Фарма все билеты. 1. вопрос Определение фармакологии как науки. Место фармакологии среди медицинских и биологических дисциплин, современные задачи Фармакология это наука о взаимодействии химх оединений (ЛС) с живыми организмами
 Скачать 3.37 Mb.
|
1 Группа макролидовМакролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Классификация макролидов
Механизм действия Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. Спектр активности Макролидыактивны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам. Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis). Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae, а кларитромицин - против H.pylori и атипичных микобактерий (M.avium и др.). Действие кларитромицина на H.influenzae и ряд других возбудителей усиливает его активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицинактивны в отношении некоторых простейших (T.gondii, Cryptosporidium spp.). Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам. Фармакокинетика Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступностькларитромицина, спирамицина и джозамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина. Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Метаболизируютсямакролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведенияпрепаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина. Нежелательные реакции Макролиды являются одной из самых безопасных групп АМП. НР в целом встречаются редко. ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин). Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина). ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина). Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко). Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии). Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко. Показания Инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, ОСО у детей (азитромицин). Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную). Коклюш. Дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой). Инфекции кожи и мягких тканей. ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическаялимфогранулема. Инфекции полости рта: периодонтит, периостит. Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин). Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин). Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами). Токсоплазмоз (чаще спирамицин). Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин). Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин). Профилактическое применение: профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин); санация носителей менингококка (спирамицин); круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин); профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин); деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином). Противопоказания Аллергическая реакция на макролиды. Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин). Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин). Предупреждения Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность рокситромицина и мидекамицина для плода, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин применяется при беременности в случае крайней необходимости. Кормление грудью. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Применения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать. Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч. Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать возможные возрастные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина. Нарушение функции почек. При понижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при понижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов. Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастать риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин. Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме. Лекарственные взаимодействия Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин> эритромицин >джозамицин = мидекамицин>рокситромицин>азитромицин>спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития НР, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режима их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды уменьшают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови. Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови. 2 ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА (от греч. psyche-душа и tropos-поворот, направление; психофармакологические средства), лек.в-ва, влияющие гл. обр. на психич. ф-ции организма. В отличие от нек-рых др. групп лек.ср-в (напр., наркотич. анальгетики, эфедрин, кетамин и его аналоги), также действующих на психич. процессы, психотропные средства способны регулировать нарушенную психич. деятельность и применяются для лечения нервно-психич. заболеваний. В-ва, способные изменять психич. деятельность человека, содержатся во мн. растениях (индийская конопля, белена, листья коки и др.) и с глубокой древности используются для разл. целей. Однако в качестве лек.в-в психотропные средства применяют лишь с нач. 50-х гг. 20 в. По направленности действия можно выделить след. группы психотропных средств: нейролептические средства, транквилизаторы, психостимулирующие средства, ноотропные препараты, антидепрессанты, психозомиметич. в-ва. Иногда в отдельную группу выделяют препараты лития. Нейролептич. ср-ва обладают антипсихотич. действием, т.е. способностью ослаблять, подавлять проявление психозов (чувство страха, агрессивность, галлюцинации и др.), не нарушая при этом сознания. К числу важнейших представителей относятся аминазин, галоперидол, дроперидол, алкалоид резерпин и др. Нейролептики обладают высоким сродством к дофаминовым рецепторам в головном мозге. Их широко применяют для лечения шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и др. психич. заболеваний. Однако длит.