Фармакология. Лекция 1. Общая фармакология. Фармакология
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
Препараты кишечного действия, которые медленно и не полностью всасываются в желудочно- кишечном тракте, их используют для лечения кишечных инфекций (t 1/2 < 10 часов). - фталазол; - сульгин; - фтазин; 3. Средства местного применения (хорошо растворяются в воде и используются местно в глазных каплях для профилактики и лечения гонорейного поражения глаз у новорождённых, а также для лечения конъюнктивита, блефарита, язв роговицы и других патологий глаз). Механизм антимикробного действия САА. Парааминобензойная кислота (ПАБК) СА Дигидрофолиевая кислота (ДГФК) Дигидрофолат- (-) Триметоприм редуктаза Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК) 100 Пурины и пиримидины ДНК и РНК Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, которая необходима для синтеза ДГФК. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется это, в конечном итоге, в задержке роста и развития микробов, т.е. бактериостатическом действии. Условия, необходимые для проявления антибактериального действия САА: - микроорганизмы могут использовать САА вместо ПАБК в том случае, если концентрация препарата в тканях в 2000-5000 раз превышает концентрацию ПАБК; - в присутствии гноя, крови и продуктов распада тканей эффективность сульфаниламида резко снижается из-за высокой концентрации в этих продуктах ПАБК; - САА оказывают антимикробное действие лишь в отношении тех микроорганизмов, которые сами синтезируют ДГФК; - у резистентных к САА микроорганизмов наблюдается усиленный синтез ПАБК; - применение САА в низких концентрациях способствует формированию резистентности штаммов микроорганизмов и приводит к неэффективности САА. Спектр антимикробного действия САА. Достаточно широкий. Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа инфекций, возбудитель особо опасных инфекций (холера, чума, дифтерия). Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы. Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов. Простейшие: возбудитель токсоплазмоза. Фармакокинетика. Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в тонком кишечнике. Уже через 30 минут после введения САА обнаруживаются в моче. Биодоступность 70-90%. Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином, средство, к которому прямо пропорциональна степень гидрофобности молекулы препарата. САА могут вытеснять из связи с белком другие ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин). Распределение. Проходят через гистогематический, плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Также проникают в грудное молоко. Биотрансформация. Реакции I фазы – ацетилирование, т.е. замещение водорода NH 2 -группы на остаток уксусной кислоты, в результате чего образуются ацетилированные производные, которые не обладают антимикробной активностью и в кислой среде формируют кристаллы, что нарушает функцию почек (кристаллурия). Реакция II фазы – образование парных соединений с глюкуроновой кислотой – глюкуранидов. Экскреция. Преимущественно с мочой, в меньшей степени слюной и кишечным содержимым, а также грудным молоком. Выводятся в виде метаболитов, а также в неизмененном виде. Осложнения фармакотерапии САА. Возникают у 3 – 5 % больных и чаще у детей и лиц пожилого возраста. Осложнения обусловлены передозировкой и повышенной чувствительностью организма больных к САА. 1. ЦНС: тошнота, рвота, головокружение, головная боль (центрального генеза), депрессия, повышенная утомленность. 2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия. 3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия. 4. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах. Профилактика кристаллурии: - обильное питье (3-5 литров в сутки); - запивать САА щелочными минеральными водами или молоком. Показания к применению. Часто назначают в комбинации с антибиотиками и редко в качестве средства монотерапии. 