Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
3.7.1. Статини У 70-х роках минулого століття вчені з Японії — А. Ендо і М. Курода — при вивченні грибків звернули увагу на те, що деякі з них здатні виділяти речовини, які гальмують розмноження інших мікроорганізмів. З’ясувалося, що мікроор- ганізми втрачали здатність до синтезу ергостеролу — головного компоненту клітинної стінки — і цілої групи ізопреноїдів, необхідних для побудови цитоске- лету на стадії утворення мевалонової кислоти. В результаті виділили з грибка Penicillum citrinum речовину, відповідальну за перераховані ефекти, яка отримала назву «мевастатин». В подальшому була виділена і отримана синтетично ціла група препаратів – статинів. До статинів (вастатинів) належать наступні препарати : ловастатин (мевакор, мевінолін) – препарат мікробного походження, симвастатин (вазилип, вазостат, зоста, симвагексал, симвакор, симватин, симвахол) – напівсинтетичний, які пере- творюються в організмі на активні метаболіти, а також правастатин (ліпостат) – 257 напівсинтетичний препарат, флувастатин (лескол), аторвастатин (ліпримар, аторис, ливостор, торвакард), розувастатин (крестор) – синтетичні препарати. До першого покоління належать ловастатин, симвастатин, правастатин, до другого – флувастатин, до третього – аторвастатин, до четвертого – розувастатин. Симвастатин та ловастатин –ліпофільні засоби. Флувастатин має проміжну ліпофільність, розувастатин, аторвастатин і правастатин – менш ліпофільні, що визначає їх здібність проникати через клітинні мембрани. Фармакокінетика. Ступінь абсорбції після прийому всередину для ловататина і правастатина, 33%, симвастатина 85%, флувастатина більше 98%, аторвастатина, позувастатина 95-99%, біодоступність аторвастатину 12% біодоступність розува- статина 20%. В печінці більшість препаратів крім правастатину метаболізується при першому проходженні за участю цитохрому Р-450, для розувастатину головний ізофермент СУР2С9, метаболізм обмежений. Зв'язок з білками плазми складає більше 95% для розувастатину 90% для всіх препаратів за виключенням правастатину (43-48%). Періоди напівиведення складають для ловастатину, правастатину – 2 години, сим- вастатину, флувастатину – біля 3 годин, аторвастатину – біля 15 годин, розуваста- тину 19 годин. Статини екскретують, головним чином з сечею через нирки більше екскретують правастатин (60%), ловастатин (30%), симвастатин (13%), флувастатин (6%), ато- рвастатину (2%). Біля 90% розувастатину виводиться в незмінному вигляді з фекаліями, інша ча- стина з сечею. Фармакодинаміка. Статини оборотно пригнічують активність ферменту гідрокси-метил-глютарил-коензим-А-редуктази (ГМГ-КоА), зменшують перетво- рення її на кислоту мевалонову на ранніх етапах утворення холестерину, сприяють швидкому перетворенню її до ацетил-КоА. За принципом зворотного зв'язку у відповідь на зниження холестерину підви- щується утворення рецепторів до ЛПНЩ, які захоплюють ЛПНЩ, ЛППЩ, ЛПДНЩ з крові. У плазмі крові знижується рівень загального холестерину і холе- стерину в ЛПНЩ, ЛПДНЩ. Дещо знижується вміст тригліцеридів і підвищується рівень холестерину в ЛПВЩ, зростає вміст азоту оксиду. Тривала ліпідознижуюча терапія інгібіторами З-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктази (стати- нами) попереджує прогресування атеросклеротичної хвороби коронарних артерій та венозних шунтів, зменшує необхідність повторної реваскуляризації та, зре- штою, знижує кількість несприятливих серцево-судинних подій і смертність у пацієнтів після аортокоронарного шунтування (АКШ). Відомо, що окрім ліпідоз- нижуючої дії, статини чинять множинні плейотропні ефекти, зокрема, покра- щують функцію ендотелію, стабілізують атеросклеротичні бляшки, знижують рівні маркерів запалення та зменшують пошкодження міокарда за типом ішемії- реперфузії. Сукупність подібних ефектів забезпечує безпосередній захист органів та зумовлює кращі результати лікування в ранньому післяопераційному