ПАТОФИЗИОЛОГИЯ В СХЕМАХ И ТАБЛИЦАХ часть 2. 13 Опухоль, определение, биологические особенности характерные для
 Скачать 0.98 Mb.
|
|
13. ОПУХОЛИ ОПУХОЛЬ (лат. Tumor, BLASTOMA; греч NEOPLASMA, ONCOS) – патологическая неконтролируемая организмом пролиферация клеток с отно- сительной автономией обмена веществ и существенными различиями в стро- ении и свойствах (А.Д.Адо, 1980). 13.1. Опухоль, определение, биологические особенности характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей ОПУХОЛИ Доброкачественные Злокачественные ОСОБЕННОСТИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХО- ЛЕЙ Доброкачественные Злокачественные Быстрота роста Медленный Быстрый Характер роста Экспансивный Инфильтратив-ный Митотическая активность Небольшая Значительная Атипия Небольшая Значительная Строма и паренхима Преобладает строма Преобладает паренхима Границы с окружаю- щими тканями Четкие Нет четких границ Метастазирование Не наблюдается Закономерно Кахексия Нет Закономерна Рецидивирование Редко Часто Изъязвление Нет Часто 13.2. Биологические особенности опухолей 1. АТИПИЯ РАЗМНОЖЕНИЯ Нерегулируемый, беспредельный рост (первичный, главный признак, присущий любым новообразованиям), утрата верхнего “лимита” числа деле- ний клетки (лимит Хейфлика). Патогенез: - Активация онкогенов опухолевых клеток, вследствие чего клетки пе- реходят на аутокринную регуляцию – сами синтезируют стимуляторы пролиферации. - Изменение структуры и функции мембран опухолевых клеток: 2 снижение количество рецепторов, обеспечивающих контроль со стороны нервной и эндокринной систем; появление «дефектных» рецепторов; снижение количества адгезивных молекул, обеспечивающих меж- клеточные контакты и контактное торможение деления. Утрата верхнего “лимита” числа делений клетки связана с изменением функции генов, регулирующих апоптоз. 2. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ АТИПИЯ (клеточная и тканевая). Атипия дифференцировки - частичное или полное прекращение дифферен- цировки клеток – (анаплазия) Тканевая атипия Клеточная атипия Нарушение нормального соот- ношения тканевых структур. В каждой опухоли можно разли- чить паренхиму, состоящую из спе- цифических элементов данной опу- холи, и строму, содержащую сосуды, нервы, коллагеновые, аргирофильные волокна и аморфное основное веще- ство. Быстрорастущие опухоли под микроскопом напоминают культуру клеток - так слабо представлена строма. Крупные сосуды в опухолях де- формируются, часто запустевают. В некоторых злокачественных опухо- лях сосудистые синусоиды частично выстилаются не эндотелием, а сами- ми опухолевыми клетками. Наиболее обильно опухоль снабжается капил- лярами, но они распределены нерав- номерно, преобладают в перифериче- ских отделах. Нервы в зоне роста опухоли за- частую подвергаются дегенерации и гибнут. Опухолевые клетки имеют раз- ную форму и размеры, ядра клеток увеличены, содержат большое коли- чество хроматина, гиперхромны, уве- личено количество ядрышек, измене- но число, форма и размеры хромо- сом. Атипичными становятся мито- хондрии, они увеличиваются или уменьшаются в размерах, количество крист чаще снижается. Эндоплазма- тическая сеть неравномерно расши- ряется, в цитоплазме увеличивается количество рибосом, лизосом, раз- личных включений. Имеется взаимо- связь клеточных мембран различных органелл, которая встречается в эм- бриональных клетках. Изменяется структура наружной мембраны – на ней появляется множество микровор- синок и выростов. 3 3. БИОХИМИЧЕСКАЯ АТИПИЯ (особенности обмена веществ в опухоле- вой ткани) 1) Особенности углеводного обмена а) опухоль –“ловушка” глюкозы крови б) усиление анаэробного гликолиза –эффект Варбурга в) ослабление эффекта Пастера. Гликолиз в опухолевых клетках может продолжаться и в присутствии кислорода г) активация пентозофосфатного пути окисления глюкозы 2) Особенности белкового обмена а) опухолевые клетки –“ловушка” азота крови Клетки опухоли интенсивно захватывают азотсодержащие вещества из крови (аминокислоты, азотистые основания) и используют их для синтеза соб- ственных белков. б) синтез белка преобладает над распадом Резко повышен синтез ДНК, РНК. Активность ферментов синтеза нуклеино- вых кислот повышена, тогда как активность ферментов, расщепляющих их, понижена. в) интенсивный синтез онкобелков г) синтез эмбриональных белков (- фетопротеина) д) уменьшение синтеза и содержания гистонов – белков – супрессоров синтеза ДНК е) Изоферментное упрощение. В опухолевых клетках сокращается число изоферментов, а их набор стано- вится примерно одинаковым у клеток различных опухолей. ж) уменьшается содержание ц-АМФ, оказывающей, как правило, тор- мозящее влияние на клеточное деление; увеличивается содержание ц-ГМФ, стимулирующей пролиферацию клеток. 