинної стінки до норадре- наліну і ангіотензину II; стимулює синтез ПГЕ2; пригнічує тік іонів кальцію в гла- деньком'язові клітин судинної стінки і, таким чином, зменшує ЗПСО. Знижує про- дукцію вільних і стабільних кисневих радикалів. Володіє дозозалежним ефектом. У дозі 2,5 міліграмів має максимальну гіпотензивну дію при незначному підви- щенні діурезу. Показання. Артеріальна гіпертензія, хронічна сердечна недостатність. Протипоказання. Гіперчутливість, порушення мозкового кровообігу, важка печінкова недостатність, цукровий діабет у стадії декомпенсації, подагра, вагітність і годування грудьми (на час лікування необхідно відмовитися від груд- ного вигодовування). Побічна дія. Слабкість, ортостатична гіпотензія, гіпокаліємія, гіперурикемія, нудота, болі в епігастрії, діарея, судоми, алергічні реакції. 3.4.2. Бета-адреноблокатори У механізмі антигіпертензивної дії β-адреноблокаторів має значення блокада β 1 - адренорецепторів серця, зменшення серцевого викиду, протиренінова дія, при- гнічуючий вплив на ЦНС, зниження систолічного об'єму. Тривалий прийом бета – адреноблокаторів може привести до пониження загального периферичного су- динного тиску завдяки підвищенню чутливості барорецепторів та підвищенню продукції вазодилятуючих простагландинів (простацикліну) в судинній стінці. β- Адреноблокатори з антигіпертензивною дією класифікують згідно їх кардіоселек- тивності та внутрішньої симпатоміметичної активності (див. розділ "Адренобло- катори"). Головне значення при виборі препарату має: 234 1. Селективність і неселективність блокування бета-1 та бета-2 – адренорецеп- торів. Неселективно блокують бета-адренорецептори пропранолол, надо- лол, піндолол та ін., селективно - метопролол, атенолол, бісопролол, бетак- солол, небіволол. Вибіркова дія на бета-1-адренорецептори дозволяє збе- регти всі терапевтичні ефекти з боку серцево – судинної системи та уник- нути впливу небажаних, а іноді небезпечних ефектів блокади бета 2 – адре- норецепторів. 2. Внутрішня симпатоміметична активність (ВСА) (здатність бета-блокаторів стимулювати адренорецептори) є у препаратів талінололу, піндололу, аце- бутололу, есмололу, целіпрололу. Засоби з внутрішньою симпатоміметич- ною активністю не викликають значної брадикардії, менше підвищують за- гальний периферичний опір, більш рідко викликають бронхоспазми, менше виражена атерогенна дія, або ліпідний профільнавіть поліпшується, немає синдрому відміни. Разом з тим, вони можуть поступатися гіпотензивною дією селективним бета-адреноблокаторам без внутрішньої симпатоміме- тичної активності. 3. Ліпофільність – визначає головний шлях елімінації в печінці і нирках. Ліпофільними є пропранолол, метопролол. Ліпофільні лікарські засоби легше проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр, мають більш значну дію на ЦНС. Тривалість дії у ліпофільних препаратів менша, тому що вони швидше інактивуються в печінці внаслідок ефекту "першого проходження". Гідрофільні препарати (атенолол, надолол) діють триваліше, їх приймають 1 – 2 рази на добу, вони не проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр та не впливають на ЦНС. 4. Вазодилятуюча властивість пов’язані з додатковою здібністю деяких бета – адреноблокаторів знижувати опір периферичних судин шляхом різних ме- ханізмів. У клінічній практиці почали застосовують β-адреноблокатори з судинорозши- рюючим ефектом: небіволол, у механізмі антигіпертензивної дії якого крім пере- рахованих є властивість стимулювати синтез оксиду азоту; целіпролол, який сти- мулює бета 2 -адренорецептори судин; карведилол, лабеталол, що мають також альфа-адреноблокуючу дію. Треба враховувати, що бета-адреноблокатори зни- жують глікогеноліз і після введення інсуліну можуть викликати гіпоглікемію, зни- ження толерантності до глюкози, погіршення ліпідного обміну. β-Адреноблокатори