періоді. Статини переважно зменшують об'єм тих атеросклерозних бляшок, які містять 258 багато ЛПНЩ і в яких слабо виражені процеси фіброзу (нестабільні бляшки). Відносно тих бляшок, які містять меншу кількість ЛПНЩ і характеризуються ви- раженим фіброзом (стабільні бляшки), статини малоефективні. В цьому випадку дія препарату направлена в основному на зниження рівня ЛПНП в крові і галь- мування подальшого розвитку атеросклерозу. У хворих спостерігається поліпшення супутніх клінічних проявів: менше непокоять болі в серце і головні болі, покращується зір, легше переноситься м'язове навантаження і так далі Крім того, знижується ризик розвитку інфарктів органів. Суб'єктивно хворі відзначають поліпшення якості життя. Останніми роками було виявлено, що статини володіють ще цілим рядом додат- кових ефектів. Зокрема, статини інгібують ангіотензинперетворюючий фермент, викликаючи деяке зниження рівня артеріального тиску; знижують концентрацію С-реактивного білка, що обумовлює протизапальну дію; стимулюють синтез чин- ника зростання остеобластов, що робить їх ефективними при остеопорозі; зни- жують утворення амілоїда, що дозволяє попереджати і загальмовувати розвиток хвороби Альцгеймера. Статини володіють антипролиферативною і проапоптотич- ною активністю відносно злоякісних пухлин, підвищують ефективність промене- вої терапії. Також статини зменшують частоту відторгнення органів при транс- плантації. Симвастатин підвищує рівень оксиду азоту і має додатковий вазопро- текторний ефект. Максимальний ліпідознижуючий ефект статинів розвивається через 2-3 тижні прийому. Призначають зазвичай на ніч (активний синтез холесте- рину здійснюється вночі), іноді два рази на добу. Показання: Гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА -ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз. Побічна дія: Диспептичні явища, міальгія, міопатія, гепатотоксичність, тромбо- цитопенія (рідко), анемія, фоточутливість. Одне з найбільш несприятливих, хоча і рідких ускладнень — рабдомиолиз, який супроводжується ураженням м'язової тканини з виходом в кров міоглобіну. Для попередження рабдоміолізу необхідно стежити за рівнем креатинкінази крові, а також за появою симптомів з боку м'язо- вої системи — м'язової слабкості, болю. Також не варто призначати курс лікування статинами, якщо рівень АЛТ і АСТ в крові підвищений більш ніж в 3 рази. Мож- ливий розвиток толерантності, що потребує тимчасової відміни препарату. Протипоказаня. Підвищена чутливість до препарату, захворювання печінки в гострий період, або персистуюче підвищення трансаміназ в плазмі крові, вагітність, годування груддю. (зокор, симгал, вазиліп) 3.7.2. Секвестранти жовчних кислот Головний механізм дії секвестрантів жовчних кислот – переривання нормальної рециркуляції багатого холестерином пула жирних кислот, завдяки зв’язування препаратами жовчних кислот та гальмування абсорбції холестерину з кишок. До цієї групи належать йонообмінні смоли: холестирамін, холестипол, гуарем. 259 Опосередковано підвищується кількість рецепторів до ЛПНЩ, знижується рівень ЛПДНЩ, загального холестерину, атерогенних апо-β-ліпопротеінів. Вміст ЛПВЩ підвищується. При тривалому призначенні вони можуть підвищити актив- ність гідрокси-метил-глутарил-коензим-А редуктази (ГМГКоА-редуктази). Показання: Гіперліпідопротеїнемія II типу. Побічна дія: Диспепсичні явища, метеоризм, гіпопротромбінемія з геморагіями. Попереджують всмоктування холестерину препарати рослин (поліспонін, три- буспонін). Езетиміб – препарат, який безпосередньо блокує всмоктування холестерину в тонкому кишечнику. Езетеміб зазвичай призначають зі статинами за їх показан- нями. Фармакодинаміка. Селективно інгібірує абсорбцію холестерину (в т.ч. фітохо- лестерину) в кишківнику (на межі щіткової облямівки тонкого кишечника). Ме- ханізм дії відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (в т.