Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей
 Скачать 1.94 Mb.
|
|
Инсульт и его последствия являются одной из основных причин (факторов риска) эпилепсии среди лиц старшего возраста. В зависимости от времени, прошедшего с момента инсульта, приступы разделяют на ранние, возникшие в течение первых 7 суток, и поздние, возникшие после 7 суток. Ранними считаются острые симптоматические приступы, спровоцированные локальными метаболическими изменениями и потому не являющиеся непосредственным проявлением эпилепсии. При этом, наличие ранних приступов увеличивает риск развития эпилепсии у пациента в дальнейшем. Поздние приступы, наоборот, считают проявлением приобретённой предрасположенности головного мозга к возникновению эпилептических приступов, т.е. проявлением постинсультной эпилепсии [15,16]. Распространённость постинсультной эпилепсии достигает 12 - 15%, по данным разных исследований, но различается в зависимости от методологии исследования и длительности наблюдения [16,17]. Помимо наличия ранних приступов, факторами риска развития постинсультной эпилепсии являются: возраст до 65 лет, гипонатриемия, злоупотребление алкоголем в анамнезе, геморрагический тип инсульта, вовлечение коркового вещества, височнодолевая локализация поражения, а также тяжёлый неврологический дефицит в дебюте инсульта [16,18]. Фокальная эпилептиформная активность на ЭЭГ также является прогностически неблагоприятным фактором развития постинсультной эпилепсии [15]. Эпилептические приступы, ассоциированные с инсультом, в большинстве случаев поддаются медикаментозному контролю, однако до 25% пациентов не достигают ремиссии [15]. Эффективность профилактического назначения противоэпилептических препаратов в настоящее время не доказана [16]. Метаболические эпилепсии Неонатальные судороги могут возникать при различных врожденных нарушениях метаболизма: органических ацидуриях, аминоацидопатиях, дефектах ферментов дыхательной цепи, расстройствах метаболизма пирувата, нарушениях обмена ẞ - окисления жирных кислот, расстройствах метаболизма карнитина и др. Многие метаболические причины развития эпилепсии также обусловлены генетически. В таблице 2 представлены курабельные наследственные метаболические заболевания, которые нельзя пропустить [65]. 31 Таблица 2. Наследственные метаболические заболевания [526, с добавлением] 1. Дефицит В6 и фолиевой кислоты 2. Дефицит транспорта глюкозы, тип I (болезнь Де Виво) 3. Синдром гиперинсулинизма с аммониемией 4. DEND (задержка развития, эпилепсия, неонатальный диабет) 5. Гиперэкплексия 6. Нарушение синтеза креатинина 7. Дефицит биосинтетазы серина 8. Биотинидазная недостаточность 9. Дефицит фолата мозга 10. Нарушение синтеза биоптерина 11. Дефицит орнитинтранскарбамилазы (нарушение цикла мочевой кислоты) Инфекционные эпилепсии Под инфекционной этиологией эпилепсии понимают известную инфекцию, ключевым проявлением которой являются приступы. Эпилепсия в данном случае возникает вследствие нейроинфекции и характеризуется формированием стойкой предрасположенности мозга к возникновению приступов, а не только судорожными приступами в остром периоде инфекционного заболевания. Обусловленные нейроинфекцией изменения головного мозга также могут быть структурными [5]. Примерами нейроинфекций, способных привести к развитию эпилепсии, являются клещевой энцефалит, вирус Зика, цитомегаловирусная инфекция, вирус иммунодефицита человека, туберкулёз. К инфекционным эпилепсиям относят также эпилепсии, развивающиеся при инвазионных заболеваниях, например, при цистицеркозе, токсоплазмозе, эхинококкозе [5]. Иммунные эпилепсии. Причиной иммунной эпилепсии считают иммунное расстройство, основным проявлением которого являются приступы, и которое непосредственно приводит к развитию эпилепсии [5]. В большинстве случаев данным иммунным расстройством является аутоиммунный процесс, триггером которого служат онкологическое заболевание или инфекция, в том числе вирусный энцефалит [19]. Приступы, возникающие в результате