3) Особенности жирового обмена а) опухолевые клетки захватывают из крови ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и антиоксиданты (-токоферол) б) ослаблен синтез жирных кислот, усилен синтез измененных фосфолипидов мембран в) монотонность липидов мембран. 5. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ АТИПИЯ а) содержание калия и воды, содержание кальция и магния; б) ацидоз (анаэробный гликолиз содержание молочной кислоты); в) величина отрицательного заряда поверхности клеток взаимоотталкивание клеток 4 г) опухолевые клетки излучают митогенетические лучи А.Г.Гурвича (стимулируют деление соседних клеток)- ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм. 6. АНТИГЕННАЯ АТИПИЯ антигенное упрощение антигенное усложнение число органоспецифических белков-антигенов (на поверхности многих кле- ток исчезают антигены глав- ного комплекса гистосовме- стимости) - антигенная дивергенция- синтез анти- генов, свойственных другим тканям - антигенная реверсия- синтез эмбрио- нальных антигенов 7. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АТИПИЯ A) Снижение функции ткани (при раке желудка снижается секреция желу- дочного сока; при лейкозах незрелые лейкоциты не способны фагоцити- ровать) B) Повышение функции ткани (аденомы эндокринных желез усиливают син- тез гормонов) C) Выполнение функции, не характерной для ткани, из которой происходит опухоль (клетки опухоли легких, бронхов могут синтезировать гормоны гипофиза). 13.3. Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей 1. ИНФИЛЬТРАТИВНЫЙ (инвазивный) рост – коренной признак злокаче- ственных опухолей - проникновение клеток опухоли в окружающие ткани. ПАТОГЕНЕЗ: а) снижение сил сцепления между опухолевыми клетками - уменьшение количества адгезивных молекул – кадгеринов (E-cadherin), интегринов на поверхности опухолевых клеток, обеспечивающих сцепление клеток друг с другом. - Изменение расположения рецепторов к белкам соединительной ткани. б) Повышенная подвижность опухолевых клеток - Движение клеток стимулируется факторами роста, продуктами разру- шения соединительной ткани. - Опухолевые клетки синтезируют цитокины и онкобелки, обладающие свойствами хемоаттрактантов. в) Выделение гидролитических ферментов опухолевыми клетками - Опухолевые клетки сами выделяют гидролитические ферменты (проте- азы, коллагеназы, гликозидазы). 5 - Цитокины опухолевых клеток стимулируют выделение ферментов и клетками хозяина (фибробластами). - Снижение активности тканевых ингибиторов гидролаз г) Нарушение нейроэндокринной регуляции опухолевых клеток. Для доброкачественных опухолей характерен экспансивный рост, ограниченный внутри капсулы и без проникновения в окружающие ткани 2. МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ (от греч. Metastasis - перемещение, перенос) – процесс переноса отдельных клеток опухоли в другие органы и развитие в них вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры. Пути метастазирования опухолевых клеток: лимфогенный (перенос клеток лимфой по лимфатическим сосу- дам)- характерен для карцином гематогенный (по кровеносным сосудам) – характерен для сар- ком гематолимфогенный «полостной» (перенос клеток опухоли жидкостями в полостях тела, например цереброспинальной жидкостью) имплантационный – прямой переход опухолевых клеток с по- верхности опухоли на поверхность органа или ткани, с которым она контактирует. Стадии лимфогенного и гематогенного путей метастазирования: 1. Стадия инвазии – проникновение опухолевых клеток через стенку крове- носного или лимфатического сосуда в его просвет. ПАТОГЕНЕЗ: а) нарушение межклеточных связей и активная подвижность клеток. б) повышенная протеолитическая активность клеток. в) наличие рецепторов к коллагену IY типа, ламинину, фибронектину г) неполноценность сосудов опухолей, которые устроены по типу капилляров. д) ангиогенез – новообразование сосудов е) иммунодепрессия. 2. Стадия клеточной эмболии - транспортировка опухолевых клеток по со- судам и образование клеточных эмболов. 