Фармакология. Лекция 1. Общая фармакология. Фармакология
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
Ферментные противоопухолевые средства. L-аспарагиназа получена из кишечной палочки. Опухолевые клетки для синтеза РНК и ДНК используют, но не синтезируют L-аспарагин. L-аспарагиназа разрушает аспарагин, из-за чего опухолевые клетки не способны синтезировать РНК и ДНК – противоопухолевый эффект. Показания к применению. Острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфосаркома. 114 Противопоказания. Помимо типичных – заболевания ЦНС, нарушение психики. Побочные эффекты. 1. Аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока); 2. анорексия; 3. снижение массы тела; 4. депрессия; 5. гипергликемия. Гормональные препараты и их антагонисты. Используют при, так называемых гормонозависимых опухолях, развивающихся при наличии в органах гормонного дисбаланса. Механизм действия. Способны изменять гормональное соотношение в организме и оказывать специфическое влияние на опухолевые клетки. Цель назначения: - выровнять дисбаланс гормонов; - оказать цитостатическое действие. Фосфэстрол. В организме под влиянием кислой фосфатазы (в опухоли концентрация очень высока) превращается в диэтилсильбестрол, оказывающий непосредственно цитостатическое действие. Лекция №32. РАДИОПРОТЕКТОРЫ И СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВЫВЕДЕНИЮ РАДИОНУКЛЕИДОВ ИЗ ОРГАНИЗМА. Радиационная фармакология – это раздел фармакологии, изучающий влияние фармакологических средств на резистентность организма с целью изыскания эффективных средств терапии и профилактики радиационных поражений. Радиорезистентность – устойчивость клеток, тканей, органов и организма в целом к повреждающему действию радиации. 115 Радиопротекторы (радиозащитные вещества) – лекарственные средства, которые зщищают организм от воздействия радиационного излучения. Противоположными, по сути, являются радиосенсибилизаторы – вещества, повышающие чувствительность организма к радиации. Общие принципы действия радиопротекторов: - подавляют радиохимические реакции в организме; - повышают реактивность защитных механизмов организма; - сочетание в своем действии 1 и 2 вышеперечисленных пунктов. Существует 2 вида облучения: - внешнее (дистанционное), при котором источник радиоактивного излучения находится вне организма; - внутреннее – радиоактивный источник попадает внутрь организма (например, радиоактивные вещества попадают различными путями – через кожу и слизистые, с водой, пищей). Инкорпорирование – попадание радиоактивных веществ внутрь организма. При инкорпорировании радионуклеидов формируется острый патологический процесс, вплоть до лучевой болезни. Факторы, от которых зависит сила и характер радиоактивного поражения: - доза ионизирующего излучения; - вид ионизирующего излучения; - кратность облучения; - площадь облучения; - локализация облучения; - резистентность организма. Так, у разных организмов различная и радиорезистентность. 400-600 Р – смертельная доза для человека; 800-1000 Р – смертельная доза для кролика; 18000 - 300000 – для инфузорий. Чем совершенней организм в эволюционном плане, тем он более чувствителен к радиации. В отдельных местностях (например, в Житомирской области) вскоре после аварии на Чернобыльской АЭС начали появляться животные с аномалиями. При воздействии на организм низких уровней радиации патологические процессы формируются медленно, т.к. имеют место защитно-адаптационные механизмы, которые компенсируют повреждение. На начальных стадиях радиационного воздействия наблюдается даже стимулирующее действие радиации на организм (повышаются обменные, репаративные процессы, активируются защитно- адаптационные механизмы организма в целом, стимулируется иммунитет). Но даже незначительное воздействие радиации на организм может служить триггерным механизмом для такого хроническою процесса как канцерогенез. Радиационный фон существует со дня появления человека на свет: если этот фон значительно повышен, то в организме начинают развиваться патологические процессы. При высоких уровнях радиационного воздействия происходят: - гипо- и амлостические процессы в органах и тканях; - склеротические процессы; - снижение устойчивости организма к внешним факторам; - угнетение репродуктивной функции организма; - усиление образования добро- и злокачественных опухолей; - летальный исход от злокачественных новообразований. Пусковые механизмы действия радиоактивного облучения на организм. В организме животных и человека нет специализированных рецепторов или анализаторов, которые реагировали бы на радиацию. В литературе описан радиологический