бронхолитики назначаются "по требованию" или на регулярной основе для
профилактики или уменьшения выраженности симптомов ХОБЛ. Для
предупреждения
темпов
прогрессирования
бронхиальной
обструкции
приоритетным
является
длительное
и
регулярное
лечение
(уровень
достоверности А);
М-холинолитические препараты являются препаратами первого ряда в лечении
ХОБЛ и их назначение обязательно при всех степенях тяжести заболевания
(уровень достоверности В);
комбинированные бронхолитики усиливают бронхолитический эффект и снижают риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного из препаратов
(уровень доказательности А);
32
регулярное лечение бронхолитиками длительного действия более эффективно и безопасно, чем лечение бронхолитиками короткого действия, но более дорогостоящее
(уровень доказательности А);
выбор препарата между бета-2-агонистами, антихолинергическими средствами, теофиллином или комбинацией этих препаратов зависит от доступности и индивидуального ответа на лечение в виде купирования симптомов и отсутствия побочных эффектов
ксантины эффективны при ХОБЛ, но с учетом их потенциальной токсичности,
являются препаратами "второй линии". Ксантины могут быть добавлены к
регулярной ингаляционной бронхолитической терапии при более тяжелом
течении болезни (уровень достоверности В).
Бронходилататоры при разных стадиях стабильной ХОБЛ
1 стадия (легкое течение) – ингаляционные бронходилататоры короткого действия, по потребности.
2 стадия (среднетяжелое течение) - постоянное применение одного или нескольких препаратов, или их комбинаций.
3 стадия (тяжелое течение) - постоянное применение одного или нескольких препаратов или их комбинаций с модификацией методов доставки.
4 стадия (крайне тяжелое течение) - постоянное применение одного или нескольких препаратов или их комбинаций с модификацией методов доставки
Схема лечения бронходилататорами на различных стадиях ХОБЛ вне обострения
Стадия
I
(легкая)
Стадия
II
(cреднетяжелая)
Стадия III: (тяжелая)
Стадия IV (крайне тяжелая)
Ингаляционные бронходилататоры короткого действия по необходимости
Не показано
регулярный прием М-холинолитиков короткого или длительного действия
регулярный прием М-холинолитиков короткого или длительного действия
ингаляционные
2
- аг. длительного действия
фиксированная комбинация М-холинолитика +
2
- аг. короткого действия
ингаляционные
2
- аг. длительного действия
теофиллины длительного действия
Характеристика основных ингаляционных бронхолитических препаратов, применяемых для лечения ХОБЛ, представлена в приложении (табл. 2, 3).
1.
Антихолинергические препараты
Ингаляционное назначение антихолинергических препаратов (М-холинолитиков)
целесообразно при всех степенях тяжести заболевания (при отсутствии индивидуальной непереносимости). Парасимпатический тонус является ведущим обратимым компонентом бронхообструкции при ХОБЛ. Поэтому, АХП являются средствами первого выбора при лечении ХОБЛ.
33
Антихолинергические препараты короткого действия. Наиболее известным из АХП короткого действия является
ипратропия бромид (ИБ) дозированный аэрозольный ингалятор (Атровент) – конкурентный антагонист ацетилхолина на М2-холинорецпторах. Бронходилатирующий эффект после одной дозы
ИБ 20 мкг наступает обычно через 30-45 мин и не всегда субъективно ощущается больным. Обычно бронходилатирующий эффект ИБ нарастает в течение 3 недель непрерывного употребления, а затем наступает стабилизация, позволяющая перейти на поддерживающую дозу, определяемую индивидуально. Рекомендовано назначать ИБ по
40 мкг (2 дозы) четыре раза в день
(уровень достоверности В). Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет применять холинолитики у пожилых больных ХОБЛ.
Благодаря низкой всасываемости через слизистую оболочку бронхов, ИБ практически не вызывают системных побочных эффектов, что позволяет широко применять его у пациентов с сердечными и циркуляторными нарушениями. АХП также положительно влияют на продукцию бронхиальной слизи и процессы мукоцилиарного транспорта.
