Курс лекций по фармакологии. Лекция 1. Общая фармакология I. Фармакология
 Скачать 0.88 Mb.
|
Взаимодействие препаратов в организме после их всасывания:mmccviii. Связывание с белками. mmccix. ЛС могут взаимодействовать непосредственно в плазме (протамин и гепарин, деферроксамин и железо, димеркапрол и мышьяк). mmccx. Взаимодействие за места связи с белками плазмы. При использовании двух и более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введенное ЛС из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается и как следствие усиливается фармакологическая активность (салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и увеличивают частоту внутренних кровотечений); mmccxi.Если ЛС, вытесненное из связи с белком, распределится в большом объеме, то увеличение концентрации в плазме его свободной фракции не столь существенно (имипрамин (имизин) связывается с белками на 95%, но у него большой объем распределения (100 л/70 кг), поэтому взаимодействие с другими ЛС, вытесняющими его из мест связи с белками, не имеет существенного значения. Препараты с НПВС, которые находятся в крови преимущественно в связанном состоянии и отличаются небольшим объемом распределения, в этих условиях проявляют выраженные побочные эффекты. mmccxii.Нежелательные эффекты чаще развиваются, если вытесняющий препарат применяют прерывисто или в разных дозах, и будут особенно выражены, если требуется тщательно следить за концентрацией в плазме одного из препаратов. Клинически важные последствия могут быть, если из связи с белками вытесняются антикоагулянты или пероральные гипогликемические средства. mmccxiii. Конкурентное вытеснение может происходить и на уровне тканевых белков. Хинидин вытесняет дигоксин из мест связи с ними. Кроме того, он нарушает экскрецию дигоксина почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина, если хинидин назначают без соот- ветствующего снижения дозы дигоксина. mmccxiv. mmccxv.Распределение. mmccxvi.ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов (у больных с застойной ССН при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков). mmccxvii.ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют изменению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции. mmccxviii.При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить β-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева. mmccxix.Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов (применение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом – «синдром «обкрадывания»). mmccxx. mmccxxi. Метаболизм. mmccxxii.Известно более 300 ЛС, способных влиять на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность гепатоцитов. mmccxxiii. Индукторами ферментов печени являются снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные средства (бутадион, амидопирин), хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ)), пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС (фенобар6итал, бутадион, нитраты могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция). mmccxxiv.При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить. Классический пример такого взаимодействия — сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами — отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени. mmccxxv. Ингибиторы ферментов. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и возрастает риск побочных реакций. Так, антагонист гистаминовых Н2-рецепторов циметидин угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений. При применении β-адреноблокаторов в комбинации с циметидином возникает выраженная брадикардия и артериальной гипотензии. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. mmccxxvi. Взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печёночного кровотока. Любые ЛС, уменьшающие регионарное печёночное кровообращение снижают интенсивность метаболизма препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) и повышают их содержание в плазме крови. mmccxxvii. mmccxxviii.Выведение из организма. mmccxxix.Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (повышение рН бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс "кислых" препаратов (бутадиона, барбитуратов, САА). Поэтому при лечении САА для предупреждения развития их побочных эффектов (кристаллурия) рекомендовано щелочное питьё. Этот факт нередко используют на практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи. mmccxxx.Таким образом, результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе — изменение всасываемости, биодоступности, связи с белком, распределения, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге обусловливает изменение концентрации препарата в крови. Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредвиденным, так как фармакокинетика многих ЛС изучена недостаточно. mmccxxxi. mmccxxxii.Фармакодинамическое взаимодействие. mmccxxxiii. mmccxxxiv.Взаимодействие в месте приложения действия. mmccxxxv.Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в местах действия ЛС. В результате фармакодинамического взаимодействия может происходить усиление или уменьшение как основного, так и побочного эффектов ЛС. mmccxxxvi.Взаимодействие на уровне специфического рецептора может быть продемонстрировано многочисленными примерами конкуренции за специфические рецепторы. Например, большое клиническое значение имеет взаимоотношения избирательно действующих антагонистов: ацетилхолин и холиноблокаторы; α- и β-адреноблокаторы с катехоламинами и др. При передозировке агонистов рецепторов (холиномиметики, антихолинэстеразные средства, адреномиметики) к наиболее предпочтительным средствам лечения относят их антагонисты. mmccxxxvii.Конкуренция за рецептор может происходить между ЛС однонаправленного (агонистами) и противоположно направленного (антагонистами) действия. Примером может служить одновременное или последовательное назначение α-адреноблокаторов и адреналина. На фоне блокады α-адренорецепторов, вызванной, например, фентоламином, адреналин вызывает не повышение АД, а его снижение. mmccxxxviii.Изменение фармакокинетики на уровне рецептора происходит из-за того, что одно ЛС может влиять на активный транспорт, местный метаболизм и связь другого ЛС с неспецифическими рецепторами. Одним из наиболее демонстративных клинических примеров считают усиление анальгезии при сочетании сосудосуживающих средств и местных анестетиков. Резерпин нарушает депонирование катехоламинов, увеличивается разрушаемые их МАО, что приводит к уменьшению их запаса. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают их концентрацию, что может привести к повышению АД. mmccxxxix.Разновидность конкурентного взаимодействия за связь с рецептором – антагонизм между атропином, блокирующим м-холинорецепторы, и ингибиторами АХЭ, повышающими содержание АХ в синаптической щели. mmccxl.Взаимодействие может проявляться изменением чувствительности специфических рецепторов вследствие прямого (например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового или циклопропанового наркоза) или опосредованного (уменьшение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам в результате снижения содержания калия, вызванного диуретиками). mmccxli.Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое противомикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и тем самым потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия. mmccxlii.Взаимодействие на различных уровнях регуляции происходит при независимом друг от друга влиянии ЛС на различные органы или ткани, образующие часть физиологической системы; возможна также блокада или стимуляция последовательных этапов биологических процессов. Например, комбинация двух препаратов, влияющих на функцию симпатической нервнойсистемы на разных уровнях (клофелин и ганглиоблокаторы), или совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с ХСН, что приводит к комплексному воздействию на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение с целью повышения эффективности гипотензивной терапии получило комплексное назначение миотропных вазодилататоров, β-адреноблокаторов и диуретиков. mmccxliii.В заключение необходимо отметить специфический вид взаимодействия — влияние ЛС на результаты лабораторных исследований. Например, пропранолол повышает уровень в крови тироксина (Т4), снижает уровень глюкозы и может пролонгировать гипогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты анализов мочи, например хинин, хинидин, никотиновая кислота, рибофлавин, тетрациклины, при назначении в больших дозах изменяют показатели содержания в моче катехоламинов; выведение катехоламинов повышает, например, нитроглицерин, блокаторы кальциевых каналов. mmccxliv.Возможны неконкурентные взаимоотношения между ЛС. mmccxlv. Клинически важными нежелательным последствиями взаимодействия ЛС на уровне рецептора являются:
mmccxlvi.Рациональные сочетания препаратов служат основой эффективной терапии при многих заболеваниях. mmccxlvii.Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии – при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более выраженный клинический эффект, что и при монотерапии, и при этом снизить степень вероятности побочных эффектов. mmccxlviii. mmccxlix. mmccl. mmccli. mmcclii. mmccliii. mmccliv. mmcclv. mmcclvi. mmcclvii. mmcclviii. mmcclix. mmcclx. mmcclxi.Лекция №34. mmcclxii. mmcclxiii.ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ mmcclxiv.ОТРАВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ. mmcclxv. mmcclxvi.Лечебные мероприятия, направленные на прекращение воздействия токсических веществ и их удаление из ор ганизма в токсикогенной фазе острых отравлений, под разделяются на следующие группы: методы усиления естественных процессов очищения, методы искусственной детоксикации и методы антидотной детоксикации mmcclxvii. mmcclxviii.Основные методы детоксикации организма. mmcclxix.