3. Стадия проникновения опухолевых клеток в нормальную ткань, размно- жение их и образование новых опухолевых узлов. 3. РЕЦИДИВИРОВАНИЕ (от лат. recidivas- возврат, повторное развитие болезни) – повторное разви- тие опухоли на месте удаления. Причины рецидивов: а) неполное удаление опухолевых клеток. 6 б) имплантация клеток опухоли в нормальную ткань при грубых мас- сивных хирургических вмешательствах. в) иммунодепрессия. г) продолжающееся действие канцерогенов или сохранение причинных факторов опухолевого роста. 4. КАХЕКСИЯ (от греч. kakos– плохой, дурной + hexis-состояние) син- дром истощения и общей слабости организма. Патогенез: а) Феномен «субстратных ловушек». б) Синтез опухолевыми клетками токсогормона который снижает ак- тивность каталазы, содержание железа в крови, вызывает распад белка ске- летных мышц, угнетает эритропоэз. в) Образование опухолевыми клетками и макрофагами интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, которые оказывают системное действие на ор- ганизм (снижение аппетита, распад мышечных белков, лихорадку) г) Анорексия и нарушение поступления пищи в организм Анорексия – отсутствие аппетита - часто встречающийся при опухолях симп- том. В патогенезе анорексии лежит нарушение центральных механизмов ре- гуляции аппетита. д) Нарушение нейро-эндокринной регуляции обмена веществ организ- ма-носителя опухоли. е) Интоксикация продуктами распада опухоли ОПУХОЛЬ ИЗБЫТОЧНОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ ОПУХОЛЕВЫМИ КЛЕТКАМИ ГИПОПРОДУКЦИЯ ИНСУЛИНА ГИПЕРПРОДУКЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ АКТИВАЦИЯ ЛИПОЛИЗА РАСПАД БЕЛКА МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ ГЛИЦЕРИН ПОВЫШЕНИЕ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА ГЛЮКОГЕННЫЕ В ПЕЧЕНИ АМИНОКИСЛОТЫ УМЕНЬШЕНИЕ НОРМОГЛИКЕМИЯ ДИСТРОФИЯ СКЕЛЕТНОЙ ЗАПАСОВ МУСКУЛАТУРЫ ЖИРА КАХЕКСИЯ 13.4. Причины опухолей Факторы, вызывающие развитие опухоли, называются канцерогенны- ми (от лат. CANCER - рак) или бластомогенными (от греч. BLASTOMA- опухоль). КАНЦЕРОГЕНЫ: 7 физические химические биологические 13.4.1. ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ По происхождению: - экзогенные - эндогенные По механизму действия: - прямые (алкилирующие соединения, способные присоединять алкиль- ные группы к ДНК) - непрямые – проканцерогены (преканцерогены) – индуцируют опухоли после метаболических превращений в организме Все химические канцерогены электрофильны, поэтому легко вступают во взаимодействие с РНК и ДНК, образуя разнообразные соединения и раз- рывы в тех или иных нуклеотидных последовательностях, тем самым вызы- вая точечные мутации генов, регулирующих деление клеток. Наиболее чув- ствительна к химическим канцерогенам реплицирующаяся ДНК, т.е. нахо- дящаяся в фазе S клеточного цикла. I. ЭКЗОГЕННЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ (их роль в происхождении опухолей выяснили Персиваль Потт (1775), Яма- гива и Ичикава (1913-1915) 1.Полициклические Ароматические Углеводороды: 3,4-Бензпирен, диметилбензантра- цен, метилхолантрен и др. 2. Аминоазосоединения: диметиламиноазо- бензол, -нафтиламин и др. 3. Нитрозамины: диэтилнитрозамин метилнитрозомоче- вина и др. Обладают местным действием: при введении под кожу вызывают саркому, при нанесении на кожу – рак. При введении в организм вызывают опухоли в тех органах, где накапливаются. Широко распространены в природе (почва, вы- бросы вулканов), являются продуктами неполного сгорания, находятся в выхлопных газах, битуме, асфальте, дыме и смоле табака, пережаренном масле, в копченых продуктах. Обладают органотропностью, вызывают рак моче- вого пузыря, печени. Входят в состав анилиновых и некоторых пищевых красителей Обладают органотропностью. Могут синтезироваться в желудке из неканцеро- генных предшественников (нитратов и аминов) в присутствии соляной кислоты. 8 4. Афлатоксины 5.Уретан, четыреххло- ристый углерод, эпок- сиды, пластмассы 6. Простые химические соединения Cr, As, Co, Ni, Be, Pb, Cd Образуются плесенью Aspergillus flavum, которая поражает пищевые продукты (особенно арахис). Совместное действие с вирусом гепатита В вызы- вает рак печени. Относятся к производственным канцерогенам Относятся к производственным канцерогенам, вы- зывают рак кожи, легких, простаты II. ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ (их роль в возникновении опухолей доказал Л.