Патфиз ч.2. Патфиз ч. Гл. 11 Нарушения водного обмена Гл. 12 Нарушения ионного обмена
 Скачать 7.84 Mb.
|
|
Злокачественные опухоли, как причина смерти (в среднем около 20% общей смертности), находятся на втором месте после сердечно-сосудистых заболеваний. Ежегодно на земном шаре новообразования выявляются примерно у 6 000 000 человек, а средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190–300 на 100 000 населения. Новообразования возникают в результате искажения механизмов, контролирующих клеточный цикл, пролиферацию клеток и/или межклеточные взаимодействия. Для начала опухолевого роста достаточно одной клетки, утратившей механизмы контроля “поведения” в многоклеточном организме. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПОНЯТИЙ Опухолевый рост — типовая форма нарушения тканевого роста. Возникает под действием канцерогена. Проявляется патологическим разрастанием ткани. Характеризуется атипизмом роста, обмена веществ, структуры и функции. ЦИТО- И ГИСТОДИФФЕРЕНЦИРОВКА Доброкачественные опухоли: морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки–предшественники и формируют характерные — высокодифференцированные для данной ткани структуры.Такие опухоли растут медленно и, как правило, не метастазируют. С клинической и прогностической точек зрения их обозначают как доброкачественные. Злокачественные опухоли Морфологически они отличаются от нормальной клетки–предшественницы и образуют искажённые, низкодифференцированные тканевые структуры.Эти опухоли растут быстро, инвазируют в соседние структуры, а отдельные опухолевые клетки формируют метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли обозначают как злокачественные. Среди них выделяют: • Карциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия. • Аденокарциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия и имеющие железистый компонент. • Саркомы — злокачественные опухоли, происходящие из тканей мезенхимного происхождения (соединительные, костные, хрящевые). ЭТИОЛОГИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ Причины Причинами опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) — снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ По данным ВОЗ, более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25–30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2–нафтиламин, бензидин, 2–аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис–(хлорметил)–эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и лёгких. Большинство канцерогенов относится к нескольким классам химических веществ (рис. 17–1).  Рис. 17–1. Основные классы химических канцерогенов. ОРГАНИЧЕСКИЕ ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ • Полициклические ароматические углеводороды. Наибольшей канцерогенной активностью среди них обладают 3,4бензпирен, 20метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ. • Гетероциклические ароматические углеводороды. В эту группу входят дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения. • Ароматические амины и амиды. К ним относятся 2–нафтиламин, 2–аминофлюорен, бензидин и др. • Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них — диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина. • Аминоазосоединения Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол. • Афлатоксины — продукты метаболизма (производные кумаринов) плесневых грибов, в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производимых ими веществ). • Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие. НЕОРГАНИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ Экзогенные: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других. Эндогенные Эти соединения образуются в организме в результате физикохимической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются жёлчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения. ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ К ним относятся: • радиоактивное излучение веществ, содержащих 32Р, 131I, 90Sr и др.; • рентгеновское излучение; • поток нейтронов; • • ультрафиолетовые лучи. У лиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, часто возникают различные злокачественные новообразования. Так, у врачейрентгенологов нередки лейкозы (в 8–9 раз чаще, чем у других врачей). У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими радиоактивные вещества, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возникают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым неоднократно вводили рентгеноконтрастное вещество торотраст). У людей, подвергшихся воздействию радиации при нарушении технической безопасности или во время аварий на атомных реакторах, во время ядерных испытаний, а также при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки, онкологическая заболеваемость намного выше, чем в общей популяции. КАНЦЕРОГЕНЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ К канцерогенам биологической природы относят онкогенные (опухолеродные) вирусы. ВИДЫ ОНКОГЕННЫХ ВИРУСОВ По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНКсодержащие и РНКсодержащие. • ДНК– содержащие вирусы † Гены ДНКонковирусов способны непосредственно внедряться в геном клеткимишени. Участок ДНК онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена. † К ДНК– содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы. Примеры: ‡ Вирус ЭпстайнаБарр (вызывающий развитие лимфом). ‡ Вирусы гепатита В и C, способные вызывать рак печени. • РНК–содержащие вирусы РНК–содержащие вирусы (ретровирусы). Интеграция вирусных РНК–генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК–копий. Такая ДНК–копия может интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить её трансформацию в опухолевую. УСЛОВИЯ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЮ ОПУХОЛЕЙ • Наследственные факторы. Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся следующие: † аномалии генов, контролирующих процесс репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным воздействиям; † аномалии генов-супрессоров опухолевого роста (выявлены при: ‡ новообразованиях толстой кишки и поджелудочной железы (делеция 18q21.1 — гена-супрессора опухолевого роста MADH4 потенцирует канцерогенез); ‡ множественном канцероматозе (в различных опухолях определяется потеря гетерозиготности в 10q23; продукт гена подавляет рост опухоли и ее метастазирование, противодействуя эффектам тирозинкиназы). † аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие, например кадгерина (E-кадгерин, *192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO, † другие генные и хромосомные дефекты: ‡ мутации гена рецептора андрогенов (313700, хромосома X) вызывают рак молочной железы у мужчин; ‡ различные хромосомные дефекты зарегистрированы при лейкозах; ‡ аномалии хромосом 8 и 9 выявляются при наследственных формах меланом кожи. • Низкая активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. ниже). Особенности этапов химического, физического и вирусного канцерогенеза ЭТАПЫ ХИМИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. В связи с этим их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физикохимическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами (рис. 17–2):  Рис. 17–2. Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ. Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ. Повидимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к её трансформации в опухолевую. Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции. Этап инициации На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (протоонкогенами). При этом происходит либо мутация протоонкогена (геномный механизм изменения генетической программы), либо его регуляторная дерепрессия (эпигеномный механизм). В результате указанных изменений протоонкоген, под действием химических канцерогенов, превращается в онкоген. Это и обеспечивает опухолевую трансформацию клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим. Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50). Этап промоции Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции: • осуществляется экспрессия онкогена, • происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой, • формируется новообразование. ЭТАПЫ ФИЗИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники — медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ. Этап инициации. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки. Этап промоции. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль. ЭТАПЫ ВИРУСНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА. Они включают пять последовательных событий: • Проникновение онкогенного вируса в клетку. • Включение вирусного онкогена в геном клетки. • Экспрессию онкогена. • Превращение клетки в опухолевую. • Образование опухолевого узла. ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА. Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза можно условно выделить несколько общих этапов (рис. 17–3).  Рис. 17–3. Общие этапы канцерогенеза. • На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки. • На втором этапе канцерогенеза, в результате такого взаимодействия подавляется активность онкосупрессоров и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена — необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую. В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодированной в её геноме. Таким образом, конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки и их опухолевая трансформация, обеспечивается нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.  Этапы опухолевого роста. [по 4]. ОНКОГЕНЫ Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах. Протоонкоген — ген нормального генома человека; участвует в регуляции пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае кобозначению «протоонкоген» добавляется буква с- (от cellular клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v- (от viral вирусный). Онкоген — один из генов, в обычных условиях (т.е. в норме в качестве протоонкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген cerbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA — рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНКвирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать — в случае их мутаций или активации ретровирусами — злокачественный рост. Идентифицировано множество онкогенов (например, ras [опухоли мочевого пузыря]; p53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных ультрафиолетом генных дефектов). Мутации p53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, лёгкого; RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачествлённых Склетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромоцитомы. Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, так называемыми прыгающими генами, мутациями. • Онкогены выявлены в некоторых ДНК-содержащих опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трансформирующий ген). • К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественную трансформацию клеткихозяина, но необязательные для репликации вируса. ОНКОСУПРЕССОРЫ Трансформированные (опухолевые) клетки могут делится большое число раз. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию. Белок р53 — один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с определенными участками ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Белок р53 воспринимает действие различных факторов (вирусная инфекция, гипоксия) на клетку, а также состояние её генома (активацию онкогенов, повреждение ДНК). При альтерации клетки различного генеза р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока эти нарушения не будут устранены. В повреждённых клетках содержание р53 возрастает. Это создаёт условия для восстановления ДНК и выживания клетки путём блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 может инициировать апоптоз. Для многих опухолей (примерно 50%) характерны мутации гена, кодирующего белок р53. При этом, несмотря на возможные нарушения в геноме (включая изменения количества хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Диапазон мутаций гена р53 широк. Они приводят к неконтролируемому делению клеток, например, при раке толстой кишки, печени, лёгкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолях мозга, опухолях лимфоидной системы. При синдроме Ли–Фромени врождённый дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином. Белок p27 связывается с циклином и белками Cdk (от англ. cyclin dependent protein kinase циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы. Снижение уровня р27 является прогностически неблагоприятным признаком. • На третьем этапе канцерогенеза, в связи с подавлением активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип. • Четвёртый этап канцерогенеза характеризуется более или менее выраженной пролиферацией опухолевых клетка, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла). |