mmcclxx. mmcclxxi.Методы усиления естественной детоксикации организма. mmcclxxii. mmcclxxiii.Очищение желудочно-кишечного тракта. Возник новение рвоты при некоторых видах острых отравлений можно рассматривать как защитную реакцию организма, направленную на выведение токсического вещества. Этот процесс естественной детоксикации организма мо жет быть искусственно усилен путем применения рвот ных средств, а также промывания желудка через зонд. Ни один из указанных методов не встречает серьезных возражений в случаях перорального отравления со вре мен глубокой древности. Однако существуют ситуации, представляющие известные ограничения в способах экст ренного очищения желудка. mmcclxxiv.При отравлениях прижигающими жидкостями само произвольный или искусственно вызванный акт рвоты является нежелательным, поскольку повторное прохож дение кислоты или щелочи по пищеводу может усилить степень его ожога. Существует другая опасность, кото рая заключается в увеличении степени вероятности аспи рации прижигающей жидкости и развития тяжелого ожога дыхательных путей. В состоянии комы возмож ность аспирации желудочного содержимого при рвоте также значительно усиливается. mmcclxxv.Этих осложнений можно избежать зондовым методом промывания желудка. При коматозных состояниях про мывание желудка следует проводить после интубации трахеи, что полностью предупреждает аспирацию рвот ных масс. Значительно преувеличена опасность введения зонда для промывания желудка при отравлениях при жигающими жидкостями. mmcclxxvi.В ряде случаев от промывания желудка отказываются, если с момента принятия яда прошло много времени. Однако если желудок не промывали, то на вскрытии, даже спустя длительное время после отравления (2-3 сут), в кишечнике находят значительное количество яда. При тяжелых отравлениях наркотическими ядами, когда больные по нескольку суток находятся в бессознательном состоянии, рекомендуется промывать желудок через каждые 4—6 ч. Необходимость этой процедуры объясняется повторным поступлением ядовитого вещест ва в желудок из кишечника в результате обратной пери стальтики и пареза привратника. mmcclxxvii.Значение метода очень велико, особенно при лечении острых пероральных отравлений высокотоксичными со единениями типа хлорированных углеводородов (ФОС). При тяжелых отравлениях этими препаратами противопоказаний для экстренного промывания желудка зондовым методом практически не существует, причем его следует повторять через каждые 3—4 ч до полного очищения желудка от ядов. Последнее можно устано вить с помощью последовательного лабораторно-химического анализа промывной жидкости. При отравлениях снотворными средствами, если интубация трахеи на до госпитальном этапе по какой-либо причине невозможна, промывание желудка следует отложить до стационара, где возможно выполнение обоих мероприятий. mmcclxxviii.После промывания желудка рекомендуется введение внутрь различных адсорбирующих или слабительных средств, чтобы ускорить пассаж токсического вещества по желудочно-кишечному тракту. В отношении примене ния сорбентов нет принципиальных возражений, обычно используется активированный уголь (50—80 г) вместе с водой (100—150 мл) в виде жидкой взвеси. Каких-либо других препаратов вместе с углем применять не следу ет, так как они будут сорбироваться и инактивировать друг друга. Использование слабительных часто вызыва ет сомнения, ибо они действуют недостаточно быстро, чтобы помешать всасыванию значительной части яда. Кроме того, при отравлениях наркотическими препара тами в связи со значительным снижением моторики кишечника слабительные не дают желаемого результата. Более благоприятно применение в качестве слабительно го вазелинового масла (100—150 мл), которое не всасы вается в кишечнике и активно связывает жирораствори мые токсические вещества, например дихлорэтан. mmcclxxix.Таким образом, использование слабительных не имеет самостоятельного значения в качестве метода ускорен ной детоксикации организма. mmcclxxx.Более надежный способ очищения кишечника от ток сических веществ — его промывание с помощью прямо го зондирования и введение специальных растворов (кишечный лаваж). Эта процедура может быть исполь зована в качестве начального этапа для последующего проведения кишечного диализа. При этом способе детоксикации слизистая оболочка кишечника играет роль ес тественной диализирующей мембраны. Предложено мно го способов диализа через пищеварительный тракт, в том числе желудочный диализ (постоянное промывание желудка через двухпросветный зонд), диализ через пря мую кишку и др. mmcclxxxi.