применение психотропных средств нередко сопровождается развитием своеобразных двигат. расстройств (паркинсонизм). Транквилизаторы обладают успокаивающим действием, уменьшают эмоциональную напряженность, раздражительность, снижают тонус скелетной мускулатуры. В отличие от нейролептич. ср-в не вызывают заторможенности, сонливости, неврологич. расстройств, не обладают антипсихотич. действием. Наиб.широко применяют производные бензо-диазепина (элениум, диазепам, оксазепам, нитразепам и др.), а также мепробамат, триоксазин. В механизме их действия играет роль уменьшение возбудимости лимбич. системы. Психостимуляторыоказывают активирующее влияние на ф-ции мозга, психич. и физ. деятельность. К ним относятся кофеин, фенамин и сиднокарб. Близки к ним по строению пуриновые алкалоиды теобромин и теофиллин, стимулирующие гл. обр. ф-циисердечно-сосудистой системы. Механизм действия психостимуляторов связывают с ингибированием фермента фосфодиэстеразы и, следовательно, накоплением циклич. аденозинмонофосфата. Ноотропные ср-ва (в частности, пирацетам) улучшают энергетич. обмен мозговой ткани, активируют синтез белков и нуклеиновых к-т, облегчают процессы обучения, улучшают память, проявляют антигипоксич. действие; широко применяются в неврологич. и психиатрич. практике, особенно у больных пожилого возраста. Антидепрессанты эффективны при лечении психич. депрессий. В основе механизма их действия лежит способность ингибировать фермент моноаминоксидазу, что сопроьожда-ется накоплением и усилением действия эндогенных нейро-медиаторов-норадреналина, дофамина, серотонина. Важнейшие представители - имизин, амитриптилин, пиразидол и др. Препараты лития в виде его солей (карбонат, гидроксибу-тират и др.) используют для лечения и профилактики психозов с аффективными расстройствами (гл. обр. маниакальные и гипоманиакальные состояния). Опасность передозировки лития требует постоянного наблюдения за его концентрацией в плазме крови. Механизм действия окончательно не установлен. Предполагают, что ионы лития могут конкурировать с ионами натрия в процессах транспорта через клеточные мембраны. Кроме того, литий влияет на нейро-медиаторные механизмы мозга. Психозомиметич. в-ва (психодислептики, галлюциногены) способны вызывать преходящие нарушения психики (в частности, нарушения зрительного восприятия в виде галлюцинаций, расстройства в эмоциональной сфере), а при больших дозах - помрачение сознания, нарушение вегетативных ф-ций. К ним относятся диэтиловый эфир лизергиновой к-ты (ДЛК, LSD-25), мескалин, препараты индийской конопли и др. Нек-рыепсихозомиметич. в-ва (напр., хинукли-дил-3-бензилат)-ОВ. Терапевтич. применения эти соед. не имеют. Психотропные средства оказывают не только психотропное и нейротропное воздействие, но и соматотропное, т. е. влияют на соматич. ф-ции, и поэтому большинство из них (кроме психозоми-метиков) используется также в терапии, хирургии, акушерстве и др. областях медицины. Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность. Термин «ноотропный» составлен из греч. νους — разум и τροπή — ворочу, мешаю, изменяю. Его ввели в 1972 году для описания влияния на сенситивно-когнитивную сферу эффектов пирацетама. Позже похожие эффекты были замечены и в других веществах или комплексах веществ. Действие В основе терапевтического действия ноотропных препаратов лежит несколько механизмов:
Ныне основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Доказано, что ноотропы активируют аденилатциклазу, повышают её концентрацию в нейроне. А повышенный уровень циклического АМФ (каскадом мало изученных на сегодня внутриклеточных реакций) ведёт через изменение потока внутриклеточных ионов K+ и Ca2+ к ускоренному высвобождению медиатора (серотонина) из сенсорного нейрона. Помимо этого, активированная аденилатциклаза поддерживает стабильность выработки в клетке АТФ без участия кислорода, а в условиях гипоксии переводит метаболизм мозга в оптимально сохраняемый режим. Коррекция ноотропами нарушенной функции интеллекта, в первую очередь памяти, активацией интегративных функций мозга нужна, с одной стороны, для повышения творческой активности человека в пожилом возрасте и в старости, а с другой — для восстановления задержки умственного развития детей. Производители нейрометаболических стимуляторов заявляют, что их препараты хорошо проникают через ГЭБ, повышают скорость утилизации глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК. Эффект ряда ноотропных средств, возможно, опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наиважнейшие:
Ноотропы, по словам производящих их фирм, оказывают также иные воздействия, среди которых[источник не указан 745 дней]:
Значительную роль, по утверждениям фирм-производителей, играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счёт оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов. Ноотропные эффекты могут вызываться и чем-то другим. Комплексное воздействие ноотропных средств, как заявляется, улучшает биоэлектрическую активность и интегративную деятельность мозга, что проявляется характерными изменениями электрофизиологических паттернов (облегчение прохождения информации между полушариями, увеличение уровня бодрствования, усиление абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличением доминирующего пика). Декларируемые повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге, позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа позволяют фармкомпаниям утверждать, что эти «лекарства» приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Заявляемая, но неподтверждённая, способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание нарекать препараты ноотропного ряда «стимуляторами познания». Эффекты В спектре клинической активности ноотропов (нейрометаболических стимуляторов) выделяютследующие заявляемые основные эффекты:
Эффективность для профилактики инсульта Эффективность ноотропов для профилактики и лечения инсультов подвергается обоснованным сомнениям, так как их применение не подтверждено методами доказательной медицины и не входит в стандарты профилактики и лечения острых нарушений мозгового кровообращения. Классификация Ныне используется классификация ноотропов по их химическому составу.