М-холинолитики короткого действия обладают более продолжительным бронхолитическим эффектом по сравнению с
2-агонистами короткого действия (уровень доказательности А). Во многих исследованиях показано, что длительное применение ИБ
более эффективно для лечения ХОБЛ, чем длительная монотерапия
2
- агонистами короткого действия
(уровень достоверности А). ИБ при длительном использовании улучшает качество сна у больных ХОБЛ.
Антихолинергические препараты длительного действия. Представителем новой генерации АХП является тиотропия бромид (ТБ) (Спирива).
Значительная продолжительность действия ТБ, дающая возможность применять его 1 раз в сутки, обеспечивается за счет медленной диссоциации ТБ от М
3
-холинорецепторов гладкомышечных клеток. Холиноблокирующее действие ТБ в дозе 18 мкг/ сут почти в 10 раз превосходит таковое ипратропиума бромида.
М-холинолитик длительного действия, тиотропиум бромид, вызывает наибольший по продолжительности бронходилатирующий эффект - более 24 часов;
Длительная бронходилатация (24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции ТБ, сохраняется и при длительном его приеме на протяжении 12 мес.
Долговременное лечение ТБ (в течение 12 мес.) сопровождается улучшением показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни больного. Одногодичные исследования показали, что лечение тиотропием уменьшает количество обострений ХОБЛ, увеличивает время до первого обострения и уменьшает число госпитализаций, связанных с обострением заболевания. При длительном лечении больных ХОБЛ доказано терапевтическое превосходство ТБ над ИБ и сальметеролом.
Важное преимущество ингаляционных АХП – минимальная частота и выраженность нежелательных реакций. Самая частая их них - сухость во рту при применении тиотропия, как правило, не приводит к прекращению приема препарата.
2. β2-агонисты. β2-агонисты короткого действия При легком течении ХОБЛ рекомендуется применение ингаляционных бронходилататоров короткого действия «по требованию». Действие β
2
-агониста короткого действия начинается в течение нескольких минут, достигая пика через 15-30 мин, и продолжается в течение 4-5 часов. Больные в большинстве случаев отмечают облегчение дыхания сразу после применения β
2
-агониста, что является несомненным достоинством препарата. Бронходилатирующее действие
2
-агонистов обеспечивается за счет стимуляции
2
- рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации АМФ под влиянием
2
-агонистов происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и учащение биения ресничек эпителия и улучшение
34 функции мукоцилиарного транспорта. Бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное нарушение бронхиальной проходимости. После применения
2
-агонистов быстрого действия больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, положительный эффект которого нередко ими переоценивается. Не рекомендуется регулярное применение
2
-агонистов быстрого действия в качестве монотерапии при ХОБЛ. Препараты этой группы могут вызывать системные реакции в виде транзиторной дрожи, возбуждения, повышения артериального давления. У больных с ишемической и гипертонической болезнью это не безопасно.
Однако, при ингаляционном их введении в терапевтических дозах эти явления встречаются редко.
3.
β2-агонисты длительного действия
2
-агонисты длительного действия (сальметерол и формотерол), не зависимо от изменений функциональных легочных показателей, могут улучшить клинические симптомы и качество жизни больных ХОБЛ, снизить число обострений
. Бета-2-агонисты длительного действия уменьшают бронхиальную обструкцию за счет 12-часового устранения констрикции гладкой мускулатуры бронхов. In vitro показана способность сальметерола защищать эпителий дыхательных путей от повреждающего действия бактерий. Пролонгированный
2
-агонист сальметерол улучшает состояние больных ХОБЛ при использовании в дозе 50 мкг дважды в день
. Формотерол благоприятно влияет на показатели функции внешнего дыхания, симптомы и качество жизни у больных ХОБЛ.
Кроме того, сальметерол улучшает сократимость дыхательных мышц, уменьшая выраженность системного компонента больных ХОБЛ в виде слабости и утомления дыхательной мускулатуры. Одним из недостатков сальметерола является медленное начало действия (через 30-45 мин), в отличие от формотерола (начало действия через 5-7 мин). Эффект бета-2-агониста короткого действия длится 4-6 часов, а действие бета-2- агонсита длительного действия достигает 12 часов без потери эффективности, что позволяет рекомендовать последние для регулярного применения в терапии ХОБЛ.