Метод форсированного диуреза. В 1948 г. дат ский врач Олссон предложил метод терапии острых от равлений снотворными веществами путем введения боль шого количества изотонических растворов внутривенно одновременно с ртутными диуретиками. Отмечались увеличение диуреза до 5 л в сутки и уменьшение дли тельности коматозного состояния. Метод получил рас пространение в клинической практике с конца 50-х го дов. Ощелачивание крови также увеличивает выделение барбитуратов из организма. Небольшой сдвиг рН арте риальной крови в щелочную сторону повышает содержа ние барбитуратов в плазме и несколько уменьшает их концентрацию в тканях. Эти явления обусловлены иони зацией молекул барбитуратов, что вызывает снижение их проницаемости через клеточные мембраны по закону «неионной диффузии». В клинической практике ощела чивание мочи создается путем внутривенного введения гидрокарбоната натрия, лактата натрия или трисамина. mmcclxxxii.Лечебный эффект водной нагрузки и ощелачивания мочи при тяжелых отравлениях значительно снижается вследствие недостаточной скорости диуреза, обусловлен ной повышенной секрецией антидиуретического гормона, гиповолемией и гипотонией. Требуется дополнительное введение диуретиков, более активных и безопасных, чем ртутные, чтобы уменьшить реабсорбцию, т. е. способ ствовать более быстрому прохождению фильтрата через нефрон и тем самым повысить диурез и элиминацию токсических веществ из организма. Этим целям лучше всего отвечают осмотические диуретики. mmcclxxxiii.Эффективность диуретического действия препарата фуросемида (лазикс), относящегося к группе салуретиков и применяемого в дозе 100—150 мг, сравнима с дей ствием осмотических диуретиков, однако при повторном его введении возможны более значительные потери элек тролитов, особенно калия. mmcclxxxiv.Метод форсированного диуреза является достаточно универсальным способом ускоренного выведения из ор ганизма различных токсических веществ, выделяемых из организма с мочой. Однако эффективность проводимой диуретической терапии снижается вследствие прочной связи многих химических веществ с белками и липидами крови. mmcclxxxv.Любая методика форсированного диуреза предусмат ривает проведение трех основных этапов:
mmcclxxxvi.Особенность метода состоит в том, что при использовании такой же дозы диуретиков достигается большая скорость диуреза (до 20—30 мл/мин) за счет более интенсивного введе ния жидкости в период наивысшей концентрации диуре тиков в крови. mmcclxxxvii.Высокая скорость и большой объем форсированного диуреза, достигающего 10—20 л мочи в сутки, таят в себе потенциальную опасность быстрого «вымывания» из организма электролитов плазмы. mmcclxxxviii.Следует отметить, что строгий учет введенной и выде ленной жидкости, определение гематокрита и централь ного венозного давления позволяют легко контролировать водный баланс организма в процессе лечения, не смотря на высокую скорость диуреза. Осложнения ме тода форсированного диуреза (гипергидратация, гипокалиемия, гипохлоремия) связаны только с нарушением техники его применения. При длительном его примене нии (свыше 2-х суток) во избежание тромбофлебита пунктированного или катетеризированного сосуда реко мендуется использование подключичной вены. mmcclxxxix.Метод форсированного диуреза противопоказан при интоксикациях, осложненных острой сердечно-сосудистой недостаточностью (стойкий коллапс, нарушение крово обращения II—III степени), а также при нарушении функции почек (олигурия, азотемия, повышение содер жания креатинина крови), что связано с низким объе мом фильтрации. У больных старше 50 лет эффектив ность метода форсированного диуреза по той же причи не заметно снижена. mmccxc.К методам усиления естественных процессов детоксикации организма относится лечебная гипервентиля ция, которая может быть вызвана ингаляцией карбогена или с помощью подключения больного к аппарату ис кусственного дыхания. Метод считается эффективным при острых отравлениях токсическими веществами, ко торые в значительной степени удаляются из организма через легкие. mmccxci.В клинических условиях доказана эффективность этого метода детоксикации при острых отравлениях серо углеродом (до 70% которого выделяется через легкие), хлорированными углеводородами, угарным газом. Одна ко применение его значительно ограничено тем, что дли тельная гипервентиляция невозможна в связи с разви тием нарушения газового состава крови (гипокапния) и КЩС (дыхательный алкалоз). mmccxcii. mmccxciii.Методы искусственной детоксикации организма. mmccxciv.Среди методов искусственной детоксикации ор ганизма можно выделить три принципиальных явления, на которых они основаны: диализ, сорбция и замещение. mmccxcv.