ч. статинів, секвестрантів жовчних кислот, фібратів). На відміну від секве- странтів жовчних кислот езетиміб не підвищує екскрецію жовчних кислот і на відміну від статинів не інгібує синтез холестерину в печінці. При надходженні до тонкого кишечника уповільнює всмоктування холестерину, що призводить до зменшення його абсорбції з кишечника в печінку. Після 2 нед вживання знижує абсорбцію холестерину в кишечнику на 54% в порівнянні з плацебо. Фармакокінетика. Після перорального прийому швидко всмоктується і інтен- сивно метаболизується в тонкому кишечнику і печінці з утворенням фармако- логічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Період напіввиведення 1-2 год для эзетиміб-глюкуроніду 4-12 год для езетимібу. Абсо- лютну біодоступність езетиміба визначити неможливо, оскільки ця сполука прак- тично нерозчинна у воді. Одночасна прийом їжі (як з високим вмістом жиру, так і нежирної) не впливає на біодоступність езетиміба при пероральному прийомі. Зв'язок езетиміба і езетиміб-глюкуроніду з білками - 99.7 і 88-92% відповідно. Езе- тиміб метаболізується головним чином в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази) спостерігається на всіх етапах трансформації. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід складають відповідно 10- 20 і 80-90% від загальної концентрації препарату в плазмі. Езетіміб і езетиміб-глю- куронід повільно виводяться з плазми, має місце кишково-печінкова рециркуля- ція. Період напіввиведення езетиміба і езетиміб-глюкуроніда - 22 год. Близько 78 і 11% виводиться протягом 10 днів з калом і сечею відповідно. Показання до застосування. Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна ро- динна і неродинна): у вигляді монотерапії (як доповнення до дієти), у складі комбінованої терапії із статинами, як доповнення до дієти (при неефективності мо- нотерапії статинами). Гомозиготна родинна гиперхолестеринемія: у комбінації із статинами як доповнення до дієти (пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування). Побічна дія. Головний біль, диспептичні розлади, метеоризм. 260 Протипоказання. Гіперчутливість, гострі захворювання печінки або стійке підвищення активності "печінкових" трансаминаз, печінкова недостатність, вагітність і період лактації, вік до 18 років 3.7.3. Фібрати Сучасно використовують фібрати 2-го покоління — безафібрат (вербітал, бен- замін, безаліп), гемфіброзил (гевілон, іногем), частіше 3-го покоління — фе- нофібрат (ліпантил), ципрофібрат (ліпанор). Фармакокінетика. Всі фібрати добре абсорбуються в травному каналі. Фенофібрат являє проліки, що перетворюються на активну фіброву кислоту. Фенофібрат ме- таболізує в печінці. Головні метаболіти – фенофіброєва кислота та її кон’югат з глюкуроновою кислотою. Максимальна концентрація фібрової кислоти в плазмі крові досягається протягом 5 годин після прийому. Стаціонарна концентрація ципрофібрату досягається після 1 місяця регулярного прийому. Період напіввиведення препарату 48 год. Перетворюється в печінці, екскретує головним чином через нирки у вигляді глюкуроніду.концентрація Екскретує з організму фенофібрат головним чином з сечею, менше з калом. Про- тягом 24 годин з сечею екскретує до 70% активної речовини, з калом біля 25%. Період напіввиведення фібрової кислоти біля 20 годин. Фармакоднаміка. Механізм дії фібратів пов'язаний з впливом на рецептори, що стимулюють проліфератори пероксисом (PPАR-нуклеарні рецептори). Це призво- дить до зміни експресії генів, які кодують рецептори ЛПНЩ, потрібні для мета- болізму ліпопротеїнів та аполіпопротеїнів. Внаслідок цього підвищується кіль- кість рецепторів ЛПНЩ у печінці, стимулюється ендоцитоз ЛПНЩ. Фібрати підвищують нерецепторне і рецепторне захоплення ЛПДНЩ та ЛПНЩ, блокують біосинтез холестерину в печінці на етапі перетворення ацетилкоензиму А на кис- лоту мевалонову, знижують вихід вільних жирних кислот з жирового депо за раху- нок пригнічення активності цАМФ-залежної внутрішньоклітинної ліпопро- теїдліпази жирової тканини, яка послаблює зв'язок вільних