1. Клиническая фармакология иапф (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) в фармакотерапии артериальной гипертензии
 Скачать 1.95 Mb.
|
|
1. Клиническая фармакология ИАПФ (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) в фармакотерапии артериальной гипертензии. ИАПФ подразделяют на три класса. К I классу относятся липофильные иАПФ (каптоприл); иАПФ II класса являются пролекарствами, которые становятся активными после биотрансформации в печени (эналаприл). Препараты II класса делятся на три подкласса. Подкласс IIа включает лекарственные средства, активные метаболиты которых выводятся преимущественно (более 60%) через почки. Активные метаболиты препаратов подкласса IIb имеют два основных пути элиминации (печень и почки), а метаболиты подкласса IIc характеризуются преимущественно печеночной (более 60%) элиминацией. иАПФ III класса - это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, не связываются с белками, выводятся почками. Ангиотензинпревращающий фермент участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II (АТ-II) и за счет дополнительной кининазной активности инактивирует брадикинин. Физиологические эффекты АТ-II реализуются в основном через два типа ангиотензиновых рецепторов - АТ1 и АТ2. В результате активации АТ1-рецепторов возникает вазоконстрикция, что приводит к повышению ОПСС и АД, стимулируется синтез и секреция альдостерона, соответственно увеличивается реабсорбция Na+ и воды, повышается ОЦК и АД, усиливается гипертрофия и пролиферация кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Через активацию АТ2-рецепторов опосредуется вазодилатация, высвобождение оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) и вазодилатирующих простагландинов (PG), в частности, PGI2. Ингибиторы АПФ, подавляя активность АПФ, одновременно оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и калликреин-кининовую системы. При этом за счет уменьшения образования АТ-II ослабляются сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС, а за счет накопления брадикинина потенцируется вазодилатирующее действие иАПФ. Кроме того, для квинаприла характерно восстановление функции внесинаптических М1-холинорецепторов, располагающихся в эндотелии сосудов и участвующих в расширении сосудов. Таким образом, иАПФ дают следующие гемодинамические эффекты: - расширение артерий, снижение ОПСС, снижение АД, снижение постнагрузки; - расширение вен, снижение преднагрузки; - вторичное уменьшение сердечного выброса за счет снижения пред- и постнагрузки; - увеличение натрийуреза, диуреза, снижение ОЦК; - обратное развитие гипертрофии левого желудочка; - подавление развития гипертрофии гладкой мускулатуры и фиброзных изменений в стенке артерий, что способствует дилатации сосудов. Ингибиторы АПФ характеризуются нелинейной фармакокинетикой, при которой эффективность препарата и длительность его действия могут скачкообразно нарастать при увеличении дозы. Основные показания к применению иАПФ при АГ • Сердечная недостаточность. • Дисфункция левого желудочка. • Перенесенный ИМ. • Диабетическая нефропатия. • Нефропатия. • Гипертрофия ЛЖ. • Атеросклероз сонных артерий. • Протеинурия/микроальбуминурия. • Фибрилляция предсердий. • Метаболический синдром. Абсолютные противопоказания к применению иАПФ при АГ • Беременность. • Ангионевротический отек. • Гиперкалиемия • Двусторонний стеноз почечных артерий. Побочные эффекты иАПФ 1. Артериальная гипотензия 2. Протеинурия и повышение содержания креатинина в сыворотке крови. 3. Гиперкалиемия. Вероятность развития повышается при одновременном назначении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, НПВП, у пациентов с сахарным диабетом, обструк- цией мочевыводящих путей, интерстициальным нефритом. 4. Нейтропения. 5. Сухой мучительный кашель - следствие интерстициального отека тканей верхних дыхательных путей (за счет увеличения содержания брадикинина), 6. Отек Квинке. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: Лосартан (Козаар), Валсартан (Диован), Олмесартан (Олметек), Ирбесартан (Апровель), Кандесартан (Атаканд), Телмисартан (Прайтор), Эпросартан (Теветен), Тасосартан. 2. Определите критерии оценки использования Небиволола. Основные характеристики небиволола Небиволол – суперселективный b1–адреноблокатор III поколения. У небиволола отношение 2 к 1 блокирующей активности (индекс b1–селективности) составляет 293, в то время как у бисопролола – 1:75, атенолола и бетаксолола – 1:35, метопролола – 1:20. Кардиоселективность b–блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов. Небиволол конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внесинаптические b1–адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов. Препарат модулирует высвобождение эндогенного вазодилатирующего (релаксирующего) фактора – оксида азота – в эндотелии сосудов, играющего важную роль в качестве эндогенного регулятора сосудистого тонуса. Повреждение и дисфункция эндотелия при атеросклерозе и ангиопатиях, артериальной гипертензии и ИБС приводят к снижению выработки NO. Результатом снижения синтеза NO является вазоконстрикция и повышение