Диализ(от греч. dialysis — разложение, разделе ние) — удаление низкомолекулярных веществ из раство ров коллоидных и высокомолекулярных веществ, основанное на свойстве полупроницаемых мембран про пускать низкомолекулярные вещества и ионы, соответст вующие по размеру их порам (до 50 нм) и задерживать коллоидные частицы и макромолекулы. Жидкость, кото рую подвергают диализу, нужно отделить от чистого рас творителя (диализирующего раствора) соответствующей мембраной, через которую небольшие молекулы и ионы диффундируют по законам общей диффузии в раство ритель и при достаточно частой его смене почти целиком удаляются из диализируемой жидкости. mmccxcvi.В качестве полупроницаемых мембран используют ес тественные мембраны (серозные оболочки) и искусствен ные синтетические мембраны (целлофан, купрофан и пр.). Способность различных веществ проникать через поры этих мембран называется диализабельностью. mmccxcvii.Сорбция (от лат. sorbeo — поглощаю) — поглоще ние молекул газов, паров или растворов поверхностью твердого тела или жидкости. Тело, на поверхности ко торого происходит сорбция, называют адсорбентом (сор бентом), адсорбируемые вещества — адсорбтивом (адсорбатом). mmccxcviii.В основном наблюдается физическая адсорбция, при которой молекулы вещества — адсорбата сохраняют свою структуру. При химической адсорбции образуется новое поверхностное химическое соединение. Адсорбция происходит под воздействием разнообразных сил: ван-дер-ваальсовых, водородных, ионных, хелатных. Тип образованной связи и ее энергия определяют константу диссоциации всего комплекса. mmccxcix.Основной процесс адсорбции в плазме крови осуще ствляется силами ван-дер-ваальса, которые лишены специфичности. Поэтому наибольшими сорбционными свойствами обладают белки, имеющие наибольшую сум марную поверхность из общей площади раздела фаз — 8200 мкм2 в 1 мкм3 крови. mmccc.Различают биологические, растительные и искусствен ные сорбенты. Почти исключительная монополия в про цессах биологической сорбции принадлежит альбумину. mmccci.Замещение — процесс замещения биологической жидкости, содержащей токсические бещества, Другой по добной ей биологической жидкостью или искусственной средой с целью выведения токсических веществ из орга низма. mmcccii.Наибольшее распространение получило кровопускание, известное с незапамятных времен как средство сниже ния концентрации токсических веществ в организме, с последующим возмещением потерянного объема донор ской кровью (операция замещения крови). В последние годы повысился интерес к выведению из организма с целью детоксикации лимфы (лимфорея) с последующим введением электролитных и белковых растворов для возмещения их неизбежных потерь. mmccciii.Среди многих методов внепочечного очищения организма перитонеальный диализ считается наиболее простым и общедоступным. Еще в 1924 г. Гантер дока зал возможность удаления из крови токсических ве ществ при промывании брюшной полости. Вскоре метод был применен в клинике. Однако опасность развития перитонита, отмеченная многими исследователями, долго препятствовала широкому распространению этого метода детоксикации организма. mmccciv.Существует два вида перитонеального диализа — не прерывный и прерывистый. Механизмы диффузионного обмена в обоих методах одинаковые, отличаются они только техникой исполнения. Непрерывный диализ проводится через два катетера, введенных в брюшную по лость. Через один катетер жидкость вводят, а через дру гой она удаляется. Прерывистый метод заключается в периодическом заполнении брюшной полости специаль ным раствором объемом около 2 л, который после экс позиции удаляется. Метод диализа основан на том, что брюшина имеет достаточно большую поверхность (около 20 000 см2), представляющую собой полупроницаемую мембрану. mmcccv.Наибольший клиренс токсических веществ получается в гипертонических диализирующих растворах (350— 850 мосм/л) вследствие создаваемой ими ультрафильт рации с направлением жидкостного потока (5—15 мл/мин) в сторону перитонеальной полости («осмотичес кая ловушка»). По гистологическим данным, указанные гипертонические растворы не приводят к гидропии брю шины и не нарушают проходящих в ней процессов мик роциркуляции. mmcccvi.При отравлении барбитуратами и другими токсически ми веществами, обладающими свойствами кислот, оп тимальным является гипертонический диализирующий раствор (350—850 мосм/л) со щелочным рН (7,5—8,4). mmcccvii.Для выведения из организма аминазина и других ток сических веществ, обладающих свойствами слабого осно вания, лучше применять диализирующие растворы с по вышенным осмотическим давлением (350—750 мосм/л) при слабокислом рН (7,1—7,25), что также создает эф фект «ионной ловушки». mmcccviii.При добавлении в диализирующий раствор альбумина клиренс барбитуратов и аминазина повышается пропор ционально коэффициентам связывания этих веществ с белками крови. Это происходит за счет образования крупномолекулярных протеиновых комплексов. Эффект подобной «молекулярной ловушки» создается при вве дении в брюшную полость масляных растворов, связы вающих жирорастворимые яды (липидный диализ). mmcccix.