Фармакология. Лекция 1. Общая фармакология. Фармакология
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
Классификация по скорости наступления эффекта и его длительности. 1. Начало эффекта через 15-30 минут, продолжительность – 4-6 часов: - моноcуинсулин; - актрапид; - хумулин; - хоморал; - хумалог. 2. Начало эффекта через 1-2 часа, продолжительность – 8-12 часов: - суспензия инсулин-семиленте; - инсулин-семилонг; - изофан инсулин; - хумулин ленте. 3. Начало эффекта через 4-8 часов, продолжительность – 20-30 часов: - суспензия инсулин-ультраленте; - илетин ультраленте. 72 Механизм действия инсулина полностью совпадает с механизмом действия нестероидных гормональных препаратов. Фармакодинамика инсулина. Основными клетками-мишенями для инсулина являются клетки печени, мышц и жировой ткани. Сахароснижающий эффект инсулина проявляется за счет его действия на различные виды обмена: 1. Углеводный обмен: - инсулин повышает проникновение глюкозы в клетки тканей, усиливая при этом внутриклеточный метаболизм глюкозы; - под действием инсулина увеличивается синтез в организме гликогена, главным образом в печени и мышцах, и синтез липидов в жировой ткани; - инсулин угнетает процесс гликогенолиза, угнетая, таким образом, распад гликогена до глюгозо-6-фосфата и глюкозы. 2. Белковый обмен: - под действием инсулина увеличивается транспорт аминокислот в клетку; - усиливает образование нуклеиновых кислот (ДНК, РНК); - усиливает рибосомальный синтез полипептидов и белков; - под действием инсулина угнетаются процессы катаболизма. 3. Липидный обмен: - инсулин способствует усилению липогенеза; - угнетает липолиз. 4. Водно-солевой обмен: - инсулин уменьшает выведение из организма воды и калия с мочой. Показания к применению инсулина. 1. Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет I-го типа); 2. часто используется как анаболическое средство (усиливает все виды обмена, особенно углеводный) при следующих патологических состояниях: - истощение; - обширные ожоги; - тиреотоксикоз; - фурункулез. 3. Входит в состав поляризующей смеси (глюкоза, калия хлорид, инсулин), которая используется в кардиологии. Инсулин вводится парентерально – подкожно или внутримышечно, иногда внутривенно. У больных нередко возникают осложнения терапии инсулином. Весьма часто у больных развивается гипогликемическая кома, которая сопровождается потерей сознания, судорогами и заканчивается летально. Вводятся: внутривенно 40% раствор глюкозы и (или) подкожно 0,1% раствор адреналина гидрохлорида 0,5 мл. 1. Больные, которые применяют инсулин, часто страдают аллергическими реакциями: - местные реакции – отек, гиперемия и болезненность в месте инъекции; - общие – зуд, гипертермия, боли в суставах. 2. Длительное лечение нередко сопровождается инсулинорезистентностью, которая возникает в силу выработки антител к инсулину, в результате чего снижается гипогликемическая активность инсулина. Антигенность препаратов инсулина обусловлена в основном клетками внешнесекреторной части поджелудочной железы, которые попадают в препарат в процессе его получения. В инсулин попадают клетки соединительной ткани, которые обладают антигенностью, и к которым образуются антитела. Кроме того, антигенность инсулина может быть обусловлена продуктами его распада в процессе хранения. Примеси глюкагона так же приводят к антигенности. 3. Липодистрофия – характеризуется нарушением обмена в жировой ткани и местах инъекций (наблюдается западение подкожной жировой клетчатки – она отсутствует). Профилактика липодистрофии: - инсулин перед введением следует подогреть до температуры тела (36-37˚). Основная причина липодистрофии – введение холодного раствора; - инсулин следует вводить глубоко и медленно. Длительность инъекции не менее 10-20 сек; - часто менять места инъекций; 73 - не допускать попадания спирта в места инъекций (после обработки кожи дать спирту высохнуть); - пользоваться только острыми иглами. При выборе инсулина и схемы его введения следует исходить из: - тяжесть течения диабета; - общее состояние и возраст больного; - длительность действия инсулина. Один из самых больших недостатков лечения инсулином это то, что он вводится парентерально, иногда 2-3 инъекции в течение суток. Для устранения этого были получены синтетические (пероральные) сахароснижающие средства, которые используются для лечения сахарного диабета путем применения per os (в таблетках). 