парадокс – несмотря на ничтожное воздействие радиации, организм реагирует в самой выраженной степени. При воздействии радиации фотон, попадая в молекулу биологически активного вещества «выбивает» электрон из атома биосубстрата и молекула делится на «-» заряд (выбитый электрон), 116 остаток молекулы и ионизирующее излучение. Тропность радиации: наиболее уязвимые биосубстраты при действии радиации это фосфолипиды и нуклеиновые кислоты. Органотропность – щитовидная железа, печень, почки, мышцы, костный мозг. Наиболее поражаемые органы при инкорпорировании: органы дыхания и ЖКТ (пути поступления). Биосубстрат теряет свою функциональную активность, молекула не выполняет свою функцию, что придает остатку молекулы биологически активного вещества чужеродные свойства – развивается «радиационный эндотоксикоз». Организм стремится избавиться от таких молекул – развивается острая лучевая болезнь. Основы патогенеза лучевой болезни. - Нарушается функция нуклеиновых кислот, биомембран, фосфолипидов, ферментов; - в организме происходит накопление продуктов деструкции этих биосубстратов – радиационный эндотоксикоз. Атака бисубстратов свободными радикалами приводит к следующим нарушениям: - проницаемости клеточной мембраны; - повышение деления клеток; - снижение проведения нервных импульсов; - нарушение окислительного фосфорилирования. В конечном итоге нарушаются функция и структура органов и систем, что приводит к гибели организма. Одним из наиболее повреждаемых субстратов являются фосфолипиды - это ворота любой клетки. Фосфолипиды имеют углеродный скелет С – С – С, содержат жирные кислоты, двойные связи, которые являются мишенями в атаках свободных радикалов. В последствии нарушается структура двойной связи – диеновая конъюгация. Образование свободных радикалов происходит и в норме, но все зависит от интенсивности свободнорадикальных процессов. Если образование свободных радикалов повышено, то антиоксидантная система не в состоянии «погасить» уже неконтролируемый процесс ПОЛ, что приводит к гибели всего организма. Классификация радиопротекторов. 1. Серосодержащие соединения: цистеин, метионин, унитиол; 2. биогенные амины: серотонин, мексамин; 3. аминокислоты: глутаминовая кислота, аспарагиновая и их производные; 4. производные нуклеотидов: натрия нуклеинат, метилурацил, рибоксин; 5. витаминные препараты; 6. антиоксиданты; 7. биополимеры; 8. эстрогены; 9. плисахариды; 10. сорбенты: активированный уголь, энтеросорбент СКН; 11. фитопрепараты. Требования, предъявляемые к радиопротекторам: - высокая радиопротекторная эффективность (на экспериментальной модели спасает от гибели не менее 50% животных); - препарат не должен обладать существенным побочным действием; - быстрое наступление радиозащитного эффекта (не позже, чем через 30 минут); - достаточная продолжительность действия (не менее 4 часов); - удобная лекарственная форма; - не должны кумулировать при повторном введении; - не должны снижать эффективность других ЛС. Основные принципы лечебного действия радиопротекторов. Конкуренция радиопротектора с бисубстратами за свободные радикалы. Такие вещества способны улавливать свободные радикалы. При этом биологически активные вещества остаются невредимыми. Увеличение в организме уровня экзогенных SH-групп резко уменьшает вероятность свободнорадикального воздействия радиации на эндогенные SH-группы. Радиопротекторы усиливают образование обратимых комплексов с металлами (Fe 2+ , Cu 2+ ), которые являются катализаторами свободнорадикальных реакций, а также повышают устойчивость и мобильность защитных сил организма радионуклеидов и продуктов эндотоксикоза (энтеросорбция). Антиоксиданты – экзо- и эндогенные вещества, способные ингибировать ПОЛ. Прямые или структурные антиоксиданты – это такие препараты, которые являются «ловушками» для свободных радикалов (Витамин Е, витамин С, биофлаваноиды, витамин А). 117 Непрямые (функциональные) антиоксиданты – повышают функциональную активность ферментов, которые являются частью антиоксидантной системы организма (предшественники пиридиннулеотидов, предшественники глутатиона – ацетилцистеин, глутаминовая кислота, индукторы глутатионпероксидазы – вещества, содержащие селен). Кроме того, используются энтеросорбенты. Метод энтеросорбции основан на связывании и выведении из ЖКТ радион ук леидов при их инкорпорировании. К энтеросорбентам относят: активированный уголь, силикагель, пищевые волокна. Требования, предъявляемые к энтеросорбентам: - отсутствие токсичности; не должны: - разрушаться в ЖКТ; - повреждать слизистые оболочки: - влиять на микрофлору ЖКТ; - выводить из организма биологически активные вещества; - обладать органолептическими свойствами. При этом должны хорошо эвакуироваться из кишечника. В качестве радиопротекторов в последнее время применяются серосодержащие вещества (ацетилцистеин, цистамин). Можно в комплексную терапию включать стимуляторы лейкопоэза (пентоксил. метилурацил). Лекция №33. