ответы фарма. 1. Сердечные гликозиды происхождение, связь химического строения с фармакологическим действием, классификация, фармакокинетика
 Скачать 1.92 Mb.
|
27. Антикоагулянты непрямого действия: происхождение, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты, противопоказания к применению.Антикоагулянты непрямого действия устраняют активирующее действие на факторы свертывания Действие было открыто случайно Канадский ветеринар заметил что у коров кровеотечение от того , что они едят заплесневелый клевер в 1939 выделили дикумарин – виновник болезни сладкого клевера Витамин К — объединенное название для группы производных нафтохинона: · *витамин К1 содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеленые листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион; · *витамин К2 синтезируется микрофлорой толстого кишечника; · *Витамин К3 — синтетическое соединение (его бисульфитное производное — водорастворимый препарат викасол). Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фермент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активируются факторы свертывания — II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и X(аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра). Эпоксид витамина К восстанавливается в хинон ферментом НАД•Н-зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливает в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис. 12). При авитамиозе факторы есть но они не активируются Витамин К карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы — протеины С и S. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы) и VIII (антигемофильный глобулин), усиливает фибринолиз. Антикоагулянты непрямого действия блокируют НАД•Н-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом нарушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витамина К в активный гидрохинон. Прекращается карбоксилирование II, VII, IX, X факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S). Период полуэлиминации факторов свертывания длительный, поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода (8 — 72 ч). На протяжении латентного периода элиминируются факторы свертывания, активированные ранее, до приема антикоагулянтов. В латентном периоде свертывание крови может даже возрастать из-за быстро возникающего дефицита эндогенного антикоагулянта протеина С, так как его период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания II, IX и X (табл. 82). После отмены антикоагулянтов непрямого действия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя 24 — 72 ч. Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-оксикумарина и фенилиндандиона Применение профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилактики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца при фибрилляции предсердий; вторичной профилактики ишемической болезни сердца у Пациентов, перенесших инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболий. , когда необходимо получить быстрый противосвертывающий эффект, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. . Побочки Геморрагические диатезы Нарушение функции печени и почек Диспепсия Противопоказания Недостаточность печеночная или почечная, склонность к кровотечениям, беременность 28. Отравление антикоагулянтами непрямого действия: патогенез, симптомы, меры помощи. Антикоагулянты непрямого действия – нарушают биосинтез протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови. Действие этих веществ начинается не сразу после введения, а через несколько часов и может продолжаться после отмены препарата довольно длительное время (несколько дней). Токсическое действие антикоагулянтов проявляется во время курса лечения, как правило, вследствие их передозировки. Однако возможны отравления после однократного приема высокой дозы. Тяжелые кровотечения возникают после снижения содержания протромбина до 15–20%. Головная боль, тошнота, слабость, кровоизлияния в подкожную клетчатку, кровоизлияния в органы, гематурия, стул с кровью. Повторные приемы высоких доз антикоагулянтов, кроме того, могут вызывать поражение печени и почек, миокардит, образование некротических участков на коже. При первых признаках кровоизлияний дальнейшее применение антикоагулянтов должно быть прекращено. В случае поступления высокой дозы антикоагулянта внутрь необходимо промыть желудок через зонд и дать солевое слабительное. В качестве антидота при гипопротромбинемии, вызванной антикоагулянтами из группы производных оксикумарина, применяют викасол – синтетический водорастворимый аналог витамина К. Его применяют внутрь в таблетках и внутримышечно (1 мл 1% раствора). Кроме того, показана аминокапроновая кислота, которую вводят внутривенно капельно в виде 5% раствора (до 100 мл). Специфическим антагонистом гепарина является протаминсульфат, его вводят в вену в количестве 5 мл в виде 1% раствора, при необходимости через 15 мин можно дополнительно ввести еще 5 мл. При геморрагиях и кровотечениях также показаны переливания крови или плазмы. 