1. Производные сульфонилмочевины: • первое поколение: - бутамид; - букарбан. Недостаток – токсичность (в основном гепатотоксичность) • второе поколение: - глибенкламид (манинил) В сравнении с препаратами первого поколения - в 2 раза менее токсичны и в 1000 раз сильнее по сахароснижающей активности. 2. Производные бигуанидина (бигуанидины, бигуаниды): - Глибутид; - глиформин (метформин). 3. Сборы лекарственных средств (готовят настой): - “Арфазетин”; - “Мерфазитин”. Основным показанием для назначения этих препаратов является инсулиннезависимый диабет. Противопоказания. 1. Тяжелая форма сахарного диабета; 2. в анамнезе диабетическая кома; 3. больные моложе 35-40 лет и с длительностью болезни не менее 5 лет. Механизм действия производных сульфонилмочевины. Стимуляция ß-клеток островков Лангерганса, что приводит к мобилизации и усилению выброса в кровь эндогенного инсулина. Отсюда следует, что производные сульфонилмочевины можно назначить только если у больного имеются функциональноспособные ß-клетки поджелудочной железы. Механизм действия бигуанидинов. 1. Угнетают процесс глюконеогенеза и липогенеза при одновременном усилении липолиза; 2. угнетают процесс всасывания глюкозы из ЖКТ; 3. угнетают инактивацию эндогенного инсулина путем ингибирования фермента инсулиназы, которая расщепляет инсулин. 4. потенцирует действие эндогенного инсулина за счет повышения его сродства к инсулиновым рецепторам. Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды). Классификация. 1. Глюкокортикоиды: • эндогенные вещества: - гидрокортизон; - кортикостерон. • лекарственные препараты: - гидрокортизон; - гидрокортизона ацетат; - преднизолон; 74 - дексаметазон; - триамцинолон; - бетлометазон; - флуметазона пиволат. 2. Минералокортикоиды: • эндогенные вещества: - альдостерон; - 11-дезоксикортикостерон. • лекарственные препараты: - дезоксикортикостерона ацетат; - дезоксикортикостерона метилацетат. Фармакологические эффекты глюкокортикоидов. - Противовоспалительный; - противоаллергический; - иммунодепрессивный; - антитоксический; - противошоковый. Поскольку кортикостероиды относятся к гормонам стероидной природы, то и их механизм действия не отличается от других стероидных гормонов. Фармакодинамика 1. Углеводный обмен: - стимулируют глюконеогенез; - снижают вход глюкозы в клетку; - вызывают гипергликемию и глюкозурию – формируется латентная форма сахарного диабета – «стероидный диабет». 2. Белковый обмен: - угнетают анаболические процессы, в результате чего угнетается превращение аминокислот в белки, а это сказывается следующим образом: у больного при длительном применении наблюдается атрофия скелетных мышц и тормозятся процессы заживления ран и язв, в том числе язв желудка и двенадцатиперстной кишки. 3. Липидный обмен: - усиливается отложения жира в области лица, плечевого пояса и брюшной полости. 4. Обмен электролитов и воды: - усиливают задержку натрия и воды в организме (на уровне почечных канальцев усиливают реабсорбцию натрия и воды и обладают как бы антидиуретическим действием) и одновременно усиливают выведение калия с мочой. Все это в совокупности приводит к повышению АД и к отекам. При длительном введении глюкокортикоидов возможно развитие эйфории и даже психического расстройства («стероидный психоз» – по маниакальному типу). Фармакокинетика. При всасывании в кровь происходит обратимое взаимодействие глюкокортикоидов со своим специфическим транспортным белком транскортином, после насыщения которого глюкокортикоиды связываются уже с сывороточным альбумином. В процессе циркуляции в крови глюкокортикоиды в 90- 95% находятся в связи с белком и лишь 5-10% - свободная активная часть гормона. Биотрансформация происходит главным образом в печени, а экскреция – с мочой. Биотрансформация угнетается при заболевании печени и почек и усиливается при индукции цитохрома Р-450 алкоголем или фенобарбиталом. Минералокортикоиды. Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) – это синтетический аналог природного минералокортикоида коры надпочечников 11-дезоксикортикостерона. Основные показания к применению минералокортикоидов и ДОКСА в том числе: 1. хроническая недостаточность надпочечников – болезнь Аддисона; 2. миастения; 3. астения; 75 4. адинамия. Минералокортикоид ДОКСА типичный стероидный гормон, но имеет свои особенности механизма действия. Точкой приложения ДОКСА является эпителий канальцев почек, где образуется стероид-рецепторный комплекс. Образовавшийся комплекс связывается с ядерным хроматином, и происходит усиление синтеза ДНК, а в последующем повышается и синтез белка в цитоплазме, в частности происходит увеличение количество белка пермиаз, которые принимают участие в активном транспорте натрия из просвета канальцев через апикальную мембрану эпителия канальцев в клетку. Таким образом, происходит задержка натрия в организме. В результате увеличивается гидрофильность ткани – задержка в организме воды, что приводит к увеличению ОЦК, и в свою очередь к повышению АД. Это способствует увеличению тонуса скелетных мышц и повышению их работоспособности. Противопоказания. 1. Гипертоническая болезнь; 2. хроническая сердечная недостаточность, которая сопровождается отеками; 3. стенокардия; 4. заболевания почек; 5. цирроз печени с асцитом. Анаболические гормоны. Это группа синтетических лекарственных средств, близких по структуре к мужским половым гормонам, но они имеют очень низкую андрогенную активность и одновременно выраженные анаболические свойства: - ретаболил; - фенаболил; - метиландростендиол. Фармакодинамика. - Стимуляция синтеза структурных, в том числе сократительных и ферментных белков; - стимуляция клеточного дыхания и усиление окислительного фосфорилирования с последующим образованием макроэргов (АМФ, АДФ, АТФ); - усиление синтеза сывороточных белков (прежде всего сывороточного альбумина); - активация образования эритропоэтина и стимуляция эритропоэза; - анаболические стероиды наряду с анаболическим эффектом обладают антикатаболическим действием, что используется для уменьшения отрицательного действия глюкокортикоидов; - усиление фиксации кальция в костях. Показания применению. 1. Лечение гипотрофии и кахексии при тяжелых инфекционных заболеваниях, депрессиях, обширных травмах, ожогах, в послеоперационном периоде; 2. для ускорения устранения костных дефектов, а так же при остеопорозе; 3. лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; 4. для стимуляции роста у детей с дефектом половых гормонов (применение доз выше терапевтических будет способствовать развитию противоположного эффекта – ускорение закрытия эпифизов и замедление роста); 5. дистрофия миокарда особенно в постинфарктном периоде; 6. апластическая анемия; 7. рак молочной железы (одна из причин рака – дефицит мужских половых гормонов). Побочные эффекты. 1. При назначении подросткам – задержка роста (при неправильном дозовом режиме); 2. отеки (за счет задержки натрия и воды); 3. при беременности – может развиться задержка роста у плода; 4. холестаз; 5. желтуха; 6. гепатотоксичность; 7. при использовании для ускорения роста мышечной ткани: 76 - женщины – мускулинизация, которая проявляется огрубением голоса, нарушением менструального цикла, ростом волос по мужскому типу, выраженным уменьшением молочных желез. - мужчины – импотенция. Лекция №22. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ВОСПАЛЕНИЯ И АЛЛЕРГИИ. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. Противовоспалительные средства – это группа препаратов, которые угнетают процессы асептического воспаления в различных его фазах: альтерации, экссудации, нарушение микроциркуляции, пролиферации. Эти лекарства угнетают воспалительные реакции при аллергии, при воздействии на организм физических (высокая и низкая температура), химических (кислоты, щелочи) и механических факторов. Противовоспалительные средства классифицируют на нестероидные и стероидные, а по виду действия на препараты местного и резорбтивного действия. Основные звенья патогенеза воспаления. - Нарушение целостности клеточных и субклеточных мембран. При этом происходит повреждение и митохондриальных мембран, в результате чего нарушаются процессы биологического окисления, накапливаются недоокисленные продукты обмена (молочная и пировиноградная кислоты), в силу этого формируется ацидоз. Повреждение лизосомальных мембран приводит к выходу из них ферментов, в результате чего усиливаются процессы протеолиза, гликолиза и липолиза. - Нарушение