В клинической практике операция перитонеального диализа проводится как экстренное дезинтоксикационное мероприятие при любом виде острых «экзогенных» от равлений, если получено достоверное лабораторное под тверждение наличия токсической концентрации химиче ского вещества в организме. mmcccx.Гемодиализ, проводимый в ранней токсикогенной фазе острых отравлений с целью выведения из ор ганизма токсических веществ, вызвавших отравление, получил название «ранний гемодиализ». Его эффектив ность обусловлена, прежде всего, способностью токсичес кого вещества к свободному прохождению из крови че рез поры целлофановой мембраны диализатора в диализирующую жидкость. mmcccxi.В настоящее время ранний гемодиализ широко приме няется при тяжелых отравлениях барбитуратами, соеди нениями тяжелых металлов, дихлорэтаном, метиловым спиртом, этиленгликолем, ФОС, хинином и рядом других токсических веществ. При этом наблюдаются значи тельное снижение концентрации токсических веществ в крови, превосходящее таковое при консервативной терапии, и улучшение клинического состояния больных. Это предотвращает развитие многих тяжелых осложнений, являющихся наиболее частой причиной летальных исхо дов. mmcccxii.Можно применять диализаторы разового использова ния, которые требуют минимальной затраты времени для подготовки их к работе (практически за время вшива ния артериовенозного шунта такие аппараты всегда го товы к работе). mmcccxiii.Подключение аппарата у больных с острыми отравлени ями производится способом артерия — вена с помощью предварительно вшитого артериовенозного шунта в ниж ней трети одного из предплечий. mmcccxiv.Противопоказанием к проведению операции раннего гемодиализа с помощью указанных аппаратов «искус ственная почка» является стойкое падение артериально го давления ниже 80—90 мм рт. ст. mmcccxv.В клинической практике операция раннего гемодиали за получила наиболее широкое применение при отравле ниях барбитуратами: за 1 ч гемодиализа из организма выделяется столько же барбитуратов, сколько само стоятельно выделяется с мочой за 25—30 ч. mmcccxvi.В 70-х годах разработан еще один перспектив ный метод экстракорпоральной искусственной детоксикации — адсорбция чужеродных веществ крови на по верхность твердой фазы. Этот метод яв ляется как бы искусственным аналогом и дополнением процесса адсорбции ядовитых веществ, который проте кает на макромолекулах организма. Практическое ис пользование нашли ионообменные смолы (иониты) и ак тивированные угли. mmcccxvii.Поверхность адсорбентов очень большая, как правило, достигает 1000 см2/г. Степень сорбируемости определя ется двумя факторами: поляризуемостью молекулы и ее геометрическими характеристиками. mmcccxviii.Метод гемосорбции для лечения отравлений в клини ке применили греческие врачи Яцидисидр в 1965 г. Они показали, что колонки, наполненные активным углем, при перфузии крови сорбировали значительное количе ство барбитуратов, что позволило вывести больных из коматозного состояния. В качестве неблагоприятного влияния гемосорбции отмечены уменьшение количества тромбоцитов, повышенная кровоточивость, озноб с гипер термией и снижение артериального давления в первые минуты от начала операции. mmcccxix.В нашей стране также проведена серия эксперимен тальных исследований по изучению сорбционных свойств, подбору и селективному синтезу активированных углей отечественных марок. В наибольшей степени оптималь ным требованиям удовлетворяют гранулированные угли марки СКТ-6а и ИГИ со специальным покрытием бел ками крови самого больного, что делается непосредст венно перед операцией, а также синтетический сорбент СКН. mmcccxx.Операцию гемосорбции проводят с помощью детоксикатора различной конструкции, представляющего собой портативный передвижной аппарат с насосом для крови и набором колонок вместимостью От 50 до 300 см3 (рис. 16). Аппарат подключают к кровотоку больного через артериовенозный шунт. Эффективность операции оценивают по динамике клинического состояния больно го и данным лабораюрно-токсикологического исследова ния. mmcccxxi.Метод детоксикационной гемосорбции обладает рядом преимуществ по сравнению с-методами гемо- и перитонеального диализов. Это прежде всего техническая про стота выполнения и высокая скорость детоксикации. Кроме того, важным преимуществом метода является его неспецифичность, т. е. возможность эффективного использования при отравлениях препаратами, плохо или практически не диализирующимися в аппарате «искус ственная почка» (барбитураты короткого действия, фенотиазины, бенздиазепины и др.). mmcccxxii.