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Взаимодействие JIC— изменение фармакологического эффекта одного или нескольких препаратов при одновременном или последовательном их применении. В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие. Синергизм— однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более выраженный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Сенситизируюшее действие характеризуется тем, что один ЛП по различным причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого (инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, аскорбиновая кислота при одновременном назначении с препаратами железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови и т.д.). Аддитивное действие — фармакологический эффект комбинации ЛС выраженнее, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы (например, сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, нитроглицерина с β-адреноблокаторами при ИБС, β- адреностимуляторов и теофиллина при БА). Суммация – эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов (назначение фуросемида и урегита при ССС). 118 Потенцирование – конечный эффект комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента (преднизолон и норадреналин при шоке; преднизолон и эуфиллин при астматическом статусе; каптоприл, β-адреноблокатор и нифедипин при ренальной артериальной гипертензии ). Антагонизм— взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или исчезновению части фармакологических свойств одного или нескольких ЛС (амилорид блокирует калийуретический эффект тиазидовых диуретиков и т.д). Взаимодействие ЛС может быть желательным или нежелательным, т. е. полезным или вредным для организма. Желательное взаимодействие используется для повышения эффективности медикаментозной терапии, например при туберкулезе или ГБ. Вводя два препарата, с разными механизмами действия, например при ГБ, добиваются гипотензивного эффекта, не вызывая побочных реакций. Лечение при передозировке морфина налоксоном также служит примером рационального комбинирования препаратов. Однако всякий раз при добавлении нового средства нельзя исключить риск нежелательных последствий. Виды взаимодействия ЛС. - Фармацевтическое — до введения в организм; - фармакокинетическое — на различных стадиях фармакокинетики ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение); - фармакодинамическое — на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности к нейромедиаторам). Взаимодействия ЛС можно также классифицировать: - вне организма (в лекарственной форме или при смешивании ЛС); - в месте поступления в организм (до всасывания или во время него); - в организме (после всасывания); - во время распределения и в депо (до связывания со специфическими точками приложения действия ЛС); - в месте приложения действия или возле него (специфические рецепторы, ферменты, паразиты и др.); - во время биотрансформации; - во время элиминации (экскреции). Взаимодействие вне организма (или фармацевтическое взаимодействие) – происходит в результате физико-химических реакций лекарственных средств при совместном их применении (щелочи и кислоты). В результате фармацевтического взаимодействия может образовываться осадок, возникнуть изменение растворимости, цвета, запаха, а также основных фармакологических свойств ЛС. Наиболее часто взаимодействие появляется при использовании нерациональных прописей (в микстурах, сложных порошках). Нередко ЛС вступают во взаимодействие в инфузионных растворах (несовместимость). Основным фактором, вызывающим несовместимость, служит изменение рН. На стабильность раствора влияет также концентрация находящихся в нем препаратов (например, чем больше концентрация ампициллина, тем более стабилен его раствор). Общие рекомендации: - не следует добавлять препараты к крови, растворам аминокислот или жировым эмульсиям; - при отсутствии специальной информации препараты следует растворять в глюкозе, изотоническом растворе натрия хлорида или их смеси. Кислотность 0,9 % раствора натрия хлорида (рН 4,5-7) связана с присутствием в нем растворенного СО 2 , а 5 % раствора глюкозы (рН 3,5-6,5) с продуктами распада глюкозы, появляющимися в процессе стерилизации и хранения. Буферная емкость этих растворов очень ограничена, поэтому при добавлении ЛС их рН может изменяться; - взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что позволяет ошибочно думать, что оно не происходит и раствор сохраняет свою активность; - все растворы следует готовить непосредственно перед употреблением, запасать их нельзя; - состав готового инфузионного раствора следует предварительно изучить по прилагаемой инструкции, т.