аутоиммунного энцефалита, зачастую могут быть первым, преобладающим или даже единственным его проявлением и возникают с частотой от 33% до 100% случаев в зависимости от антигена [20]. Однако, далеко не всегда аутоиммунный энцефалит приводит к развитию эпилепсии как хронического 32 заболевания, и часто приступы прекращаются после завершения острого периода болезни, который может длиться несколько месяцев. Таким образом, диагноз эпилепсии рекомендуют подтверждать после длительного наблюдения пациента с продолжающимися приступами, например, в течение 12 месяцев [20]. Различают аутоиммунные энцефалиты, характеризующиеся наличием антител: 1) к поверхностным клеточным антигенам, 2) к внутриклеточным антигенам (опосредован Т- клеточным иммунитетом). В первом случае риск формирования стойкой предрасположенности к возникновению эпилептических приступов после разрешения энцефалита, как правило, низкий, за исключением анти-LGI1 и анти-GABAaR энцефалитов. Во втором случае вероятность развития эпилепсии в исходе энцефалита, напротив, высокая. Примерами энцефалитов с антителами к внутриклеточным антигенам являются некоторые паранеопластические энцефалиты (анти-Hu, анти-Yo, анти-CRMP-5) и анти-GAD65 энцефалит [19,20]. Однако, несмотря на выдающиеся достижения в диагностике этиологии эпилепсии (прежде всего – высокоразрешающие методы нейровизуализации и генетического тестирования), большое количество форм проходят под рубрикой «неизвестная причина» (по старой терминологии «криптогенная эпилепсия»). Процент неустановленной этиологии колеблется в широком диапазоне от 20% до 64% всех случаев. По данным клинико-эпидемиологического исследования в РФ, фокальная эпилепсия неуточненной этиологии встречалась примерно в 34% случаев [45]. Процент выявляемости этиологических факторов эпилепсии у детей достоверно выше, чем у взрослых, несмотря на большее их разнообразие [527]. 1.2.2. Патогенез эпилепсии Патогенез эпилепсии не является единым для всех форм заболевания, хотя имеются общие универсальные звенья. Патогенез эпилепсии любого типа включает процесс эпилептогенеза: постепенное развитие судорожной активности и стадию сформировавшейся эпилепсии, причем эпилептогенез может продолжаться и при развившейся эпилепсии (рис. 1). 33 Рис. 1. Периодизация основных блоков патогенеза приобретенной эпилепсии Общим признаком, характерным для патогенеза всех форм эпилепсии, является судорожная активность, вызванная пароксизмальными разрядами групп нейронов в результате избыточного возбуждения и/или недостаточного торможения. Возникшая в определенном участке мозга избыточная электрическая активность распространяется в соседние зоны, а также может передаваться к мышцам, вызывая конвульсии. Как правило, распространение возбуждения в подкорковые, таламические, стволовые и спинальные структуры соответствует тонической фазе судорожного приступа, а последующий тормозной импульс из таламуса прерывает тоническую фазу, которая сменяется спорадическими вспышками электрической активности в клонической фазе. В настоящее время единственным приемлемым биомаркером эпилептогенеза следует признать патологические высокочастотные осцилляции [24]. В формирование судорожной активности вносят вклад возбуждающие и тормозные постсинаптические потенциалы, изменения потенциалзависимых ионных каналов, а также изменения локальных концентраций ионов. Основным возбуждающим нейромедиатором является глутамат, реализующий свое действие через 2 типа глутаматных рецепторов: ионотропные, опосредующие быструю синаптическую трансмиссию (глутаматзависимые АМРА-, каинатные и NMDA-ионные каналы), и метаботропные, опосредующих медленную синаптическую трансмиссию (связаны с G-белками и регуляцией вторичных посредников цAMФ и фосфолипазы C). Основным тормозным нейромедиатором в ЦНС является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), имеющая в ЦНС 2 типа рецепторов: GABA A , постсинаптические специфичные, сопряженные с CI - -каналами и GABA B , пресинаптические