При острых отравлениях с 40-х годов по инициа тиве проф. О. С. Глозмана (Алма-Ата) стала широко применяться операция замещения крови (ОЗК). Она явилась первым методом активной искусственной деток сикации в широкой клинической практике. Установлено, что для полного замещения крови реципиента кровью донора необходимо 10—15 л, т. е. количество, в 2—З ра за превышающее объем циркулирующей крови, так как часть перелитой крови постоянно удаляется из организ ма при одновременно проводимом кровопускании. Учи тывая трудности в получении необходимого для операции большого количества крови и опасность иммунологиче ского конфликта, в клинической практике ОЗК исполь зуется в гораздо меньших объемах (1500—2500 мл). При распределении токсического вещества во внекле точном секторе организма (14 л) ОЗК, проведенная в таком объеме, сможет удалить не более 10—15% яда, а при его распределении во всем водном секторе (42 л) — не более 5—7%. mmcccxxiii.Для ОЗК используется одногруппная, резуссовместимая донорская или трупная (фибринолизная) кровь раз личных сроков хранения в установленных инструкцией пределах. В клинике ОЗК применялась у больных с тя желыми отравлениями токсическими веществами более 30 наименований. Операция проводится одномоментно непрерывно-струйным методом с использованием вено-венозных или вено-артериальных путей посредством ка тетеризации сосудов. mmcccxxiv.Из осложнений ОЗК отмечаются временная гипото ния, посттрансфузионные реакции и умеренная анемия в послеоперационном периоде. Осложнения в процессе операции во многом определяются клиническим состоя нием больных к моменту операции. При отсутствии вы раженных гемодинамических исходных нарушений и тех нически правильно проведенной операции уровень арте риального давления остается стабильным. Технические погрешности (диспропорции в объеме вводимой и выво димой крови) приводят к временным колебаниям арте риального давления в пределах 15—20 мм рт. ст. и легко корригируются при восстановлении нарушенного рав новесия. Тяжелые расстройства гемодинамики отмечают ся во время ОЗК у больных на фоне экзотоксического шока. mmcccxxv.Посттрансфузионные реакции (озноб, уртикарная сыпь, гипертермия) чаще наблюдаются при переливании длительно хранившейся крови (более 10 дней), что соот ветствует периоду высокой реактогенности консервиро ванной крови. Причиной развития анемии, вероятно, яв ляется синдром гомологичной крови иммунобиологиче ского характера, что связано с трансфузией крови от различных доноров. mmcccxxvi.Целесообразно выделение абсолютных показаний к операции ОЗК, когда она оценивается как патогенетиче ское лечение и имеет преимущества перед другими ме тодами, и относительных показаний, которые могут быть продиктованы конкретными условиями при невозможнос ти использования более эффективных методов детоксикации (гемодиализ, перитонеальный диализ). mmcccxxvii.Абсолютным показанием к ОЗК являются отравления веществами, обладающими непосредственным токсиче ским воздействием на кровь, вызывающими тяжелую метгемоглобинемию, нарастающий массивный гемолиз (анилин, нитробензол, нитриты, мышьяковистый водо род) и изменения ферментативной активности крови (ФОИ). Существенные преимущества ОЗК — сравни тельная простота метода, который не нуждается в специ альной аппаратуре, и возможность его применения в ус ловиях любого стационара. Противопоказанием к при менению ОЗК являются выраженные гемодинамические нарушения (коллапс, отек легких), а также осложнен ные пороки сердца, тромбофлебиты глубоких вен конеч ностей. mmcccxxviii.Одним из новых способов искусственной детоксикации организма, введенных в клиническую практику в последнее время, является возможность выведения из организма большого количества лимфы с последующим возмещением потери внеклеточной жидкости — детоксикационная лимфорея. Лимфу удаляют с помощью кате теризации грудного лимфопротока на шее (лимфодренаж). Возмещение потери лимфы, достигающей в неко торых случаях 3—5 л в сутки, проводится с помощью внутривенного введения соответствующего количества плазмозамещающих растворов. Результаты применения этого метода при отравлениях снотворными препаратами не имеют преимуществ по сравнению с другими способа ми ускоренной детоксикации организма (форсирован ный диурез, гемодиализ и пр.), поскольку в сравнитель но небольшом количестве полученной за сутки лимфы (1000—2700 мл) удаляется не более 5—7% от общего количества токсических веществ, растворенных в общемобъеме жидкости в организме (42 л), что примерно со ответствует скорости естественной детоксикации орга низма при этой патологии. Более интенсивного оттока лимфы обычно добиться не удается вследствие неустой чивости гемодинамических показателей, низкого уровня центрального венозного давления и явлений сердечно сосудистой недостаточности. Существует возможность обратного введения в орга низм лимфы, очищенной от токсических веществ, с по мощью диализа аппаратом «искусственная почка» или методом лимфосорбции. Это может быть полезным для компенсации возможной потери белков, липидов и элект ролитов. mmcccxxix.