жирних кислот з аль- бумінами сироватки крові. Це призводить до зниження у плазмі крові вмісту тригліцеридів, ЛПДНЩ, меншою мірою знижується вміст холестерину у ЛПНЩ, значно підвищується вміст ЛПВЩ. Гіполіпідемічний ефект фібратів може реалізуватися за допомогою гормону щитоподібної залози - тироксину, який вивільняється з альбумінової фракції кис- лоти хлорфенолізомасляної і надходить до печінки, підвищуючи метаболічні про- цеси в ній, у тому числі біотрансформацію холестерину і тригліцеридів. Активація рецептораPPАR веде до зміни співвідношення аполіпопротеінів, до підвищення активності ферменту ліпопротеїнліпази та підвищення катаболізму ЛПНЩ. Фібрати також пригнічують локальне запалення в судиній стінці, продукцію мак- рофагами прозапальних цитокінів і простагландинів. Препарати мають антиагре- гатну дію, гальмують агрегацію тромбоцитів, що індукована АДФ, арахідоновою кислотою і адреналіном, знижують в плазмі крові, рівень фібриногену та сечевої кислоти. 261 Показання: гіперхолестеринемії (тип ІІа), ендогенна гіпертригліцеридемія (тип IV) та їх сполучення (типи ІІb і III), якщо суворе та регулярне дотримування відповідної дієти виявляється недостатнім. Побічна дія: Диспепсичні явища, метеоризм, міальгія, міозит, розлад статевої потенції, внутрішньопечінковий холестаз, холелітіаз, висипи, аритмія, реакції гіперчутливості. Рідко можливе виникнення панкреатиту, тромбоемболії. При сполученні зі статинами підвищується ризик гіперферментемії і міопатії. Протипоказання. Важкі форми печінкової і ниркової недостатності, дитячий вік, лікування препаратами, що мають гепатотоксичні дію. 3.7.4. Препарати кислоти нікотинової Гіполіпідемічний ефект кислоти нікотинової зумовлений активацією фосфодіе- стерази, що сприяє зменшенню вмісту цАМФ і пригніченню ліполізу в жирових клітинах. Кислота нікотинова активує ліпопротеінліпазу ендотелію і понижує рі- вень тригліцеридів. Внаслідок зменшення концентрації вільних жирних кислот у плазмі крові і проникнення їх у печінку насамперед пригнічується біосинтез ЛПДНЩ, що містять значну кількість тригліцеридів. Далі гальмується біосинтез ЛПНЩ, до складу яких входить переважно холестерин. Кислота нікотинова має протипелагричну дію та інші фармакодинамічні ефекти (див. розділ "Вітамінні препарати"). Ендурацин — препарат кислоти нікотинової подовженої дії. 3.7.5. Поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) Засобами, що активізують метаболізм є препарати ненасичених жирних кислот, які створюють ефіри з холестерином, перешкоджаючи проникненню його у внутрішню оболонку стінки судин. Вони активізують катаболізм холестерину в печінці, підвищують виведення його з жовчю та екскрементами. Крім впливу на ліпідний обмін, ненасичені жирні кислоти беруть участь в інших видах мета- болізму. Так, кислоти лінолева і арахідонова є попередниками простагландинів. Зараз існують препарати омега-3-поліненасичених жирних кислот (епадол, ома- кор, вітрум кардіо омега 3). Омакор та вітрум кардіо омега 3 містять етилові ефіри омега-3 ПНЖК: ейкоза- пентанової та докозагексаєнової, а також альфа-токоферол . Епадол є сумішшю з високим вмістом ефірів омега-3 поліненасичених жирних кислот, а також пальмітоолеїнової, пальмітинової, ліноленової, лінолевої, олеїно- вої, стеаринової та інших жирних кислот. До основних омега-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) належать ейкозапентаєнова і декозагексаєнова кислоти. Ці засоби значно зменшують синтез тригліцеридів в печінці, гальмують утво- рення ефірів інших жирних кислот, підвищують кількість пероксисом бета-окис- нення жирних кислот. Показання: профілактика атеросклерозу при атерогенних дисліпопротеїдеміях (у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими гіполіпідемічними засобами), в комплексному лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС) у формі стенокардії, постінфарктного кардіосклерозу, захворювань судин нижніх кінцівок, діабетичній ангіопатії, при хворобах легень, ускладнених хронічним легеневим серцем. 