микроциркуляции в очаге воспаления. Это происходит из-за выхода жидкой части плазмы в воспаленные ткани (развивается отек). В тканях из-за отека происходит механическое сдавливание сосудов и микроциркуляция нарушается. При воспалении усиливается агрегация тромбоцитов, приводящая к тромбообразованию, что еще в большей степени нарушает кровообращение. - Чрезмерное высвобождение медиаторов воспаления: гистамина, кининов, брадикининов, норадреналина, адреналина, простагландинов. На клеточном уровне процесс воспаления может быть представлен следующим образом: Повреждающий фактор ↓ Клеточная мембрана ↓ Повреждение мембран лизосом → Повышение активности фосфолипазы Ненасыщенные жирные кислоты (С 20: 4 ) 77 Циклооксигеназа Липоксигеназа Синтез циклических эндопероксидов Синтез лейкотриенов - нарушение клеточной проницаемости - экссудация Простагландины Тромбоксан - воспаление - повышение агрегации тромбоцитов - боль - сужение сосудов - гипертермия Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) - это группа синтетических лекарственных средств, которые обладают противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим и антиэкссудативным эффектами. Классификация НПВС. • Производные салициловой кислоты: - ацетилсалициловая кислота (аспирин); - ацелизин; - натрия салицилат; - салициламид; - метилсалицилат; - месалазин. • Производные пиразолона: - бутадион; - трибузон. • Производные антраниловой кислоты: - мефенаминовая (мефенамовая) кислота; - флуфенамовая кислота. • Производные индолуксусной кислоты: - индометацин (метиндол). • Производные фенилуксусной кислоты: - диклофенак - натрий (вольтарен). • Производные фенилпропионовой кислоты: - ибупрофен (бруфен); - кетопрофен. • Производные нафтилпропионовой кислоты. - напроксен. Оксикамы: пироксикам. Механизм действия НПВС. - Специфически ингибируют фермент ЦОГ, езультате чего угнетается в организме синтез простагландинов и тромбоксана, что, в конечном итоге, уменьшает проявление тех биологических эффектов, которые вызывают эти вещества (воспаление, боль, лихорадка); - НПВС проявляют антагонизм к медиаторам воспаления, угнетая их синтез; - НПВС, являясь разобщителями окислительного фосфорилирования, угнетают энергообеспечение тканей в очаге воспаления, что способствует противовоспалительному эффекту, включая жаропонижающий. По противовоспалительной активности НПВС располагаются в следующей последовательности в порядке убывания: 1. Пироксикам 2. Индометацин 3. Диклофенак 4. Напроксен 5. Бутадион 6. Бруфен 7. Аспирин. По анальгетической активности: 1. Диклофенак 2. Индометацин 3. Пироксикам 4. Напроксен 5. Бруфен 6. Бутадион 7. Аспирин. Фармакокинетика НПВС. В зависимости от фармакокинетических показателей НПВС можно разделить на 3 группы: 1. Препараты с коротким периодом полувыведения, t 1/2 = 2-5 ч: - индометацин; - диклофенак; - бруфен; 78 - аспирин. Эти препараты следует назначать 4-5 раз в сутки. 2. Препараты со средним периодом полувыведения, t 1/2 = 8-12 ч: - напроксен. Его следует назначать 2-3 раза в сутки. 3. Препараты длительного действия, у которых t 1/2 = 24 ч и более: - бутадион; - пироксикам. Назначают 1 раз в сутки. Показания к применению НПВС. 1. Простудные заболевания, в том числе ОРВИ, грипп; 2. коллагеновые заболевания: ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, склеродермия, красная волчанка; 3. травматическое повреждение тканей: миозиты, невриты, бурситы, трещины костей; 4. воспалительные заболевания органов дыхания и почек: гайморит, плевриты, нефриты, гломерулонефриты; 5. лихорадочные состояния при инфекционных заболеваниях. Побочные эффекты. 1. НПВС-индуцированные гастропатии: тошнота, потеря аппетита, рвота, тяжесть и боли в эпигастрии, ульцерогенное действие; 2. нарушение системы крови: агранулоцитоз, лейкопения, снижение свертывающей способности крови. Стероидные противовоспалительные средства (СПВС) – это глюкокортикоиды и их синтетические аналоги, которые способны угнетать не только воспалительные реакции, но и оказывать противоаллергическое и иммунодепрессивное действие. Механизм действия СПВС. Заключается в способности ингибировать активность фосфолипазы, блокируя, таким образом, метаболизм ненасыщенных жирных кислот как по циклооксигеназному, так и по липоксигеназному пути одновременно. |