ауторецепторы, снижающие высвобождение медиатора за счет снижения притока Са ++ и сопряженные с постсинаптическими G-белками, что способствует повышению тока K + 34 Действие повреждающего фактора на мозг Острый период Латентный период Хронический период Эпилепсия Эпилептогенез Судорожная активность Изменения ионных каналов, нейромедиаторов, нейротрофинов, рецепторов и др., нейровоспаление дисфункция нейронов и глии, формирование эпилептических нейронных сетей Клеточные механизмы генерации избыточного возбуждения при судорожной активности на уровне ионного равновесия включают токи Na + и Ca ++ в клетки за счет избытка нейромедиаторов глутамата и аспартата и изменения свойств их рецепторов. Недостаточное торможение за счет потока CI - в клетку и K + из клетки обусловлено недостатком ГАМК или изменением свойств соответствующих рецепторов. К нейронным факторам, регулирующим возбудимость нейронов, относятся тип ионных каналов, их число и распределение на мембране нейрона, посттрансляционные модификации каналов (напр. фосфорилирование), активация систем вторичных посредников, влияющих на функционирование каналов (напр. G-белков), модуляция экспрессии генов ионных каналов. Некоторые формы эпилепсии тесно связаны с каналопатиями, являющимися результатом наследственных мутаций лиганд-зависимых ионных каналов (т. е. ионотропных рецепторов) и потенциалзависимых ионных каналов. Выявлены также типы приобретенной аутоиммунной эпилепсии, связанной с образованием антител против калиевых, натриевых и хлоридных каналов, а также изменением экспрессии каналов после судорог. При этом различные мутации одного и того же гена могут вызывать совершенно разные типы судорог и эпилепсии [23]. К синаптическим факторам, модифицирующим возбудимость нейронов, относятся изменения экспрессии лигандзависимых ионотропных каналов, посттрансляционные изменения в таких каналах, ремоделирование локализации или конфигурации синапсов, изменение синаптических функций щелевых контактов. Несинаптические (внешние) факторы модификации возбудимости нейронов включают изменения внеклеточных концентраций ионов, изменения внеклеточного пространства, модуляцию метаболизма нейромедиаторов или их захвата клетками глии. Механизмы генерации гипервозбудимости на сетевом уровне включают аксональный спрутинг возбуждающих нейронов, потерю тормозных нейронов, потерю возбуждающих нейронов, осуществляющих контроль тормозных нейронов, изменения импульсной активности нейронов (например при каналопатиях). К общим признакам патогенеза эпилепсии относится воспаление, которое может быть связано с инфекцией или обусловлено нарушениями иммунной системы. Связь нейровоспаления и патогенеза эпилепсии, в т. ч. его важная роль в период эпилептогенеза, прослежена при различных формах эпилепсии в клинике и эксперименте [25]. Считается, что хронизации воспалительного процесса при эпилепсии способствуют активация микроглии и астроглиоз, сопровождающиеся повреждением нейронов. Одним из триггеров воспаления в ЦНС является повреждение гематоэнцефалического барьера, гематоликворного и ликвороэнцефалического барьеров, а также относительно автономного иммунного барьера мозга. В нейровоспалении и противовоспалительной 35 защите мозга принимает участие система провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые могут обладать как про-, так и антиконвульсантной активностью. Дисбаланс цитокиновой системы с преобладанием провоспалительных компонентов (интерлейкина 6, интерлейкина 1β, фактора некроза α) описан как у пациентов с эпилепсией, так и в различных моделях на животных и связан в первую очередь с активацией микроглии, а затем астроцитов. Активация цитокиновой системы как в количественном, так и в качественном отношении зависит от типа и выраженности судорожной активности, а также периода эпилепсии. Провоспалительные цитокины могут быть вовлечены в развитие гиперсинхронности нейронов и гипервозбудимости головного мозга за счет разных механизмов, в том числе взаимодействия с возбуждающими