1. Инфекции мочевыводящих путей; 101 2. инфекции желчевыводящих путей; 3. инфекции ЛОР-органов; 4. инфекции бронхо-легочной системы; 2. кишечные инфекции; 3. раневые инфекции; 4. токсоплазмоз, малярия. Противопоказания. Токсико-аллергические реакции к препаратам. Комбинированные сульфаниламидные препараты. Механизм действия. В основе механизма действия комбинированного препарата лежит принцип нарушения синтеза нуклеиновых кислот в двух точках: 1– на уровне включения ПАБК в синтез ДГФК; 2– на уровне образования тетрагидрофолиевой кислоты из ДГФК. Второй механизм достигается за счет изменения препарата Триметоприм (ТМП) – противомалярийное средство. ТМП обладает сходным противомикробным действием с САА и превосходит по активности в 20 – 100 раз. Наиболее оправданной является комбинация ТМП с сульфаметоксазолом в соотношении 1:5. Таким образом, создан комбинированный препарат Бисептол, который представляет собой комбинацию ТМП с сульфаметоксозолом 1: 5 (80 мг + 400 мг). Данная комбинация оказывает бактерицидный эффект, хотя каждый из компонентов проявляет – бактериостатический. Особенности комбинирования САА препаратов. - Эффективны даже в условиях резистентности к САА препаратам; - резистентность к комбинированным препаратам развивается медленней. Побочные эффекты. 1. Диспептические нарушения; 2. кожные высыпания; 3. иногда суперинфекция; 4. снижение репродуктивной функции (редко). АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ. 1. Производные нитрофурана: - фуразолидон; - фурадонин; - фарингосепт. Достоинства: - широкий спектр действия; - медленное развитие резистентности; - противогрибковая активность; - не угнетают функции иммунной системы. - дешевы в производстве. Показания к применению. 1. Инфекции мочевыводящих путей; 2. кишечные инфекции. Побочные эффекты. 1. Диспептические явления; 2. аллергия; 3. повышенная кровоточивость; 4. нарушение менструального цикла; 5. эмбриотоксическое действие. 2. Поизводные оксихинолина: - нитроксолин (5НОК); 102 - хиниофон: - хинозол. Спектр действия: широкий, но преимущественно на грамотрицательную флору, а также оказывает противогрибковое и противопротозойное действие. Устойчивость микроорганизмов к этим препаратам развивается очень медленно. Показания к применению. 1. Урогенитальные инфекции: - цистит; - пиелонефрит; - уретрит; - простатит. 2. В качестве профилактики при катетеризации мочевого пузыря. Побочные эффекты. 1. Способность к кумуляции. 2. Окрашивают экскреты в желтый цвет. 3. Производные хинолона: • 1-е поколение: - налидиксовая кислота (неграм); - оксолиновая кислота; - пипемединовая кислота. • 2-е поколение (фторхинолоны): - норфлоксацин; - офлоксацин. • 3-е поколение: - гатифлоксацин. 4-е поколение: - тровофлоксацин; - моксифлоксацин; - клинофлоксацин; - ципрофлоксацин. Химиотерапевтическая характеристика фторхинолонов (2 – 4 поколение): - высокая степень бактерицидного действия; - широкий спектр антимикробного действия; - невысокая частота резистентности; - высокая биодоступность при введении реr os; - хорошо проникают в ткани и клетки макроорганизма, где создают терапевтические концентрации; - удобство в применении (1-2 раза в сутки); - возможность комбинирования с антибиотиками; - высокая эффективность лечения инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей; - невысокая частота побочных эффектов. Побочные эффекты. 1. Тормозят развитие хрящевой ткани; 2. повышение эпилептогенной готовности мозга; 3. возможно развитие колита; 4. фотосенсибилизация; 5. анемия, тромбоцитопения; 6. угнетение функций органов чувств (снижение остроты слуха, зрения, обоняния); 7. аллергические реакции. 103 Лекция № 29. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ, ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА. 1960 год – ВОЗ – декларировал, что прогноз об искоренении туберкулеза не оправдан. 1991 год – генеральная ассамблея ВОЗ принимает решение о необходимости усиления мероприятий по защите против туберкулеза. 