29. Тромболитические средства: классификация, происхождение, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты,Клинические применения тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) были сделаны в 1958 г. Джоном Флетчером. В 1976 г. Чазов Е. И. и др. осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию при ОИМ, а также опубликовали статью о внутрикоронарном лизисе тромба с помощью «Стрептазы». Классификация антитромботических ферментов 1. В зависимости от механизма действия: – Прямого действия: фибринолизин. – Непрямого действия: а) активаторы эндогенного плазминогена: альтеплаза, тенектеплаза, стрептокиназа, урокиназа, стрептодеказа б) способствующие освобождению тканевого активатора плазминогена: никотиновая кислота, ксантинола никотинат 2. Классификация антитромботических ферментов по поколениям: – ферменты I поколения – фибриннеспецифические (фибринолиз и фибриногенолиз (процесс расщепления молекулы фактора I (фибриногена) под действием плазмина, приводящий к нарушению образования фибринового сгустка) ). – ферменты II поколения – фибринспецифические (обладающие высокой тропностью к фибрину тромба и вызывающие только фибринолиз). К I поколению относятся стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза, стрептодеказа) – продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка и урокиназы, получаемый из мочи. Ко II поколению относятся: ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (1:1) (АПСАК, анистреплаза), представляющий собой стрептокиназу, окруженную на человеческом плазминогене, который в свою очередь служит проводником к фибрину тромба; альтеплаза – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (РТАП, получают из культуры клеток меланомы человека); проурокиназа (образуется в почках). По происхождению: а) выделяемые из микроорганизмов (стрептокиназа и др.) б) продуцируемые организмами млекопитающих и рассматриваемые как естественный компонент противосвертывающей системы крови (фибринолизин). в) получаемые из культуры клеток человека путём генной инженерии (альтеплаза). Механизмы Стрептокиназа Препарат имеет фибринолитическую активность, что обусловлено способностью взаимодействовать с плазминогеном крови. Комплекс стрептокиназы с плазминогеном способен вызывать лизис фибрина в сгустках крови, инактивировать фибриноген, а также факторы V и VII свертывания крови, также растворять тромбы, действуя как на их поверхности, так и изнутри. Стрептокиназа - это стрептококковый белок с антигенными свойствами, поэтому возможна ее нейтрализация в организме соответствующими антителами. При в/в инфузии снижает артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) с последующим уменьшением минутного объема крови (МОК), у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ). Уменьшает число тромботических осложнений при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС) и смертельных исходов от тромбоэмболии легочной артерии. Альтеплаза Рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При в/в введении находится в кровотоке в неактивном виде до тех пор, пока не связывается с фибрином, после чего стимулирует образование плазминогена в плазмин, который растворяет сгустки фибрина. В связи с относительной фибриноспецифичностью альтеплаза в дозе 100 мг вызывает снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно на 60 % в течение 4 ч. Этот уровень обычно восстанавливается более чем на 80 % через 24 ч. Урокиназа Является протеолитическим ферментом с аминокислотой серина, как активный центр (сериновая протеаза). Фермент способен проникать в тромб и, как прямой активатор плазминогена, превращать плазминоген в плазмин посредством гидролиза аргинин-валиновой связи. Плазмин разрушает фибрин, в результате чего происходит растворение тромба (в отличие от действия антикоагулянтов, которые лишь ингибируют образование тромба. Активность урокиназы приводит к дозозависимому снижению уровней плазминогена и фибрина, а также увеличивает уровни продуктов распада фибрина и фибриногена, что обуславливает антикоагулянтный эффект и усиливает эффект гепарина. Тенектеплаза Рекомбинантный фибринспецифический активатор плазминогена, полученный из природного тканевого активатора плазминогена (ТАП) путем модификации структуры белка