АД, нарушение кровотока и ишемия. Особенности метаболизма небиволола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, при совместном применении с другими лекарственными препаратами, а также высокая безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, хронические обструктивные болезни легких, патология периферических артерий. Ишемическая болезнь сердца b–блокаторы являются основными препаратами в лечении стабильной стенокардии. Их антиангинальное действие обусловлено отрицательным инотропным и хронотропным эффектами, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, увеличение продолжительности перфузии миокарда в диастолу в результате снижения ЧСС способствует улучшению доставки кислорода к миокарду. Небиволол является липофильным соединением. Он быстро адсорбируется вне зависимости от приема пищи. Его биодоступность составляет 10–90%, причем 98% препарата находится в плазме крови в связанном с белками состоянии. При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–2 ч. Период полувыведения небиволола составляет 10 ч., его метаболитов – 20 ч. Препарат экскретируется через кишечник (48%) и почки (38%). Неблагоприятные эффекты b–блокаторов связаны с блокадой b2–рецепторов, расположенных в бронхолегочной системе. Необходимость контроля за назначением b–блокаторов и встречающиеся побочные эффекты (брадикардия, гипотония, бронхоспазм, усиление признаков сердечной недостаточности, блокады сердца, синдром слабости синусового узла, чувство усталости, бессонница) приводят к тому, что врач не всегда использует этот ценный класс препаратов. Однако у селективных b–блокаторов, в частности у небиволола, эти нежелательные явления отмечаются значительно реже. Артериальная гипертония Гипотензивное действие небиволола основано на снижении сердечного выброса, уменьшении ЧСС, снижении секреции и концентрации ренина в плазме, угнетении воздействий на сосудодвигательные центры. Небиволол снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. При назначении 5 мг один раз в сутки гипотензивный эффект длится 24 часа, при этом снижается общее периферическое сосудистое сопротивление, но препарат не оказывает отрицательного инотропного эффекта на сердце. Снижение АД сопровождается увеличением ударного объема; сердечный выброс и ЧСС в покое не изменяются Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Основные механизмы действия b–блокаторов при ХСН включают: уменьшение ЧСС, антиаритмическое действие, снижение электрической нестабильности миокарда, блокаду процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца), нормализацию диастолической функции левого желудочка, увеличение сердечного выброса и др. Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца при лечении небивололом не ухудшает сократимости миокарда и даже способствует улучшению гемодинамики у больных ХСН. У больных с сердечной недостаточностью, в небиволол улучшает системную и внутрисердечную гемодинамику, повышает фракцию выброса, снижает пост– и преднагрузку. В исследовании ENECA лечение небивололом больных с ХСН и фракцией изгнания левого желудочка 35% приводило к значительному улучшению сократительной функции левого желудочка. Отмечалось увеличение фракции изгнания относительно исходных величин на 35,7%, тогда как в группе плацебо – всего на 19%. В крупном многоцентровом исследовании SENIORS с применением небиволола продемонстрировано благоприятное его влияние на прогноз больных ХСН при условии сохранной фракции выброса левого желудочка. В исследовании участвовали пожилые пациенты в возрасте старше 70 лет (средний возраст – 76 лет). У 35% больных фракция выброса была более 35% (т.е. либо отмечалась небольшая систолическая дисфункция левого желудочка, либо она отсутствовала). Небиволол не влияет на уровень тиреоидных гормонов при гипертиреоидных состояниях, не вызывает гипокалиемии. Препарат не вызывает импотенции. При беременности возможно только по строгим показаниям. Категория действия на плод по FDA — C. Прекращать терапию следует постепенно (в течение 1–2 нед). Урежение ЧСС до 55 уд./мин требует уменьшения дозы. На фоне сахарного диабета возможна маскировка признаков гипогликемии, при гиперфункции щитовидной железы — тахикардии. Может усиливать реакции на пыльцу и другие аллергены. 3.Клиническая фармакология БКК (блокаторов кальциевых каналов) в фармакотерапии артериальной гипертензии Механизм действия блокаторов кальциевых каналов Ионы кальция необходимы для поддержания работы сердца. Поступая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость ипроводимость. В клетку ионы Са2+ попадают через ион-слективные кальциевые каналы, которые находятся в фосфолипидной мембране клеток сердца. Все Са2+-каналы делятся на две большие группы: потенциалзависимые и рецепторуправляемые. В свою очередь, потенциалзависимые Са2+-каналы делятся на четыре типа: дигидропиридинчувствительные Са2+-каналы L-типа, Са2+-каналы Т-, N- и Р-типа. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна и непосредственно влияют на процесс сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы Са2+ проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Это приводит к возникновению разницы потенциалов, который измеряется как мембранный потенциал между цитоплазмой и межклеточной жидкостью. Движение ионов в клетку и из клетки возвращает мембранный потенциал к исходному уровню. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление Са2+ через кальциевые L–каналы. Механизм действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Важнейшие фармакологические свойства: · расслабление гладких мышц сосудов=>снижение АД, уменьшению пост- и преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и церебрального кровотока, снижению давления в малом круге кровообращения (гипотензивное и антиангинальное д-ие). · уменьшение сократимости миокарда, что способствует снижению АД и уменьшению потребности сердца в кислороде (гипотензивное и антиангинальное д-ие) · мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия (участвует в снижении АД); · расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект); · замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в предсердиях, снижение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (антиаритмическое действие); · торможение агрегации тромбоцитов и улучшение реологических свойств крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно. Показания к применению:1Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия; 2Стенокардия напряжения; 3Сочетание стенокардии с брадикардией; 4Стенокардия, сопровождающаяся тахикардией; 5Наджелудочковая (синусовая) тахикардия; 6Экстрасистолия (нарушение ритма сердца, характеризующееся возникновением одиночных или парных преждевременных сокращений сердца (экстрасистол), вызываемых возбуждением миокарда); 7Острые нарушения мозгового кровообращения; 8Болезнь и синдром Рейно (болезнь неясной этиологии, характеризующаяся приступообразными спазмами артерий пальцев кистей, реже стоп, проявляющаяся их побледнением, болями и парестезиями (нарушениями чувствительности)). Классификация блокаторов кальциевых каналов. Подгруппа Препараты Краткая характеристика Дигидропиридины I поколение: Нифедипин короткого действия, Нифедипин ретард (длительного действия) II поколение: Нифедипин GITS (непрерывного действия), Фелодипин III поколение: Амлодипин, Лацидипин, Нимодипин У данных препаратов преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и применяется при нарушениях мозгового кровообращения Фенилалкиламины Верапамил, Верапамил ретард Сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и на предсердно-желудочковый узел, в котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, отчетливо уменьшают и сократимость миокарда, а действие на сосуды у них выражено слабо. Бензотиазепины Дилтиазем, Дилтиазем ретард Эти препараты примерно в равной мере влияют на сердце и на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина. Флунаризины Циннаризин В терапевтических дозах препараты данной группы оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а также на сердце незначительно и существенного клинического значения не имеет. По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на следующие группы: · короткого действия (до 6-8 часов) - кратность приема; 3-4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие); · средней продолжительности действия (8-12 ч) - принимаются 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и другие); · длительного действия (до 24 ч) - эффективны при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина); · сверхдлительного действия - их антигипертензивный эффект продолжается более 24-36 часов (амлодипин). Амлодипин (Норваск, Стамло, Нормодипин, Кардилопин) - АК группы дигидропиридина. Применяется для постоянной ежедневной терапии АГ. Амлодипин характеризуется медленным 100% всасыванием, биодоступность составляет 64-80% (что характерно для современных дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов после приема. Амлодипин медленно метаболизируется в печени, и неактивные метаболи Медленное всасывание, метаболизм и выведение (время полувыведения более 36 часов) обусловливают исключительно длительное действие ЛС. В пожилом возрасте элиминация замедляется. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию амлодипина в плазме и не удлиняет время выведения ЛС. Однако при нарушении функции печени уровень амлодипина в плазме крови значительно повышается. Индекс сосудистой селективности амлодипина - 80, это означает, что ЛС в 80 раз лучше связывается с гладкими мышцами сосудов, чем с сердечной мышцей. Антигипертензивный эффект начинается спустя 8 часов после приема и продолжается больше суток (36-42 часа). Начальная доза составляет 5 мг/сутки за одни прием. Максимальная доза 10 мг/сутки. Побочные эффекты см. выше. Снижается эффективность амлодипина при одновременном употреблении с ЛС, содержащими кальций, НПВС. Увеличивается эффект амлодипина при параллельном применении с лекарствами, снижающими активность выработки ферментов печени (усиливают токсическое влияние амлодипина и по явление побочных реакций), с диуретиками, адреноблокаторами, ИАПФ, нитратами, нейролептиками, амиодароном. Противовирусное средство Ритонавир увеличивает