4. Комбинированные бронхолитические препараты Комбинация ингаляционного
2-агониста (быстродействующего или длительнодействующего) и АХП сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в качестве монотерапии. При среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ селективные β
2
- агонисты рекомендуется назначать вместе с М-холинолитиками. Весьма удобными и менее дорогостоящими являются фиксированные комбинации препаратов в одном ингаляторе (беродуал = ИБ 20 мкг+фенотерол 50 мкг; комбивент = ИБ 20 мкг+ сальбутамол 100 мкг).
Комбинированные бронходилататоры с различным механизмом действия повышают эффективность и снижают риск побочных эфффектов в сравнении повышением дозы одного препарата. У пациентов со стабильным течением ХОБЛ комбинированное применение АХП и β
2
-агонистов приводит к более выраженному и более продолжительному увеличению ОФВ
1
, чем их
использование по отдельности. При длительном приеме (в течение 90 дней и более) ИБ в комбинации с β
2
-агонистами не развивается тахифилаксия.Применение ИБ в качестве монотерапии или в комбинации с β
2
-агонистами короткого действия уменьшают частоту обострений, тем самым снижая стоимость лечения.
В последние годы стал накапливаться положительный опыт сочетания холинолитиков с
β
2
-агонистами пролонгированного действия
(например, с сальметеролом). Доказано, что
для предупреждения темпов прогрессирования бронхиальной обструкции приоритетным является длительное и регулярное лечение бронхолитиками, в частности, АХП и пролонгированными β
2
-агонистами
. 35
5. Теофиллины длительного действияМетилксантины – неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы. Бронходилатирующий эффект теофиллинов уступает таковому β
2
-агонистов и холинолитиков, но прием внутрь (пролонгированные формы) или парентерально
(ингаляционно метилксантины не назначаются) вызывает ряд дополнительных действий: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляция центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных.
Ксантины могут быть добавлены к регулярной ингаляционной бронхолитической терапии при более тяжелом течении болезни.В лечении ХОБЛ теофиллин может оказывать положительный эффект, однако, в связи с его потенциальной токсичностью, более предпочтительны ингаляционные бронходилататоры.
Все исследования, показавшие эффективность теофиллина при ХОБЛ, касаются препаратов продленного действия. Метилксантины присоединяются в лечении ХОБЛ при неэффективности АХП и
2
-агонистов. Применение пролонгированных форм теофиллина
(теотард, теопек) может быть показано при ночных проявлениях болезни.
В настоящее время теофиллины относятся к препаратам второй очереди, т.е. назначаются после АХП и
2
-агонистов, или их комбинаций. Возможно также назначение теофиллинов и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки.
Рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования показали, что комбинированная терапия с применением теофиллина не дает
дополнительных преимуществ при терапии ХОБЛ. Применение теофиллина при ХОБЛ ограничивается риском нежелательных реакций.
Тактика назначения и эффективность бронхолитической терапии Бронхолитические средства у больных с ХОБЛ могут назначаться как по потребности, (для уменьшения выраженности симптоматики в стабильном состоянии и при обострении), так и регулярно, (в превентивных целях и для уменьшения выраженности симптомов)
. Зависимость доза-реакция, оцениваемая по ОФВ
1
, для всех классов бронходилататоров незначительна. Побочные эффекты фармакологически предсказуемы и дозозависимы. Неблагоприятные эффекты встречаются редко и разрешаются более быстро при ингаляционной, чем при пероральной терапии. При ингаляционной терапии особое внимание должно быть направлено на эффективное использование ингаляторов и обучение пациентов технике ингаляций. При применении
β
2
-агонситов может развиться тахикардия, аритмия, тремор и гипокалиемия. Тахикардия, нарушения сердечного ритма и диспепсия могут также появиться при приеме теофиллина, у которого дозы, обеспечивающие бронхолитическое действие, близки к токсическим
. Риск нежелательных реакций требует внимания врача и контроля за частотой сердечного ритма, уровня калия в сыворотке крови и анализа ЭКГ, однако, стандартных процедур оценки безопасности этих ЛС в клинической практике не существует.