виявляють антигіпертензивний ефект після тривалого ліку- вання. Ранньому прояву їх антигіпертензивної дії перешкоджають вивільнення ка- техоламінів із надниркових залоз та судинозвужувальних медіаторів у відповідь на негативний інотропний ефект. Вибір β-адреноблокаторів визначається їхньою кардіоселективністю. Кардіоселективні β-адреноблокатори мають менше побічних ефектів. Див. розділи "Адреноблокатори", "Антиангінальні засоби". Лабеталол (лакардія, Абетол, Альбетол, Аміпрес, Іполаб, Лабетол, Лаброкол, Ламітол, Оперкол, Пресолол, Трандат, Трандол) є α1-, β1, β2 -адреноблокатором. Має селективну α1-адреноблокуючу дію і неселективний β-блокуючий ефект. Ан- тигіпертензивний ефект лабеталолу пов'язують переважно з його β- 235 адреноблокуючою дією, яка в 4 рази перевищує α-адреноблокуючу (може розши- рювати також дрібні артерії). Карведилол (Акріділол, Ділатренд, Карведілол, Карветренд, Карвіділ, Кардівас, Коріол, Таллітон, Кредекс)є також α-, β-адреноблокатором. Фармакокінетика. При прийомі всередину карведилол швидко та майже по- вністю всмоктується з травного каналу. Максимальна концентрація в плазмі дося- гається через 1 годину після прийому препарату. Біодоступність складає 25%, зв'язок з білками плазми 98 – 99%, препарат проникає крізь плацентарний бар’єр, виділяється з грудним молоком, метаболізує переважно в печінці, за рахунок поєд- нання з глюкуроновою кислотою, підлягає диметилюванню та гідрокселюванню з утворенням трьох активних метаболітів з адреноблокуючим та антиоксидантним ефектом. Період напіввиведення 6 – 10 год., екскретує головним чином з жовчю, невелика частина – нирками. Фармакодинаміка. Крім антигіпертензивної дії, препарат має антиоксидантні властивості, значний кардіопротекторний, антиангінальний, антиоксидантний, ва- зодилятуючий ефекти. Блокує бета- і альфа1-адренорецептори. Блокуючий вплив на бета-адренорецептори в 10-100 разів більше, ніж на альфа1-адренорецептори. Гальмує нейрогуморальну вазоконстрикторную активацію судин і серця. Надає виражений судинорозширювальний ефект, унаслідок артеріолярної вазоділатації знижує післянавантаження на серце, та активність реніну плазми. Не має власної симпатоміметичної активності, володіє мембраностабілізуючими властивостями. Гальмує проліферацію і міграцію гладком'язових кліток, діючи, мабуть, на специ- фічні мітогенні рецептори. Виражено не впливає на ліпідний обмін і вміст K+, Na+ і Mg 2+ в плазмі. При артеріальній гіпертензії зниження АТ не супроводжується характерним для бета-адреноблокаторів збільшенням ЗПСО і зміною ниркового кровотоку. Тривала антиангінальна дія при ІХС пов'язана із зменшенням перед- і післянавантаження. Препарат сприяє відновленню скоротливої функції міокарду і поліпшенню евакуації крові з порожнини лівого шлуночка, зменшенню систоліч- ного та кінцеводіастолічного розмірів лівого шлуночка. У пацієнтів з застійною формою систолічної серцевої недостатності препарат збільшує толерантність до фізичних навантажень, знижує ЧСС, ЗПСО, підвищує фракцію викиду лівого шлу- ночку, серцевий індекс, зменшує тиск заклинювання легеневих капілярів. Показання. Артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця. Побічна дія. Зниження АТ, загальна слабкість, втомлюваність, головний біль, брадикардія, підвищення тонусу та моторику кишок, порушення периферичного кровобігу, алергічні реакції, рідко – порушення сну, депресії. Протипоказання. Гіперчутливість, артеріальна гіпотензія, декомпенсована сер- дечна недостатність (IV функціональний клас), що вимагає призначення інотроп- них препаратів, вазодилятаторів, діуретиків; виражена брадикардія, AV блокада II-III ст., синоатріальна блокада, синдром слабкості синусного вузла, кардіогенний шок, хронічні обструктивні захворювання легенів з бронхоспастичним компонен- том, бронхіальна астма, важкі ураження печінки. |