ПАТОФИЗИОЛОГИЯ В СХЕМАХ И ТАБЛИЦАХ часть 2. 13 Опухоль, определение, биологические особенности характерные для
 Скачать 0.98 Mb.
|
|
Инактивация генов супрессо- ров (антионкогенов) Повреждение генов, регулирующих апоптоз Повреждение генов репарации ДНК 1. ПРЕВРАЩЕНИЕ ПРОТООНКОГЕНОВ В ОНКОГЕНЫ – АКТИВАЦИЯ ОНКОГЕНОВ Протоонкогены – это гены, стимулирующие пролиферацию. Они кодируют синтез факторов роста (sis), рецепторов для факторов роста (c-erb), вторич- ных посредников передачи митогенного сигнала к ядру (ras), факторов тран- скрипции (c-myc). Механизм превращения протоонкогенов в онкогены 1) Точечная мутация протоонкогена 2) Транслокация протоонкогенов 3) Амплификация протоонкогена - увеличение числа протоонкоге- нов, обладающих в норме небольшой активностью Химические, физические, биологиче- ские канцерогены 11 4) Включение (вставка) промотора – участка ДНК, активирующего рядом расположенные гены. Роль промоторов для протоонкогенов могут играть участки ДНК вирусов, а также «прыгающие» гены – сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток. 2. ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК Для превращения нормальной клетки в опухолевую in vivo необходима кроме активации онкогена также инактивация генов супрессоров пролифера- ции Гены супрессоры Ингибиторы роста Адгезивные молекулы на поверхности кле- ток Посредники пе- редачи сигнала от мембран к ядру Ингибиторы транскрипции и клеточного цикла (BRCA-1) – breast cancer –рак груди (DCC)- deleted in co- lon carcinoma , - карцинома кишечника АРС - Adenomatous polyposis coli -полипоз толстого кишечника (NF-1 - neurofi- bromin) - нейро- фиброматоз Rb – контролиру- ет клеточный цикл, p53 – «поли- цейский», «надзиратель» клеточного гено- ма Нерегулируемая пролиферация МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ р53 повреждение ДНК Есть р53 нет р53 Остановка клеточного цикла в фазе G1 продолжение клеточного деления Невозможность репарации успешная репарация ДНК Апоптоз продолжение деления клон мутантных клеток В результате активации онкогена и инактивации генов супрессоров клеточной пролиферации синтезируются онкобелки, которые выполняют функции: Факторов роста (sis) Рецепторов для факторов роста (c-erb) Вторичных посред- ников передачи мито- генного сигнала (ras) Факторов транскрипции (c-myc) 12 Нерегулируемая пролиферация 3. УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ Апоптоз – программированная смерть клетки. Этот процесс «само- убийства клеток» включается разнообразными внешними по отношению к клетке стимулами и неразрешимыми внутриклеточными «конфликтами» (не- возможность репарации ДНК, увеличение внутриклеточного кальция). К внешним стимулам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), лиганды для CD95, Fas-рецепторов, прекращение поступления к клетке регуляторных сигналов (факторов роста, гормонов, сигналов от микроокружения), действие ионизирующей радиации, свободные радикалы. Апоптоз включает следую- щие стадии: Фактор некроза опухолей, лиганды для CD95, Fas-рецепторов Связывание с рецептором на поверхности клетки (рецептор для фак- тора некроза опухолей, Fas/Apo-I рецептор, СD95). Передача трансмембранного сигнала к клеточному ядру (система фосфолипазы С, ионы кальция и др). Активация генов апоптоза, синтез и активация эндонуклеаз и про- теолитических ферментов (сериновых протеаз, специфических ци- стеиновых протеаз ICE, Са-зависимых протеаз -кальпаинов) фрагментация ДНК и разрушение цитоскелета апоптозные тельца В опухолевых клетках нарушена программа апоптоза в результате нарушения функции генов, регулирующих этот процесс. Гены, регулирующие апоптоз Гены, стимулирующие апоптоз (bax) Гены, тормозящие апоптоз (bcl-2) 4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при нарушении структуры ДНК 13 Гены репарации ДНК Повреждение генов репарации неспа- ренных оснований (mismatch repair)- hMSH2, hMLH1, hPMSI, hPMS2 невозможность коррекции ошибок со- единения аденина, тимина, гуанина и цитозина широкомасштабная нестабильность