В целом, применение бронхолитиков позволяет уменьшить выраженность одышки и других симптомов ХОБЛ, а также увеличить олерантность к физической нагрузке. С другой стороны, регулярный прием бронхолитиков не предотвращает прогрессирование заболевания и не влияет на его прогноз
. При легком течении ХОБЛ (стадия I) в период ремиссии показана терапия бронходилататором короткого действия по потребности. У больных со среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (стадии II, III, IV) показана бронхолитическая терапия одним препаратом или комбинацией бронходилататоров.
36
У больных со среднетяжелым течением ХОБЛ (стадия II ) бронходилатирующий эффект наступает не ранее, чем через 3 недели непрерывного лечения бронхолитическими препаратами .
В некоторых случаях больные с тяжелым течением ХОБЛ (III стадия) требуют регулярного лечения высокими дозами бронходилататоров при небулайзерном введении, особенно, если они отмечали
субъективное улучшение от такого лечения, используемого ранее при обострении заболевания. Для уточнения необходимости ингаляционной небулайзерной терапии необходим мониторинг пикфлоуметрии в течение 2-х недель и продолжение небулайзерной терапии при наличии значительного улучшения показателей.
Бронходилататоры являются одними из наиболее эффективных симптоматических средств для терапии ХОБЛ
. Способы доставки бронхолитических препаратов Существуют различные способы доставки бронхолитиков при терапии ХОБЛ: ингаляции (сальбутамол, фенотерол, формотерол, сальметерол, ипратропиум бромид), внутривенные (теофиллин, сальбутамол) и подкожные (адреналин) инъекции, прием препаратов внутрь (теофиллин, сальбутамол). Учитывая, что все бронхолитики способны вызывать клинически значимые неблагоприятные реакции при их системном назначении, более предпочтительным является ингаляционный способ доставки
. В настоящее время на отечественном рынке имеются препараты в виде дозированного аэрозоля, порошковых ингаляторов, растворов для небулайзера. При выборе способа доставки ингаляционных бронхолитиков исходят в первую очередь из способности больного правильно пользоваться дозированным аэрозолем или другим карманным ингалятором.В этом плане для пожилых больных или больных с нарушенным ментальным статусом более предпочтительным является применение дозированного аэрозоля со спейсером или небулайзера.
М-холинолитики короткого действия и β
2
-агонисты короткого действия используются, в основном, с помощью дозированных ингаляторов. Для повышения эффективности доставки препарата в респираторный тракт используются спейсеры, позволяющие увеличивать поступление препарата в воздухоносные пути на 20%. При 3-4 степени тяжести ХОБЛ, особенно при синдроме утомления дыхательной мускулатуры, наилучший эффект достигается при использовании небулайзеров, позволяющих на 40% (в сравнении с дозированным ингалятором) повысить проникновение препарата в дыхательные пути.
При сравнении основных средств доставки бронхолитиков (дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером или без него; небулайзер с мундштуком или лицевой маской; дозированный ингалятор сухого порошка) подтверждена их идентичность.
Однако, применение небулайзеров предпочтительнее у тяжелых больных, которые из-за выраженной одышки не могут
совершить адекватный ингаляционный маневр, что, естественно, затрудняет использование ими дозированных аэрозольных ингаляторов и пространственных насадок. По достижении же клинической стабилизации больные
«возвращаются» к привычным средствам доставки (дозированные аэрозольные или ингаляторы сухого порошка).
6. Глюкокортикостероиды при стабильном течении ХОБЛ Лечебный эффект глюкокортикостероидов при ХОБЛ значительно менее выражен, чем при БА, поэтому их применение при ХОБЛ ограничено определенными показаниями.
Ингаляционные кортикостероиды (ИГКС) дополняются к бронхолитической терапии- у пациентов с ОФВ
1
< 50% от должной (стадия III: тяжелая ХОБЛ и стадия IV: очень тяжелая ХОБЛ) и повторяющимися обострениями (3 и более раз за последние три года).
37
Эффективность кортикостероидов в качестве средства, уменьшающего выраженность бронхиальной обструкции, у больных ХОБЛ неодинакова. Лишь у 10-30% пациентов происходит существенное улучшение при длительном применении ИКС.
Длительное применение ИКС сопровождается уменьшением числа тяжелых и среднетяжелых обострений на 25%.
Скачать 1.15 Mb.