в трех местах. Связывается с компонентами фибринового тромба и избирательно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным ТАП тенектеплаза имеет большую фибриноспецифичность и большую устойчивость к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РА-1). После назначения отмечают дозозависимое поглощение альфа-2-антиплазмина с последующим повышением уровня системного плазмина, что не влияет на эффект от активации плазминогена. Сниженную концентрацию фибриногена (менее 15 %) и плазминогена (менее 25 %) отмечают у пациентов, получавших тенектеплазу в максимальной дозе (10 000 единиц действия (ЕД)). Образование антител к тенектеплазе не отмечается (за период 30 дней). Фибринолизин Компонент крови человека, которую получают при ферментативной активации трипсином профибринолизина плазмы крови человека. Активность определяют биологическим путем по способности лизировать свежий нормальный сгусток фибрина в течение 30 мин. при температуре 37 °С. По характеру действия фибринолизин может рассматриваться как тканевая протеиназа (тканевый протеолитический фермент). Механизм действия связан с его способностью расщеплять нити фибрина (действует как протеолитический фермент). Наибольший эффект достигается при раннем применении при патологических процессах, сопровождающихся выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов. В связи с указанными свойствами, фибринолизин применяют для лечения заболеваний, сопровождающихся внутрисосудистым выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов. . Показания к применению – Массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) с тяжелыми расстройствами гемодинамики давностью до 5–7 дней. – Тромбоз магистральных артерий при невозможности экстренного хирургического лечения (тромбоз центральной артерии и вены сетчатки, тромбоз артериовенозных шунтов) давностью до 3 дней (стрептокиназа и урокиназа). – ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ давностью не более 6 ч. ТЛТ показана всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST при наличии следующих критериев: 1-боль в грудной клетке ишемического характера продолжительностью не менее 30 минут, не купирующаяся повторным приёмом нитроглицерина 2-подъём сегмента ST на 1мм и более по меньшей мере в 2 соседних грудных отведениях 3-появление полной блокады левой ножки пучка Гиса 4-возможность начать ТЛТ не позднее 12 часов от начала заболевания. – Тяжелый проксимальный тромбоз глубоких вен. – Нестабильная стенокардия. Противопоказания к назначению Абсолютные противопоказания: – остро развившаяся аневризма сердца; – легочные кровотечения, активный туберкулез; – недавно перенесенная операция или биопсия (не менее 2 недель), травма или хирургическое вмешательство; – острое внутреннее кровотечение; – недавнее (до 10 дней) серьезное кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей; – недавняя (в течение 10 дней) обширная операция, травма с возможным повреждением внутренних органов (например, после сердечно-легочной реанимации) или биопсия внутренних органов; – недавняя (в течение 2 мес.) травма или операция на головном или спинном мозге; – неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 200/120 мм рт. ст.); – геморрагический диатез, включая тромбоцитопению (число тромбоцитов менее 100 000 в 1 мм3); – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения и 1 месяц после рубцевания), рак органов брюшной полости; – геморрагический инсульт в анамнезе, остаточные явления после перенесенного инсульта; – подозрение на расслаивающую аневризму аорты; – аллергическая реакция на тромболитические препараты (при необходимости повторного введения стрептокиназы или АПСАК). Относительные противопоказания: – в случае получения сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапии (международное нормализованное отношение (МНО) 1,3); – тяжелая артериальная гипертензия (АГ, АД 180/110 мм рт. ст. и выше); – заболевания, сочетающиеся с повышенным риском развития кровотечения, включая тяжелые заболевания печени или почек; – сосудистое заболевание головного мозга; – травма головного мозга, операция на головном или спинном мозге; – кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей в анамнезе; – тромбоз глубоких вен нижних конечностей; – наличие тромба в полостях сердца; – острый перикардит или инфекционный эндокардит. – диабетическая геморрагическая ретинопатия; – обширные ожоги; – беременность; – переломы костей; – предыдущая терапия стрептокиназой или АПСАК (особенно в первые 4–9 мес.), если предполагается повторное введение этих препаратов (другие тромболитические препараты не противопоказаны). |