М. Шабад (1937) - производные тирозина и триптофана - холестерин и его метаболиты - свободные радикалы и пере- киси липидов - оксид азота (NO ) его произ- водные (пероксинитрит – ONOO - ) - некоторые гормоны в больших дозах (эстрогены) Для эндогенных канцерогенов ха- рактерно: - образование в организме - слабое канцерогенное действие - длительный латентный период Эстрогены оказывают двоякое дей- ствие на клетки: промоторное (т.е. являются коканцерогенами) - стиму- лируют пролиферацию в органах- мишенях и генотоксическое 13.4.2. ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ: 1. Ионизирующая радиация - рентгеновское излучение – квантовое, электромагнитное с длиной вол- ны от 250 до 0,024 Å; - - излучение; - - излучение – поток электронов; - - излучение – квантовое электромагнитное излучение с длиной волны меньшей, чем у рентгеновского излучения; - поток нейтронов, протонов и радиоактивные изотопы. Ионизирующая радиация обладает мутагенным действием: вызывает разрывы нитей ДНК, транслокации, точечные мутации. 2. Ультрафиолетовые лучи Ультрафиолетовые лучи повреждают ДНК, вызывая образование пири- мидиновых димеров. Эти повреждения исправляются ферментами репара- ции ДНК. При наследственном дефекте ферментов репарации ДНК часто- та рака кожи возрастает. Наиболее чувствительны к действию ультрафио- летовых лучей люди со светлой кожей. 9 3. Повторные ожоги (рак «кангри» у людей, которые используют для со- гревания наполненные горячими углями глиняные горшки, укрепляемые на коже живота; рак пищевода при употреблении чрезмерно горячей пищи). 4.Повторное механическое воздействие (неправильно подогнанные про- тезы). 13.4.3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ – ОНКОВИРУСЫ Роль вирусов в происхождении опухолей доказал Раус Создатель вирусогенетической теории опухолей - Л.А. Зильбер ОНКОВИРУСЫ: РНК- СОДЕРЖАЩИЕ ВИРУСЫ Вирусы молока Биттнера, лейкоза кур, мышей, вирусы сарко- мы Рауса Вирус HTLV-1 (вызывает Т-клеточный лейкоз у людей.) ДНК- СОДЕРЖАЩИЕ ВИРУСЫ Вирусы группы Папова (папилломы Шоупа, полиомы у мышей и вакуолизирующий вирус обезьян) Вирус Эпштейна-Барра (вызывает лимфому Беркитта, назофа- рингеальный рак), вирус папилломы (вызывает рак шейки матки) Вирус гепатита В (вызывает рак печени, особенно при сов- местном воздействии с афлатоксином) В последние годы к облигатным биологическим канцерогенам относят Helicobacter Pylori. Ф АКТОРЫ РИСКА ОПУХОЛЕЙ Вредные привычки Курение. Табакокурение является причиной около 90% случаев рака легкого. В табачном дыме содержится бензпирен, бензантрацен, мышьяк, никель и др. канцерогены. Алкоголизм. Жевание бетеля, наса (смесь табака, извести, золы и масла), употребле- ние чрезмерно горячей пищи. Нерациональное питание Повышенное потребление жира, консервированных блюд, копченостей, недостаток в пище клетчатки, витаминов. Промискуитет (беспорядочные половые связи) увеличивает риск воз- никновения опухолей вирусной этиологии (рак шейки матки) Загрязнение окружающей среды Промышленные отходы, содержащие канцерогены и радиоактивные со- единения, строительство зданий с использованием материалов, содержащих канцерогенные вещества (радон, фенолы) РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОПУХОЛЕЙ Наследственная предрасположен- ность – 90-95% опухолей Передаются по наследству – 5-10% опухолей 10 Наследуются особенности обмена эк- зогенных химических канцерогенов, особенности образования эндогенных химических канцерогенов, особенно- сти функционирования систем репа- рации ДНК, особенности иммунной, нервной, эндокринной систем. Ретинобластома – наследуется деле- ция гена Rb Полипоз толстой кишки – наследует- ся делеция гена - APC Нейрофиброматоз – наследуется де- леция гена - NF Пигментная ксеродерма – наследует- ся делеция генов репарации ДНК. 13.5. ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА – КАНЦЕРОГЕНЕЗ канцерогенез – длительный процесс накопления генетических повреждений. Стадии канцерогенеза: 1. Инициация 2. Промоция 3. Прогрессия ИНИЦИАЦИЯ Инициация – трансформация нормальной клетки в опухолевую, т.е. приобретение клеткой способности беспредельно размножаться Инициация заключается в возникновении мутаций одного из генов, регули- рующих клеточное размножение, под влиянием различных канцерогенов: инициация Активация Онкогенов (превращение прото- онкогена в онкоген) |