и тормозными нейромедиаторными системами, системой оксида азота в глиальных клетках и нейронах и сигнальными каскадами, приводящими к нейродегенерации и гибели нейронов. Некоторые из параметров магнитно-резонансной томографии коррелируют с наличием патологических высокочастотных осцилляций, могут косвенно отражать текущий воспалительный процесс в головном мозге и стать возможными биомаркерами эпилептогенеза. Общими патогенетическими механизмами развития эпилепсии, наряду с нейровоспалением и сопутствующим глиозом, являются также дисбаланс активных форм кислорода и окислительный стресс, нарушения систем антиоксидантной защиты (например, системы глутатиона). Дисфункция митохондрий сопровождается избыточной генерацией супероксидного анион-радикала и развитием окислительного повреждения ключевых молекул и клеточных органелл на фоне дефицита энергетических субстратов, в первую очередь аденозинтрифосфата (АТФ). Медиальная височная эпилепсия (МВЭ), наиболее часто встречающаяся форма эпилепсии, подразумевает эпилептический синдром, при котором судорожная активность возникает из височной доли при активном вовлечении гиппокампа. Именно на МВЭ сфокусирована существенная часть фундаментальных исследований патогенеза эпилепсии, которые включают в первую очередь изучение патологии и патофизиологии гиппокампа при эпилептогенезе [26]. Возможные механизмы отложенного эпилептогенеза активно обсуждаются в рамках нескольких гипотез. Одна из них, модель киндлинга, предполагает, что повторяющиеся субконвульсивные стимулы, приводящие к последующим электрическим разрядам (afterdischarges), могут в конце концов приводить к развитию спонтанных судорог (эпилепсии). Другая модель рассматривает патофизиологию и изменения сетей гиппокампа при эпилептогенезе. Эта модель непосредственно связана с эпилепсией височной доли, но может быть полезна и для понимания развития других типов эпилепсии. Следует учитывать, что гиппокамп, а 36 именно его зубчатая извилина, является еще и нейрогенной нишей, в которой образование новых нейронов (нейрогенез) продолжается в течение всей жизни. Зубчатая извилина выполняет функцию привратника (фильтра); в норме тормозная иннервация гранулярных клеток доминирует над возбуждающей, что позволяет зубчатой извилине контролировать возбуждение, при этом иннервация тормозных ГАМК-ергических интернейронов гранулярными клетками по механизму отрицательной обратной связи контролирует возбудимость гиппокампа. Установлено, что при эпилептогенезе существенно усилено образование новых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа. Эпилептиформная активность возникает, когда зубчатая извилина не может выполнить свою функцию фильтра возбуждения. Причиной этого может быть формирование аберрантных нервных сетей за счет вызванной нарушенным нейрогенезом реорганизации связей между гранулярными клетками. Предполагается, что именно формирование рекуррентных возбуждающих связей в процессе эпилептогенеза нарушает функцию зубчатой извилины. При этом аномальная интеграция новорожденных гранулярных клеток в гиппокампальные сети происходит за счет прорастания аксонов мшистых волокон, прорастания базальных дендритов в хилус, где они образуют синаптические контакты с мшистыми волокнами, миграции гранулярных клеток в хилус с нарушением морфологии гранулярного слоя. Эти изменения нарушают функционирование гиппокампа, способствуя существованию проэпилептогенных нервных сетей. Нейродегенерация и снижение нейрогенеза гиппокампа являются одним из общих патогенетических механизмов, лежащих в основе эпилептогенеза. Как и при ряде других неврологических и психических заболеваний, эти события тесно связаны с дисрегуляцией нейротрофинов, в частности, нейротрофического фактора мозга (с англ. Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF) [545]. Предполагается, что при лимбическом эпилептогенезе усиленная экспрессия BDNF вносит ключевой вклад в аберрантный нейрогенез и спрутинг мшистых волокон гиппокампа, способствуя тем самым длительной потенциации возбуждающей синаптической трансмиссии [27, 28]. Важно отметить, что на долю МВЭ приходится существенная часть пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, при этом фармакорезистентность является проявлением как общей тяжести заболевания, так и результатом глубокого дисбаланса между многокомпонентной эпилептической и противоэпилептической системами головного мозга. Возможно, в основе фармакорезистентности лежат врождeнные или приобретeнные изменения активности белков-транспортеров гематоэнцефалического барьера и/или чувствительность молекулярных мишеней противоэпилептических препаратов. 37 У пациентов с опухолями мозга за счет снижения перфузии в области опухоли и усиления метаболизма возникает гипоксия, вызывающая ацидоз и нарушения окислительного энергетического метаболизма, что приводит к набуханию клеток глии и повреждению окружающей ткани. Возникающий дисбаланс между возбуждением и торможением приводит к судорожной активности за счет повышенного внеклеточного уровня глутамата до нейротоксических значений. При глиоме эпилептическая активность возникает вне опухоли в районе околоопухолевой границы, где повышен уровень глутамата. Активность рецепторов ГАМК понижена, что также вносит вклад в развитие избыточного возбуждения [29]. Механизмы эпилептогенеза в результате ЧМТ сводятся к вопросу о причинах развития склонности к повторяющимся неспровоцированным судорожным приступам при отсутствии явных патологических провоцирующих факторов в позднем периоде ЧМТ. Первичные повреждения при ЧМТ включают в себя острую клеточную гибель, нарушение гематоэнцефалического барьера; они приводят к деполяризации нейронов, выбросу возбуждающих нейромедиаторов и повышению экстраклеточной концентрации К + , а в конечном итоге к гиперсинхронизации нейронов, что проявляется острыми судорожными приступами у животных и, вероятно, у человека [30]. К клеточной гибели приводит острый чрезмерный выброс глутамата и аспартата, вызывающий активацию NMDA- рецепторов, вход Na + и Ca ++ в клетку, выбросу K + , апоптоз и некроз нейронов в результате эксайтотоксичности[31]. Вторичное повреждение в результате ЧМТ связано с активацией процессов отложенной клеточной гибели, нейровоспаления, глио- и ангиогенеза. Многие из этих процессов вовлечены в эпилептогенез: гибель нейронов, глиоз, нейровоспаление, нарушение гематоэнцефалического барьера, нарушение возбудимости нейронов, нарушенные ангиогенез и нейрогенез, изменение синаптической пластичности, перестройка нейрональных сетей, изменения экспрессии генов и эпигенетические модификации [32]. Помимо формирования прямого очага повреждения в коре, ЧМТ приводит к дистантной и вторичной гибели нейронов и активации глии в гиппокампе [33], в первую очередь ГАМК-ергических вставочных нейронов хилуса [34]. Нейровоспаление после ЧМТ присутствует как в остром периоде, обусловливая отёк и нейродегенерацию, так и в хроническом периоде [35]. Клеточный субстрат нейровоспаления в остром периоде в основном представлен микроглией, в хроническом большую роль играют астроциты. Синтезируемые иммунными клетками цитокины модифицируют функцию глутамат- и ГАМК-ергических рецепторов, ингибируют захват глутамата астроцитами, нарушают функцию потенциал-зависимых ионных каналов, ведут к повышению экстраклеточной концентрации К + , и всё это формирует основу для нейронной гиперсинхронизации [25]. 38 Дальнейшее прогрессирующие изменения в гиппокампе тесно связаны с изменениями нейропластичности: наблюдается спрутинг мшистых волокон в зубчатой извилине гиппокампа формируются новые возбуждающие синапсы на гранулярных клетках, что способствует большей дивергенции возбуждения в гиппокампе, а также самоактивации гранулярных клеток [36, 37]. В результате длительно протекающих структурных и метаболических изменений в гиппокампе в отдалённом периоде ЧМТ наблюдаются прогрессирующие по частоте и выраженности эпилептические приступы на фоне снижении порога возбудимости нейронов[38-40]. |