плазменную концентрацию амлодипина. Дилтиазем (Диазем, Кардил, Алтиазем-РР, Диакордин и др.) - антагонист кальция бензодиазепинового ряда. Увеличивает почечное кровообращение и уменьшает агрегацию тромбоцитов. Дилтиазем всасывается и метаболизируется почти полностью и только 0,1-4% выделяется почками в неизмененном виде. Дозировка ЛС индивидуальна и составляет 30-60 мг 3-4 раза/сутки. Обычная доза дилтиазема для терапии АГ -120 мг 3 раза в день. Пролонгированная форма принимается 1-2 раза/сутки. Максимальная суточная доза составляет 240 мг/сут. Побочные эффекты отмечаются редко. Совместное применение тиазидных диуретиков потенцирует гипотензивный эффект дилтиазема. Дилтиазем нельзя применять при кардиогенном шоке, декомпенсированной сердечной недостаточности, синдроме слабости синусного узла, нарушении проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормления. 4.Определите критерии оценки использования Ацетилсалициловой кислоты. НПВС. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, а также угнетает агрегацию тромбоцитов. Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Снижение содержания простагландинов в центре терморегуляции приводит к снижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и возрастания потоотделения. Анальгезирующий эффект обусловлен как центральным, так и периферическим действием. Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах. Снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Эффективен при первичной профилактике заболеваний ССС и при вторичной профилактике инфаркта миокарда. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания. Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро абсорбируется преимущественно из проксимального отдела тонкой кишки и в меньшей степени из желудка. Присутствие пищи в желудке значительно изменяет всасывание ацетилсалициловой кислоты. Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием салициловой кислоты с последующей конъюгацией с глицином или глюкуронидом. Концентрация салицилатов в плазме крови вариабельна. Около 80% салициловой кислоты связывается с белками плазмы крови. Салицилаты легко проникают во многие ткани и жидкости организма, в т.ч. в спинномозговую, перитонеальную и синовиальную жидкости У новорожденных салицилаты могут вытеснять билирубин из связи с альбумином и способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Показания применению: Разовая доза 300-1000 мг: ревматизм, ревматоидный артрит, инфекционно-аллергический миокардит; лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях; болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза (в т.ч. невралгия, миалгия, головная боль). Разовая доза 50-300 мг: нестабильная стенокардия и стабильная стенокардия; профилактика повторного инфаркта миокарда; профилактика повторной транзиторной ишемической атаки и повторного ишемического инсульта у пациентов, ранее перенесших нарушение мозгового кровообращения; профилактика тромботических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах. Режим дозирования: Для взрослых разовая доза от 40 мг- 1г. Суточная от150мг до 8г. кратность применения: 2-6 раз/сут. Побочное действие. диспептические расстройства; при длительном применении возможны головокружение, головная боль, обратимые нарушения зрения, шум в ушах, асептический менингит; редко - тромбоцитопения, анемия; редко - геморрагический синдром, удлинение времени кровотечения; редко - нарушение функции почек; при длительном применении - острая почечная недостаточность, нефротический синдром. Аллергические реакции. Противопоказания к применению. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, желудочно-кишечное кровотечение, наличие в анамнезе указаний на крапивницу, ринит, вызванные приемом НПВС, гемофилия, дефицит витамина К, печеночная и/или почечная недостаточность, синдром Рейе, детский возраст (до 15 лет - риск развития синдрома Рейе у детей с гипертермией на фоне вирусных заболеваний), I и III триместры беременности, период лактации, повышенная чувствительность. Особые указания. С осторожностью у пациентов с заболеваниями печени и почек, при бронхиальной астме, эрозивно-язвенных поражениях и кровотечениях из ЖКТ в анамнезе. При проведении длительной терапии и/или применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах регулярный контроль уровня гемоглобина. Длительность лечения (без консультации с врачом) не должна превышать 7 дней при назначении в качестве анальгезирующего средства и более 3 дней в качестве жаропонижающего. В период лечения пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя. Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты. При одновременном применении БКК, средств, ограничивающих поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений. с ГКС повышается риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.; снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида). При одновременном применении других НПВС повышается риск развития побочных эффектов. кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты. этанол может усиливать действие ацетилсалициловой кислоты на ЖКТ. |