к. в состав ЛП входит стабилизатор, консервант, растворитель и др. и каждый из ингредиентов может стать источником взаимодействия. Фармакокинетическое взаимодействие развивается, когда одно ЛС изменяет процесс всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизм и выведение другого ЛС. Результатом фармакокинетического взаимодействия считают изменение концентрации ЛС в области специфических рецепторов и, следовательно, фармакологического изменения степени выраженности эффекта. 119 Взаимодействие препаратов в месте введения до начала его всасывания. Взаимодействие ЛС при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания. Самое простое взаимодействие происходит между ЛС и жидкостями, которыми их запивают. Установлено, что если принимать ЛС с количеством жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике происходит значительно быстрее, чем препаратов, принятых с количеством воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворенное в жидкости гидрофильное ЛС распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки. ЛС также взаимодействуют с компонентами пищи - может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания ЛС в кишечнике. Замедление всасывания обусловлено тем, что препарат (парацетамол, фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается менее интенсивно. К ЛС, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды, относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, АСК, каптоприл, доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый рН, — инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ после приема пищи, особенно содержащей ионы кальция, железа, объясняется его связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных соединений, плохо всасывающихся в кишечнике. Однако в ряде случаев при приёме препарата после еды повышается его концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС, метаболизируемых в печени при первом прохождении (анаприлин, метапролол, спиронолактон, рибофлавин). И, наконец, существует ряд препаратов (метронидазол, ннтразепам, оксазепам, преднизолон), на всасывание которых приём пищи не влияет. Всасывание ЛС может измениться под влиянием других ЛС. Следует упомянуть, что местный тромбофлебит часто осложняет внутривенные инъекции. Его частота увеличивается по мере увеличения продолжительности инфузии, кислотности вводимой жидкости (большинство растворов для внутривенного введения отличается кислой реакцией), а также при травме вены катетером или иглой. В связи с этим желательно, чтобы введение было непродолжительным, в крупные вены, по возможности с ежедневной сменой места введения при необходимости длительной инфузии. Всасываемость ЛС зависит не только от их свойств, но, и, от изменения двигательной активности кишечника. При этом изменяется скорость и степень всасывания лекарственных препаратов. Антацидные средства, метоклопрамид могут усиливать моторику желудка, что способствует менее продолжительному пребыванию ЛС в желудке. ЛС, замедляющее опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, ТАД), увеличивают скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (противоаритмических препараты). В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например слабительные средства снижают всасываемость дигоксина. При замедлении эвакуации из желудка большее количество леводопы подвергается метаболизму и, следовательно, меньшее количество всасывается в кишечнике с участием активных транспортных систем. Кортикостероиды и дигоксин плохо растворяются в виде, поэтому быстрое прохождение по кишечнику может уменьшить количество всосавшегося препарата. Кислотность содержимого кишечника.Скорость всасывания ЛС изменяется при смещении рН под влиянием антацидных средств, т.к. они повышают рН желудочного содержимого и увеличивают диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых САА, салицилатов, бутадиона), а также снижают их растворимость в жирах и замедляют всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов. При использовании антацидных средств в обычных терапевтических дозах этот фактор не имеет большого клинического значения, так как при приеме внутрь они быстро эвакуируются из желудка, а площадь поверхности кишечника настолько велика, что их действие мало изменяет рН среды. |