2001 год – по данным ВОЗ: ежегодно в мире заболевает до 8 млн. человек, умирает 3 млн. человек. Высокий рост туберкулеза в последние годы отмечен в Юго-Западной Азии, Африке и даже в США и Швейцарии. В Украине за последние 5 лет заболеваемость туберкулезом возросла в 8 раз. Причины неэффективности химиотерапии туберкулеза. - Лечение туберкулеза длительное от 9 месяцев до 3-х лет, что приводит к развитию устойчивости микобактерий к большинству противотуберкулезных препаратов; - При длительном приеме резко возрастают побочные эффекты противотуберкулезных средств. Виды устойчивости микобактерий. Первичная лекарственная устойчивость развивается в случае, если больной заражен штаммом, устойчивым к большинству препаратов. Вторичная лекарственная устойчивость возникает в ходе лечения больных противотуберкулезными препаратами и проявляется чаще всего к двум, трем и более средствам. Групповая лекарственная устойчивость возникает в случае устойчивости к какой-либо группе противотуберкулезных средств (например, антибиотиков аминогликозидов). Классификация противотуберкулезных средств. По происхождению. 1. Синтетические средства: - изониазид; - пиразинамид; - этионамид; - ПАСК (парааминосалицилат натрия). 2. Антибиотики: - рифампицин; - стрептомицина сульфат; - канамицин; - циклосерин; - флоримицин. По эффективности. Группа А – средства обладающие наибольшей эффективностью: - изониазид; - рифампицин. Группа Б – средства обладающие средней эффективностью: 104 - этамбутол; - стрептомицин; - этионамид; - пиразинамид; - циклосерин; - флоримицин. Группа С – препараты умеренной эффективности: - ПАСК; - тиоацетазон. Виды лечения туберкулеза. - Химиотерапия: противотуберкулезные средства, противовоспалительные средства, десенсибилизирущие средства, иммуностимуляторы; - хирургическое лечение; - санаторно-курортное лечение. Принципы химиотерапии туберкулеза. 1. Лечение должно быть длительным, непрерывным, контролируемым (определение концентрации препаратов в крови). Одновременно назначают 2-3 препарата, для достижения желаемого эффекта и снижения вероятности возникновения токсических эффектов. 2. Дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с учетом возраста, массы тела и сопутствующих заболеваний больного. Уменьшить дозу возможно лишь в крайнем случаи при проявлении резко выраженных побочных эффектов. 3. Применяемая комбинация противотуберкулезных средств, назначается до тех пор, пока имеется терапевтический эффект. На первом этапе лечения препараты назначаются систематически, а в последнем месяце – в интерметирующем режиме (периодически). 4. Противотуберкулезные средства используются чаще всего внутрь, не исключая другие пути введения, для особого контингента больных. 5. Контроль эффективности лечения: - проводят учет посещения больным лечебного заведения (один раз в месяц выдаются лекарственные препараты); - посещение больных на дому с подсчетом таблеток; - в закрытых учреждениях применяются лекарственные средства в присутствии медицинского персонала. Изониазид (гидразид изониоктиновой кислоты, тубазид, ГИНК). Характеризуется высокой противотуберкулезной активностью, эффективность в отношении внутриклеточных микроорганизмов, проявляет как бактериостатическое, так и бактерицидное действие, не действует на другие микроорганизмы. Механизм действия изониазида. Оказывает влияние на клеточные оболочки микобактерий. Ингибирует синтез миколиевой кислоты, которая является одним из компонентов клеточной стенки микобактерий. Препарат встраивается в синтез клеточной стенки, структура клеточной стенки при этом нарушается. Микобактерии сморщиваются, происходит выдавливание цитоплазмы, образуется аморфная масса. Фармакокинетика. Всасывание. Хорошо адсорбируется из ЖКТ, биодоступность – 80%, максимальная концентрация в крови через 1-2 часа. Распределение. Хорошо проникает во все органы и ткани. Максимальное количество накапливается в легких, почках, печени, мышцах. Хорошо проникает через тканевые барьеры и в спинномозговую жидкоть. Биотрансформация. Происходит путем ацетилирования. По скорости ацетилирования, все больные делятся на так называемые «быстрые» и «медленные» ацетилянты, что детермитировано генетически. У «медленных» ацетилянтов – при одной и той же введенной дозе концентрация изониазида в крови выше, чем у «быстрых». У «быстрых» ацетилянтов – быстрое снижение концентрации препарата в крови требует введение более высоких доз препарата. Побочные эффекты. (как обычно!). 1. Лекарственная устойчивость формируется уже через 30 дней от начала приема препарата, для предупреждения необходимо комбинировать изониазид с другими препаратами. 