ге- нома Повреждение генов эксцизионной репарации невозможность устранения мута- ций ДНК возрастает риск возникновения рака кожи под действием ультра- фиолетовых лучей. амплификация активированных онкогенов, дополнительные генные и хро- мосомные абберации, активация трансмембранной сигнальной системы, ак- тивация протеинкиназы С, стимуляция секреции факторов роста другими клетками под влиянием промоторов. Стимуляция клеточного деления формирование опухолевого узла нестабильность генома продолжающиеся мутации появление более злокачественных клонов, селекция наиболее устойчи- вых к защитным силам организма и действию лекарственных препаратов опухолевых клеток ПРОМОЦИЯ Размножение трансформированных клеток ПРОГРЕССИЯ- нарастание злокачественных свойств 14 13.6. МЕХАНИЗМЫ АНТИБЛАСТОМНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ 1. АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ действуют против канцерогенов: - реакции инактивации канцерогенов (окисление, восстановление, мети- лирование, ацетилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой); - элиминация канцерогенов в составе желчи, мочи, кала; - образование антител против канцерогенов - активация антиоксидантной системы и торможение образования сво- бодных радикалов. - уничтожение онкогенных вирусов; 2. АНТИТРАНСФОРМАЦИОННЫЕ предотвращают превращение нормальной клетки в опухолевую (функция ферментов репарации ДНК, генов- супрессоров, генов апоптоза). 3. АНТИЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ направлены на уничтожение или подавление роста опухолевых клеток (натуральные киллеры (NK-клетки), сенсибилизированные Т-лимфоциты (Т-киллеры), макрофаги и выделяемые ими интерфероны и фактор некроза опухолей, иммуноглобулины, кейлоны, гепарин. 15 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 14.1. ЭТИОЛОГИЯ Экзогенные факторы: Физические - дефицит кислорода - ионизирующая радиация - электрический ток - вибрация - механическая травма - высокая/низкая темпера- тура - шум Химические - нейротропные яды (свинец, ва- надий, кураре, наркотики, этиловый и метиловый спирты, лекарства) Биологические - микробы- возбудители столбня- ка, ботулизма, менингококки, ви- русы – бешенства, полиомиелита, гриппа) Социальные - дефицит белка, витами- нов - психогенные Эндогенные факторы: Врожденные: наследственно обусловленные нарушения обмена веществ (гликогеноз II типа, липидозы, фенилкетонурия) наследственные болезни (бо- лезнь Дауна) пороки развития, родовые травмы Приобретенные: ишемия мозга гипогликемия нарушения кислотно-основного равновесия нарушения электролитного обмена повреждение нейронов при по- чечной, печеночной недоста- точности. опухоли и др. патологические процессы МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ оболочки мозга, окружающие нейрон глиальные и шванновские клет- ки микроглия (система мононуклеарных фагоцитов) гематоэнцефалический барьер антисистемы (антиноцицептивная, антиэпилептическая) высокая степень надежности функционирования нервных образований ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ чем сильнее и дольше воздействие, тем значительней его эффект слабые, но продолжительно и постоянно действующие факторы могут оказывать повреждающий эффект при меньшей суммарной дозе, чем при однократном воздействии (эффект Беринга) 16 степень нарушения функций зависит не только от количества повре- жденных нейронов, но и от формирования зоны торможения , которая увеличивает функциональный дефект Пути поступления патогенных агентов в нервную систему через гематоэнцефалический барьер по нервным стволам. Нарушения деятельности нервной системы и нервной регуляции функ- ций могут быть вызваны условно - рефлекторно. ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ формирование эндогенных механизмов повреждения ( вторичных эндогенных этиологических факторов) - повреждение нейронов - нарушение межнейрональных связей - формирование ГПУВ – генератора патологически усиленного возбуждения - формирование патологической детерминанты и системы 14.2. ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕЙРОНОВ повреждение тела нейрона повреждение аксонов. повреждение дендритов. нарушение функции синаптического аппарата В патогенезе повреждения нейронов имеют значение: повреждение мембран и ферментных систем, нарушение энергообеспечения ионный дисбаланс нарушение регуляции клетки П АТОГЕНЕЗ ПОВРЕЖДЕНИЯ МЕМБРАН НЕЙРОНОВ активация ПОЛ. активация мембранных фосфолипаз и других гидролаз осмотическое повреждение иммунное повреждение. ПОВРЕЖДЕНИЕ АКСОНОВ 1. Нарушение проведения возбуждения - при воспалении, рубцовых изменениях нерва, 17 - при сдавлении нервных волокон, - при демиелинизации нервных волокон, - дегенерации аксона, - при ингибировании Na + /К + - АТФ-азы 2. Нарушение аксонального транспорта - при разрушении микротрубочек и нейрофиламентов (колхицин, винбластин), - при дефиците АТФ, - при дегенерации аксона (дефицит вит. В 1 и В 6 , промышленные яды- гексахлороформ, алкоголь) дистрофия нейронов и иннервируемых ими тканей. ПОВРЕЖДЕНИЕ ДЕНДРИТОВ ишемия, сотрясение мозга, стресс редуцируются при старении, отсутствуют при старческом слабоумии нарушение интегративной функции нервной системы, уменьшение площади синаптических контактов, возникновение эпилептической активности. СИНАПТИЧЕСКИЙ АППАРАТ синтез медиатора транспорт медиатора к синаптической щели депони- рование в пресинаптической области выброс в синаптическую щель взаимодействие с рецепторами распад нейромедиаторов, обратный захват. ПОВРЕЖДЕНИЕ СИНАПТИЧЕСКОГО АППАРАТА 1. нарушении синтеза медиатора 2. нарушение транспорта медиатора 3. нарушение депонирования медиатора в нервных окончаниях. 4. нарушение секреции медиатора в синаптическую щель 5. нарушение взаимодействия медиатора с рецептором 6. нарушение обратного захвата медиатора из синаптической щели. ГЕНЕРАТОР ПАТОЛОГИЧЕСКИ УСИЛЕННОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ (ГПУВ) – это агрегат гиперактивных нейронов, продуцирующий интенсив- ный, неконтролируемый поток импульсов. Механизм формирования: устойчивая значительная деполяризация нейронов (возбуждающие нейромедиаторы, гипоксия и т.д.) дефицит торможения нейронов (снижение синтеза ГАМК или блокада рецепторов) 18 деафферентация нейронов (отсутствие тормозящего эффекта из пери- ферических органов) повреждение нейронов и изменения их окружения. ГПУВ патологическая детерминанта патологическая система нейро- патологические синдромы. 14.3. ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ дефицит торможения, синдром растормаживания синдром денервации синдром деафферентации нарушение трофики. ДЕФИЦИТ ТОРМОЖЕНИЯ. СИНДРОМ РАСТОРМАЖИВАНИЯ - - выход нижележащих отделов ЦНС из под контролирующего влияния вышележащих отделов. первичный - вследствие прямого повреждения тормозных механизмов (столбнячный токсин, стрихнин, конвульсанты, нарушающие ГАМК- ергические механизмы торможения) вторичный вследствие действия деполяризующих агентов (возбужда- ющих аминокислот), приводящих к чрезмерной активности нейронов. гиперактивность нейрона и формирование ГПУВ СИНДРОМ ДЕНЕРВАЦИИ это комплекс изменений, возникающих в постсинаптических нейронах, орга- нах и тканях в связи с выпадением нервных влияний на эти структуры. исчезновение концевой пластинки на мышечном волокне, появление ацетилхолиновых рецепторов на всем протяжении мышечного во- локна повышение чувствительности к ацетилхолину и др. БАВ фибриллярные подергивания мышцы СИНДРОМ ДЕАФФЕРЕНТАЦИИ - это выключение импульсации, поступающей в нейрон – афферентной импульса- ции повышение возбудимости нейрона и нарушение тормозных механизмов формирование ГПУВ 19 НАРУШЕНИЕ ТРОФИКИ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ под нервной трофикой понимают трофические влияния нейрона, которые обеспечивают нормальную жизнедеятельность иннервируемых им структур – других нейронов и тканей. Трофогены (трофические факторы), нейропептиды - эндорфины, энкефали- ны, медиаторы, факторы роста нервов, др. факторы роста. Патотрофогены – вещества, образующиеся поврежденными нейронами. Нарушение образования трофогенов, нарушение аксонального транспорта трофогенов, образование патотрофогенов дистрофические изменения: нарушение обмена веществ, растормаживание генетического аппарата синтез аномальных белков, которые являются аутоантигенами, активация аутоиммунных процессов, присоединение вторичной инфекции, атрофия 20 15. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ . Патогенетические пути: 1. Нарушение центральных механизмов регуляции функции железы; 2. Наличие патологических процессов в самой железе; 3. Нарушение внежелезистых и периферических механизмов действия гор- монов. 15.1. НАРУШЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ПРИЧИНЫ психические травмы, от- рицательные эмоции (пси- хогенная эн- докринопа- тия) сосудистые и травмати- ческие по- вреждения головного мозга инфекционные и воспалительные процессы гипо- таламуса опухоли гипоталамуса нарушение саморегуля- ции желез по типу обрат- ной связи (ятрогенные эндокрино- патии) НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ Трансгипофизарной (нейрогуморальной) Парагипофизарной (нервно-проводниковой) Механизма обратной связи ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА Гипоталамус (нейросекреторные клетки) либерины статины гипофиз кора надпочечников щитовидная железа половые железы Гипоталамус (нейроны) парасимпатические и симпатические нервы периферические эндокринные железы Трансгипофизарный путь Парагипофизарный путь 21 Механизм обратной связи Нервные импульсы ↓+ Нейросекреторные клетки гипоталамуса ↓+ Либерины и статины ↓+ Тропные гормоны аденогипофиза ↓+ Периферические эндокринные железы ↓+ Гормоны эндокринных периферических желез В данном случае регулируемым параметром является концентрация гормона в крови. Иногда регулируемым параметром является не концентра- ция гормона, а содержание регулируемого вещества (глюкоза, кальций, натрий, калий и т.д.) + + периферическая железа → гормон → регулируемый параметр (глюкоза, кальций) + или - + – стимулирующее влияние - – ингибирующее влияние 15.2. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В САМОЙ ЖЕЛЕЗЕ Нарушения синтеза гормонов Деструктивные из- менения железы: опухоли; инфекции; воспаление; нарушения кровообращения; Врожденные: наследствен- ный дефект синтеза; врожденные аномалии раз- вития железы Приобретенные: токсические; лекарственные (метирапон → гипокортицизм; мерказолил → гипотиреоз); Блокада рецепто- ров тропных гор- монов гипофиза аутоантителами в периферических железах 22 некроз; атрофия (аутоиммунные повреждения) алиментарные (чрезмерно из- быточное по- требление пи- щевых продук- тов: репы, редьки, кабач- ков и т.д. угне- тает синтез ти- реоидных гор- монов) дефицит суб- стратов необ- ходимых для синтеза гормо- нов (йода, цин- ка) 15.3. ВНЕЖЕЛЕЗИСТЫЕ НАРУШЕНИЯ АКТИВНОСТИ ГОРМОНОВ нарушение пере- хода прогормона в гормон (ангиотен- зиногена в ангио- тензин, проинсу- лина в инсулин, Т 4 в Т 3 , проренина в ренин) нарушение связы- вания гормонов с белками плазмы нарушение инак- тивации гормонов (печеночная, по- чечная недоста- точности) наличие антаго- нистов гормонов (аутоантител) НАРУШЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ генетический де- фект рецепторов тканей-мишеней наследственный дефект биологи- ческих мембран клеток-мишеней блокада рецепто- ров клеток- мишеней аутоантителами атрофия или по- вреждение клеток- мишеней (при циррозе печени подавляется дей- ствие глюкагона, при нефросклеро- зе – вазопрессина) 23 15.4. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ Гипофункция Гиперфункция ГИПОФУНКЦИЯ ЖЕЛЕЗЫ РАЗВИВАЕТСЯ ПРИ : Нарушении центральных механизмов регуляции Угнетении синте- за гормона: Внежелезистой недостаточность гормонов: Периферической резистентности к гормону деструкция же- лезы (гормоно- непродуциру- ющие опухоли, атрофия, ин- фекция, воспа- ление, крово- излияние, ишемия, тром- боз и т.