Фармакология. Лекция 1. Общая фармакология. Фармакология
 Скачать 0.78 Mb.
|
|
Прямое взаимодействие в кишечнике. Тетрациклины образуют хелатные соединения с металлами, поэтому в присутствии препаратов кальция, магния в кишечнике, а также алюминийсодержащих антацидных средств их всасывание может существенно уменьшаться. В молоке количество кальция настолько велико, что при приеме тетрациклинов его употребление рекомендуется резко ограничить. Значительно снижается всасываемость тетрациклинов в присутствии железа. 120 Холестирамин нарушает всасывание тироксина и некоторых ЛС со свойствами кислот. Всасывание железа повышается в присутствии аскорбиновой кислоты и снижается под влиянием карбонатов и тетрациклинов. Изменения кишечной флоры.Под влиянием АБ может потенцироваться действие пероральных антикоагулянтов, в результате чего снижается синтез витамина К в толстом кишечнике. Возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов из-за уменьшения реактивации конъюгированных стероидов, секретируемых желчью. Взаимодействие в процессе всасывания. Некоторые ЛС (мефенамовая кислота) могут нарушать всасывание других препаратов, а также некоторых ингредиентов пищи за счет токсического воздействия на слизистую оболочку ЖКТ. Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (например, при острой или хронической сердечной недостаточности) может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других препаратов. Ингибирование МАО (ниаламид) в слизистой оболочке кишечника повышает всасываемость тирамина (из пищевых источников) и других симпатомиметиков, служащих субстратом МАО. Снижается также его количество в печени, что сопровождается повышением биологической доступности симпатомиметиков. Сосудосуживающие средства (адреналин) добавляют к местным анестетикам с целью замедления всасываемости и пролонгирования анестезии. Взаимодействие препаратов в организме после их всасывания: Связывание с белками. ЛС могут взаимодействовать непосредственно в плазме (протамин и гепарин, деферроксамин и железо, димеркапрол и мышьяк). Взаимодействие за места связи с белками плазмы. При использовании двух и более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введенное ЛС из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается и как следствие усиливается фармакологическая активность (салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и увеличивают частоту внутренних кровотечений); Если ЛС, вытесненное из связи с белком, распределится в большом объеме, то увеличение концентрации в плазме его свободной фракции не столь существенно (имипрамин (имизин) связывается с белками на 95%, но у него большой объем распределения (100 л/70 кг), поэтому взаимодействие с другими ЛС, вытесняющими его из мест связи с белками, не имеет существенного значения. Препараты с НПВС, которые находятся в крови преимущественно в связанном состоянии и отличаются небольшим объемом распределения, в этих условиях проявляют выраженные побочные эффекты. Нежелательные эффекты чаще развиваются, если вытесняющий препарат применяют прерывисто или в разных дозах, и будут особенно выражены, если требуется тщательно следить за концентрацией в плазме одного из препаратов. Клинически важные последствия могут быть, если из связи с белками вытесняются антикоагулянты или пероральные гипогликемические средства. Конкурентное вытеснение может происходить и на уровне тканевых белков. Хинидин вытесняет дигоксин из мест связи с ними. Кроме того, он нарушает экскрецию дигоксина почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина, если хинидин назначают без соот- ветствующего снижения дозы дигоксина. Распределение. ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов (у больных с застойной ССН при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков). ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют изменению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции. При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить β-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева. Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов (применение спазмолитиков 121 приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом – «синдром «обкрадывания»). Метаболизм. Известно более 300 ЛС, способных влиять на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность гепатоцитов. Индукторами ферментов печени являются снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные средства (бутадион, амидопирин), хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ)), пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС (фенобар6итал, бутадион, нитраты могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция). При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить. Классический пример такого взаимодействия — сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами — отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Ингибиторы ферментов. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и возрастает риск побочных реакций. Так, антагонист гистаминовых Н 2 -рецепторов циметидин угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений. При применении β-адреноблокаторов в комбинации с циметидином возникает выраженная брадикардия и артериальной гипотензии. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печёночного кровотока. Любые ЛС, уменьшающие регионарное печёночное кровообращение снижают интенсивность метаболизма препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) и повышают их содержание в плазме крови. Выведение из организма. Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (повышение рН бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс "кислых" препаратов (бутадиона, барбитуратов, САА). Поэтому при лечении САА для предупреждения развития их побочных эффектов (кристаллурия) рекомендовано щелочное питьё. Этот факт нередко используют на практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи. Таким образом, результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе — изменение всасываемости, биодоступности, связи с белком, распределения, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге обусловливает изменение концентрации препарата в крови. Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредвиденным, так как фармакокинетика многих ЛС изучена недостаточно. Фармакодинамическое взаимодействие. Взаимодействие в месте приложения действия. Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в местах действия ЛС. В результате фармакодинамического взаимодействия может происходить усиление или уменьшение как основного, так и побочного эффектов ЛС. Взаимодействие на уровне специфического рецептора может быть продемонстрировано многочисленными примерами конкуренции за специфические рецепторы. Например, большое клиническое значение имеет взаимоотношения избирательно действующих антагонистов: ацетилхолин и холиноблокаторы; α- и β-адреноблокаторы с катехоламинами и др. При передозировке агонистов рецепторов (холиномиметики, антихолинэстеразные средства, адреномиметики) к наиболее предпочтительным средствам лечения относят их антагонисты. 122 Конкуренция за рецептор может происходить между ЛС однонаправленного (агонистами) и противоположно направленного (антагонистами) действия. Примером может служить одновременное или последовательное назначение α-адреноблокаторов и адреналина. На фоне блокады α- адренорецепторов, вызванной, например, фентоламином, адреналин вызывает не повышение АД, а его снижение. Изменение фармакокинетики на уровне рецептора происходит из-за того, что одно ЛС может влиять на активный транспорт, местный метаболизм и связь другого ЛС с неспецифическими рецепторами. Одним из наиболее демонстративных клинических примеров считают усиление анальгезии при сочетании сосудосуживающих средств и местных анестетиков. Резерпин нарушает депонирование катехоламинов, увеличивается разрушаемые их МАО, что приводит к уменьшению их запаса. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают их концентрацию, что может привести к повышению АД. Разновидность конкурентного взаимодействия за связь с рецептором – антагонизм между атропином, блокирующим м-холинорецепторы, и ингибиторами АХЭ, повышающими содержание АХ в синаптической щели. Взаимодействие может проявляться изменением чувствительности специфических рецепторов вследствие прямого (например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового или циклопропанового наркоза) или опосредованного (уменьшение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам в результате снижения содержания калия, вызванного диуретиками). Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое противомикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и тем самым потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия. Взаимодействие на различных уровнях регуляции происходит при независимом друг от друга влиянии ЛС на различные органы или ткани, образующие часть физиологической системы; возможна также блокада или стимуляция последовательных этапов биологических процессов. Например, комбинация двух препаратов, влияющих на функцию симпатической нервнойсистемы на разных уровнях (клофелин и ганглиоблокаторы), или совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с ХСН, что приводит к комплексному воздействию на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение с целью повышения эффективности гипотензивной терапии получило комплексное назначение миотропных вазодилататоров, β-адреноблокаторов и диуретиков. В заключение необходимо отметить специфический вид взаимодействия — влияние ЛС на результаты лабораторных исследований. Например, пропранолол повышает уровень в крови тироксина (Т 4 ), снижает уровень глюкозы и может пролонгировать гипогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты анализов мочи, например хинин, хинидин, никотиновая кислота, рибофлавин, тетрациклины, при назначении в больших дозах изменяют показатели содержания в моче катехоламинов; выведение катехоламинов повышает, например, нитроглицерин, блокаторы кальциевых каналов. Возможны неконкурентные взаимоотношения между ЛС. Клинически важными нежелательным последствиями взаимодействия ЛС на уровне рецептора являются: - снижение эффективности симпатолитиков под влиянием симпатомиметиков непрямого действия (большинство анорексигенных средств и трициклических антидепрессантов); - повышение АД при одновременном применении левадопы и ингибиторов МАО; - усиление эффектов симпатомиметиков, являющихся субстратом для МАО (фенилэфрин. мезатон, орципреналин, тирамин пищевого происхождения после применения ингибиторов МАО), так как вместо разрушения в стенке кишечника они быстро всасываются; - трициклические антидепрессанты потенцируют действие катехоламинов; - неомицин и стрептомицин вызывают нервно-мышечную блокаду и усиливают действие кураре, будучи их синергистами; - мочегонные тиазидового ряда потенцируют действие кураре, возможно, в результате гипокалиемии. Рациональные сочетания препаратов служат основой эффективной терапии при многих заболеваниях. Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии – при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более выраженный клинический эффект, что и при монотерапии, и при этом снизить степень вероятности побочных эффектов. 123 Лекция №34. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ. Лечебные мероприятия, направленные на прекращение воздействия токсических веществ и их удаление из организма в токсикогенной фазе острых отравлений, подразделяются на следующие группы: методы усиления естественных процессов очищения, методы искусственной детоксикации и методы антидотной детоксикации Основные методы детоксикации организма. 1. Методы усиления естественной детоксикации организма: - промывание желудка; - очищение кишечника; - форсированный диурез; - лечебная гипервентиляция. 2. Методы искусственной детоксикации организма • интракорпоральные: - перитонеальный диализ; - кишечный Диализ; - гастроинтестинальная сорбция. • экстракорпоральные: - гемодиализ; - гемосорбция; - плазмосорбция; - лимфорея и лимфосорбция; - замещение крови; - плазмаферез. 3. Методы антидотной детоксикации: • химические противоядия: - контактного действия; - парентерального действия; • биохимические: - фармакологические антагонисты. Методы усиления естественной детоксикации организма. Очищение желудочно-кишечного тракта. Возникновение рвоты при некоторых видах острых отравлений можно рассматривать как защитную реакцию организма, направленную на выведение токсического вещества. Этот процесс естественной детоксикации организма может быть искусственно усилен путем применения рвотных средств, а также промывания желудка через зонд. Ни один из указанных методов не встречает серьезных возражений в случаях перорального отравления со времен глубокой древности. Однако существуют ситуации, представляющие известные ограничения в способах экстренного очищения желудка. При отравлениях прижигающими жидкостями самопроизвольный или искусственно вызванный акт рвоты является нежелательным, поскольку повторное прохождение кислоты или щелочи по пищеводу может усилить степень его ожога. Существует другая опасность, которая заключается в увеличении степени вероятности аспирации прижигающей жидкости и развития тяжелого ожога дыхательных путей. В состоянии комы возможность аспирации желудочного содержимого при рвоте также значительно усиливается. Этих осложнений можно избежать зондовым методом промывания желудка. При коматозных состояниях промывание желудка следует проводить после интубации трахеи, что полностью 124 предупреждает аспирацию рвотных масс. Значительно преувеличена опасность введения зонда для промывания желудка при отравлениях прижигающими жидкостями. В ряде случаев от промывания желудка отказываются, если с момента принятия яда прошло много времени. Однако если желудок не промывали, то на вскрытии, даже спустя длительное время после отравления (2-3 сут), в кишечнике находят значительное количество яда. При тяжелых отравлениях наркотическими ядами, когда больные по нескольку суток находятся в бессознательном состоянии, рекомендуется промывать желудок через каждые 4—6 ч. Необходимость этой процедуры объясняется повторным поступлением ядовитого вещества в желудок из кишечника в результате обратной перистальтики и пареза привратника. Значение метода очень велико, особенно при лечении острых пероральных отравлений высокотоксичными соединениями типа хлорированных углеводородов (ФОС). При тяжелых отравлениях этими препаратами противопоказаний для экстренного промывания желудка зондовым методом практически не существует, причем его следует повторять через каждые 3—4 ч до полного очищения желудка от ядов. Последнее можно установить с помощью последовательного лабораторно- химического анализа промывной жидкости. При отравлениях снотворными средствами, если интубация трахеи на догоспитальном этапе по какой-либо причине невозможна, промывание желудка следует отложить до стационара, где возможно выполнение обоих мероприятий. После промывания желудка рекомендуется введение внутрь различных адсорбирующих или слабительных средств, чтобы ускорить пассаж токсического вещества по желудочно-кишечному тракту. В отношении применения сорбентов нет принципиальных возражений, обычно используется активированный уголь (50—80 г) вместе с водой (100—150 мл) в виде жидкой взвеси. Каких-либо других препаратов вместе с углем применять не следует, так как они будут сорбироваться и инактивировать друг друга. Использование слабительных часто вызывает сомнения, ибо они действуют недостаточно быстро, чтобы помешать всасыванию значительной части яда. Кроме того, при отравлениях наркотическими препаратами в связи со значительным снижением моторики кишечника слабительные не дают желаемого результата. Более благоприятно применение в качестве слабительного вазелинового масла (100—150 мл), которое не всасывается в кишечнике и активно связывает жирорастворимые токсические вещества, например дихлорэтан. Таким образом, использование слабительных не имеет самостоятельного значения в качестве метода ускоренной детоксикации организма. Более надежный способ очищения кишечника от токсических веществ — его промывание с помощью прямого зондирования и введение специальных растворов (кишечный лаваж). Эта процедура может быть использована в качестве начального этапа для последующего проведения кишечного диализа. При этом способе детоксикации слизистая оболочка кишечника играет роль ес- тественной диализирующей мембраны. Предложено много способов диализа через пищеварительный тракт, в том числе желудочный диализ (постоянное промывание желудка через двухпросветный зонд), диализ через прямую кишку и др. |