Признаки ноотропной активности присутствуют в фармакодинамике глутаминовой кислоты, мемантина и левокарнитина. Кроме того, в эксперименте показано ноотропное действие ряда нейропептидов и их синтетических аналогов (АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин,окситоцин, тиролиберин, меланостатин, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин−8, пептидные аналоги пирацетама и др). Клиническое применение ноотропов Первоначально ноотропы использовались, в основном, при лечении нарушений функций головного мозга у пожилых пациентов с органическим мозговым синдромом. В последние годы, в основном странах третьего мира, что, возможно, связано с неразвитостью регулирующих регистрацию и оборот лекарственных средств государственных организаций, их стали широко применять в разных областях медицины и хирургии, в том числе в гериатрической, акушерской и педиатрической практике, неврологии, психиатрии и наркологии. Ноотропные средства применяются врачами и хирургами при
Детская практика в развивающихся странах (особенно широко в нашей стране) не избежала участи взрослой медицины. В педиатрии обоснованными(недостаток аминокислот из-за чего не происходит нормальный биосинтез белка в частности и метаболизм в целом) показаниями к назначению ноотропов являются
Некоторые ноотропы используют для коррекции нейролептического синдрома (деанолаацеглумат, пиритинол, пантогам, гопантеновая кислота), заикания (фенибут, пантогам), гиперкинезов (фенибут, гопантеновая кислота, мемантин), расстройств мочеиспускания (никотиноил-ГАМК, пантогам), нарушений сна (глицин, фенибут,кальция гамма-гидроксибутират), мигрени (никотиноил-ГАМК, пиритинол, Семакс), головокружения (пирацетам, фенибут, гинкго билоба) для профилактики укачивания(фенибут, ГАМК). В офтальмологии (в составе комплексной терапии) применяют никотиноил-ГАМК (открытоугольная глаукома, сосудистые заболевания сетчатки ижёлтого пятна), гинкго билоба (старческая дегенерация жёлтого пятна, диабетическая ретинопатия). Доказательства эффективности Ноотропные препараты не имеют показаний к применению, одобренных FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США), ввиду отсутствия объективных свидетельств их эффективности (за исключением корковой миоклонической эпилепсии). Далее приводится краткая выдержка об имеющихся доказательствах эффективности некоторых препаратов из данной группы, публикуемая на основании текста официального пособия по фармакотерапии для врачей и хирургов Лекарственные средства, подготовленного МЗСР РФ с позиций доказательной медицины. Винпоцетин (международное название:Vinpocetinum; коммерческие названия, под которым преператизвестен в нашей стране: Винпоцетин, Кавинтон). Резюме и дополнительные сведения:
Примечание: Все перечисленные показания к применению препарата имеют степень доказанности* не выше «С» (в основном «D»). Гопантеновая кислота (международное название:Acidumhopantenicum; коммерческие названия, под которым преператизвестен в нашей стране: Гопантам, Кальция гопантенат, Пантогам, Пантокальцин). Резюме и дополнительные сведения:
Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*. Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (международное название:Acidumnocotiniyl-gamma-aminobutyricum; коммерческие названия, под которым преператизвестен в нашей стране: Пикамилон). Резюме и дополнительные сведения:
Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*. Пирацетам (международное название:Piracetamum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Пирацетам, Луцетам, Ноотропил). Резюме и дополнительные сведения:
Фенибут (международное название:Phenybutum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Фенибут). Резюме и дополнительные сведения:
Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*. Фенотропил (Международные патентованные названия:Фенотропил, Phenotropil, Phenotropilum).МНН: (4RS)-фенилоксопирролидинилацетамид, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamide, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamidum). Резюме и дополнительные сведения:
Примечание: Степень доказательности к применению — результаты доклинических и клинических исследований. Церебролизин (международное название:Cerebrolysinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Церебролизин). Резюме и дополнительные сведения:
Циннаризин (международное название:Cinnarizinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Циннаризин; Стугерон). Резюме и дополнительные сведения:
Этилметилгидроксипиридинасукцинат (международное название: (A)ethylmethylhydroxypyridinisuccinas; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Мексидант, Мексидол, Мексикор). Резюме и дополнительные сведения:
| ||||||||||||||||||||