д.); генетический дефект синтеза; дефицит суб- стратов, необ- ходимых для синтеза (йод); блокада рецеп- торов регуля- торных троп- ных гормонов аутоантитела- ми нарушение пе- рехода прогор- мона в гормон; образование антигормо- нальных ауто- антител; прочное связы- вание с белка- ми плазмы. Рецепторные меха- низмы: дефект внутри- клеточных ре- цепторов; генетический дефект мем- бранных ре- цепторов; блокада рецеп- торов аутоан- тителами; угнетение экс- прессии генов рецепторов эпигенетиче- скими воздей- ствиями (ожи- рение) Пострецепторные механизмы: нарушение со- пряжения ре- цептора с аде- нилатциклаза- ми за счет наследственно- го дефекта гуа- нилнуклеотид- ного связыва- ющего рецеп- торного белка; неспособность тканей выраба- тывать белко- вых посредни- ков гормона (соматомеди- нов, посредни- ков кортизола); атрофия или повреждение клеток- мишеней (цир- роз печени, 24 нефросклероз) ГИПЕРФУНКЦИЯ РАЗВИВАЕТСЯ ПРИ : нарушении центральных механизмов регуляции Избыточной продукции гор- мона и/или активных проме- жуточных продуктов: недостаточность механиз- ма саморегуляции по типу обратной связи (снижение чувствительности β-клеток к глюкозе, гипоталамуса к глюкокортикоидам и АКТГ); избыточная стимуляция гормонопродуцирующих клеток (наличие антител – агонистов рецепторов тропных гормонов при Ба- зедовой болезни, гипе- ральдостеронизм при сер- дечной недостаточности и гиповолемии); нерегулируемая гиперпро- дукция гормона (аденомы); метаболический блок во взаимопревращениях гор- монов, приводящий к накоплению промежуточ- ного активного продукта (адреногенитальный син- дром) Внежелезистом повышении активности гормонов: эктопическая продукция (бронхогенный рак – гор- моны гипофиза, опухоли молочной железы – тирео- идные гормоны); избыточное превращение прогормона в гормон в пе- риферических тканях (ожирение → гиперэстро- генизм, патология печени → превращение андро- стендиона в эстрогены); ятрогенный избыток гор- мона (гормонотерапия, препараты корня солодки); снижение связывания с белками плазмы и инакти- вации гормона (голодание, печеночная недостаточ- ность, нефротический син- дром) Нарушении рецепторного механизма: аутоантите- ла к гормо- нальным рецепторам тканей- мишеней 25 Нарушения функции эндокринных желез называют эндокринопатиями. ЭНДОКРИНОПАТИИ моногландулярные (поражение одной железы) плюригландулярные (дисфункция многих желез) ПЛЮРИГЛАНДУЛЯРНЫЕ ЭНДОКРИНОПАТИИ : гипоталамо- гипофизарные аутоиммунные рецепторные наследственные Гипоталамо-гипофизарные плюригландулярные эндокринопатии разви- ваются вторично, как следствие тотальной недостаточности гипофиза и проявляются в виде гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма. При аутоиммунном плюригландулярном синдроме аутоантитела поража- ют несколько желез внутренней секреции, имеющих общие или сходные антигены (инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреои- дит, гипопаратиреоз и гонадно-надпочечниковая недостаточность – ауто- иммунный синдром Шмидта). Рецепторная плюригландулярная аномалия развивается при дефекте гуа- нидин-связывающей части гормональных рецепторов семейства G-белков. Наблюдается резистентность рецепторов клеток-мишеней к многим гор- монам (псевдогипопаратиреоз, гипергонадотропный гипогонадизм, пер- вичный гипотиреоз). Наследственные плюригландулярные синдромы, характеризуются анома- лией экспрессии онкогенов и развитием опухолей в разных гормонопро- дуцирующих клетках. Они обозначаются MEN-1, IIa, IIb (от англ. multiple endocrine neoplasia). Синдром MEN-1 (дефект антионкогена из II-й хромосомы) или множе- ственный эндокринный аденоматоз характеризуется развитием аденомы паращитовидной железы, клеток поджелудочной железы (гастринома, ин- сулинома, глюкагонома или Випома), соматотропинома, пролактинома, реже кортикотропинома. При других формах MEN-синдрома, полагают, генетический дефект свя- зан с протоонкогеном RET из 10-й хромосомы, онкопротеин которого яв- ляется рецептором фактора роста. При этом в щитовидной железе разви- вается карцинома С-клеток и доброкачественная или злокачественная опухоль в мозговом слое надпочечников (феохромацитома). |