262 Побічна дія: В окремих випадках спостерігаються алергічні реакції, нудота, печія, діарея. Есенціале — це ліпотропний комплексний засіб, що містить ненасичені жирні кислоти, холінфосфоліпіди (есенціальні фосфоліпіди), вітаміни: тіамін, рибо- флавін, піридоксин, ціанокобаламін, токоферол, нікотинамід. Препарати Фенофібрат (Fenofibratum) капс 0,1 Ципрофібрат (Ciprofibratum) капс 0,1 Ловастатин (Lovastatinum) таблетки 0,1; 0,2; 0,4г Симвастатин (Simvastatinum) таблетки 0, 005; 0,01; 0,02; 0,04 г. 263 Р о з д і л 4. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЮ НИРОК Сечогінні засоби – лікарські засоби різної хімічної будови, які сприяють збіль- шенню виділення сечі і зменшенню вмісту рідини в організмі. Сечогінні засоби призначають при набряках серцевого і ниркового походження, артеріальній гіпе- ртензії завдяки гіпотензивному ефекту, цирозу печінки. Деякі засоби належать до препаратів швидкої допомоги, які входять до схем лікування гострих і хронічних отруєнь. При збільшенні екскреції з організму солей засоби цієї групи ще назива- ють салуретиками (солегінними). Залежно від фармакодинаміки сучасні сечогінні засоби головним чином поділяють на 3 групи: а) салуретики; б) калійзберігаючі; в) осмотичні діуретики. До групи салуретиків відносять похідні тіазиду (гідрохлортіазид, циклометіа- зид), тіазидоподібні (індапамід, клопамід), петльові сечогінні (фуросемід, торосе- мід, кислота етакринова та інші), інгібітори карбоангідрази (дікарб). До калійзберігаючих сечогінних засобів відносять триамтерен, спіронолактон, еплеренон, які підвищують виділення натрію і можуть затримувати калій. Осмотичні сечогінні засоби (маніт), підвищуючи осмотичний тиск у канальцях, перешкоджають реабсорбції води. Існує класифікація, яка враховує не тільки механізм, а й локалізацію дії сечогін- них засобів. За локалізацією та механізмом дії: 1. Засоби, що діють на рівні клітин ниркових канальців. 1.1. Засоби, що діють на рівні апікальної мембрани: а) конкуренти за переносник натрію (триамтерен, амілорид); б) антагоністи альдостерону (спіронолактон еплеренон). 1.2. Засоби, що діють на рівні базальної мембрани: а) інгібітори карбоангідрази (діакарб); б) тіазидні діуретики (гідрохлортіазид); в) тіазидоподібні діуретики (індапамід, клопамід, хлорталідон); г) петльові (фуросемід, торасемід, кислота етакринова, буметанід). 2. Осмотичні сечогінні засоби (маніт). 3. Засоби, які підвищують кровообіг нирок (еуфілін та ін.). 4. Лікарські рослини (хвощ польовий, листя мучниці, бруньки берези, листя ор- тосифону, ягоди суниць та ін.). З клінічної точки зору практичне значення мають сила, швидкість початку і три- валість дії сечогінних засобів, відповідно до чого їх поділяють: За силою дії: 264 1.Засоби сильної (потужної) дії – фуросемід (лазикс), торасемід (трифас), буме- танід (буфенокс), кислота етакринова (урегіт), осмотичні діуретики (маніт). 2.Засоби з помірно вираженою дією – тіазиди: гідрохлортіазид (гіпотіазид, дих- лотіазид), тіазидоподібні (хлорталідон, індапамід, клопамід). 3. Засоби слабкої дії – спіронолактон (верошпірон, альдактон), еплеренон, три- амтерен, амілорид, ксантини (теофілін, еуфілін), препарати лікарських рослин (ли- стя мучниці, листя ортосифону, березові бруньки та ін.). За швидкістю настання сечогінної дії: 1. Швидкої (екстренної) дії (30-40 хв.) – фуросемід, торасемід, кислота етакри- нова, маніт. 2. З помірним розвитком дії (2-4 год) – діакарб, еуфілін, дихлотіазид, амілорид, триамтерен, індапамід, хлорталідон, клопамід. 3. З повільним розвитком дії (1-4 доби) – спіронолактон, еплеренон. За тривалістю сечогінної дії: 1. Короткочасної дії (2-4 год.) – фуросемід, торасемід, кислота етакринова, ма- ніт. 2. Середньої тривалості дії (6-12 год.) – триамтерен, амілорид, гідрохлортіазид, буметанід, еуфілін. 3. Тривалої дії (1-4 доби) – хлорталідон, спіронолактон, еплеренон, клопамід, індапамід. |