105 2. Изониазид нарушает метаболизм пиридоксина за счет связывания с пиридоксальфосфатом, при этом возникают следующие симптомы: - периферическая невропатия; - потеря чувствительности и покалывание в ногах; - мышечная слабость; - нарушение психики; - нарушениекоординации движения; - неврит глазодвигательного нерва. Для предупреждения вышеперечисленных симптомов назначают пиридоксин (в дозе 10 мг/кг). 3. Гепатотоксичность обусловлена образованием аммиака – повышается уровень печеночных ферментов, развивается гепатит. 4. Аллергические реакции: дерматит, агранулоцитоз, эозинофилия. Рифампицин. Антибиотик широкого спектра, оказывает бактерицидное действие в отношении микобактерий, действует на внеклеточные так и на внутриклеточные бактерии. Механизм действия рифампицина: связан с подавлением синтеза РНК. Особенности фармакокинетики. Период полувыведения равен 3,5 часа. В результате метаболизма в печени образуются активные продукты (метаболиты) сохраняющие антибактериальную активность. При туберкулезе применяют однократно за 30 мин до завтрака. Возможность перорального приема и высокая активность в отношении микобактерий позволяет считать рифампицин препаратом выбора. Побочные эффекты. 1. Высокая гепатотоксичность, особенно у лиц с заболеванием печени, у больных алкоголизмом, у пожилых людей; 2. тромбоцитопения аутоиммунного происхождения – лечение проводят под контролем свертывания крови; 3. аллергические реакции (зуд, высыпания, покраснение); 4. гемолитическая анемия; 5. возможна острая почечная недостаточность, при этом прекращают подобный прием препарата; 6. гриппоподобный синдром; 7. окрашивает экскреты в красный цвет. Рифампицин ускоряет метаболизм анальгетиков, противодиабетических средств и пероральных контрацептивов. Этионамид. По строению близок к изониазиду, но активность его ниже. Оказывает диспепсические нарушения, вызывает боли в животе, метеоризм, тошнота. Этамбутол. Менее эффективен по сравнению с изониазидом и рифампицином. Действует только на микобактерии, находящиеся в стадии размножения. Механизм действия: снижает синтез РНК. В терапевтических дозах побочные эффекты малочисленные. Наблюдается снижение остроты зрения, нарушается световое зрение. В связи с уменьшением выведения мочевой кислоты наблюдается обострение подагры. ПАСК. Включение в комбинацию его с другими противотуберкулезными средствами снижает вероятность развития лекарственной устойчивости. Конкурирует с ПАБК микобактерий, вызывает бактериостатический эффект. ПАСК нейтрализуется соляной кислотой желудка, наблюдаются диспепсические расстройства, возможна протеинурия, кристаллурия, гепатит, гипокалиемия. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Это ЛС, которые применяют для лечения сифилиса. Группа пенициллина – антибиотики выбора, т. к. у бледной трепонемы не развивается резистентность к пенициллинам. Чаще применяют препараты длительного действия – бициллин. Антибиотики резерва: применяют тетрациклины при развитии аллергических реакций на пенициллины. Макролиды – применяют у беременных и кормящих женщин в связи с их малой токсичностью. Другие противосифцилитические средства – препараты висмута – бийохинол. Инъекции болезненны, при применении наблюдается черная койма по краю десен, стоматит, гингивит. 106 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА. Противовирусные средства – это ЛС, применяемые при заболеваниях, вызванных патогенными вирусами. Пути проникновения вируса в организм: - воздушно-капельный: респираторные инфекции, вирус оспы, паратита, кори; - алиментарный путь: кишечный вирус – протовирус (тропность к клетке эпителия пищеварительного тракта и вызывает вирусный, гастроэнтерит и колит); - парентеральный путь: гепатиты В, С, Д. - половой путь: простой герпес, вирус кандилом, папиллом. - через кожу и конъюнктиву: герпес, вирус оспы, аденовирус; - чрансплацентарный: цитомегаловирус. - трансмиссивный: механическая желтуха. Классификация. По направлению действия на различные этапы внедрения вируса в клетку: 1. препараты, угнетающие адсорбцию вируса на поверхности клетки и их проникновения в клетку: - ремантадин; - амантадин (мидантан); - оксолин. 2. лекарственные средства, угнетающие синтез РНК: - ацикловир (зовиракс); - идоксорудин; - зидовудин. 3. лекарственные средства, угнетающие сборку вирионов: - митисазон (марборан). |