Таким образом, клиническая эффективность метода детоксикационной лимфореи ограничивается небольшим объемом лимфы, выводимой из организма. Метод пока не имеет самостоятельного клинического значения для экстренной детоксикации при острых экзогенных отрав лениях, но может быть использован в сочетании с дру гими методами, особенно при возможности обеспечения «лимфодиализа» или «лимфосорбции». Более перспек тивно применение этого метода при эндотоксикозе, со провождающем острую печеночно-почечную недостаточ ность. mmcccxxx.Наиболее эффективными по клиренсу большин ства токсических веществ являются хирургические ме тоды искусственной детоксикации (операции гемо- и перитонеального диализа, детоксикационной гемосорбции с помощью активных углей). Основным препятствием для успешного применения указанных методов является развитие экзотоксического шока, который выдвигает ряд дополнительных условий к методике проведения детоксикации. Эти условия требуют комплексного учета воз можностей каждого хирургического метода с точки зре ния величины полученного клиренса и воздействия (по ложительного или отрицательного) на гемодинамические показатели. mmcccxxxi.Для методов экстракорпорального очищения крови ха рактерно наиболее заметное снижение артериального давления в начале операции вследствие увеличения об щего объема кровеносного русла и интенсивного пере распределения крови, которое происходит по типу «цент рализации» кровообращения с перемещением крови в малый круг. mmcccxxxii. mmcccxxxiii.Антидотная детоксикация. mmcccxxxiv. mmcccxxxv.Уже на рубеже XVIII—XIX веков развитие хи мии и биологии позволяло предложить для лечебных целей ряд химических препаратов, антидотное действие ко торых было связано с обезвреживанием токсических ве ществ неорганического ряда (кислоты, щелочи, окиси и др.) путем реакции химической нейтрализации и пре вращения их в нерастворимые соли, а органических ве ществ (алкалоиды, белковые токсины и др.) — с по мощью процесса адсорбции на растительном угле. mmcccxxxvi.Лечебная эффективность этих методов строго ограни чивалась возможностью влияния на токсическое вещество, находящееся в желудочно-кишечном тракте. Только сравнительно недавно, 20—30 лет назад, открылась воз можность использования новых биохимических противо ядий, способных воздействовать на токсическое вещест во, пребывающее во внутренней среде организма: в кро ви, паренхиматозных органах и др. mmcccxxxvii.Подробное изучение процессов токсикокинетики хими ческих веществ в организме, путей их биохимических превращений и реализации токсического действия позво ляет в настоящее время более реально оценить возмож ности антидотной терапии и определить ее значение в различные периоды острых заболеваний химической этиологии.
mmcccxxxviii.Среди многочисленных лекарственных средств, предложенных в разное время и разными авторами в ка честве специфических противоядий (антидотов) при ост рых отравлениях различными токсическими веществами, можно выделить 4 основные группы. mmcccxxxix.1. Препараты, оказывающие влияние на физико-химическое состояние токсическо го вещества в желудочно-кишечном трак те (химические противоядия контактного действия). Многочисленные химические противоядия в настоящее время практически потеряли свое значение ввиду резко го изменения «номенклатуры» химических веществ, вы зывающих отравления, и значительной конкуренции со стороны методов ускоренной эвакуации ядов из желудка с помощью промывания через желудочный зонд. Промы вание желудка является наиболее простым, всегда до ступным и надежным способом снижения резорбции ток сических веществ при пероральном пути их поступления. Сохраняет свое значение применение внутрь в качестве неспецифического сорбента активированного угля, 1 г которого сорбирует до 800 мг морфина, 700 мг барбитала, 300—350 мг других барбитуратов и алкоголя. В целом этот метод лечения отравлений в настоя щее время относят к группе методов искусственной детоксикации под названием «гастроинтестинальная сорбция». mmcccxl.2. Препараты, оказывающие специфическое физико-химическое действие на ток сические вещества в гуморальной среде организма (химические противоядия парентерально го действия). К этим препаратам относятся тиоловые соединения (унитиол, мекаптид), применяемые для лече ния острых отравлений соединениями тяжелых металлов и мышьяка, и хелеобразователи (соли ЭДТА, тетацин), используемые для образования ворганизме нетоксичных соединений (хелатов) с солями некоторых металлов (свинца, кобальта, кадмия и др.). mmcccxli.3. Препараты, обеспечивающие выгодное изменение метаболизма токсических ве ществ в организме или направления био химических реакций, в которых они участ вуют. Эти препараты не влияют на физико-химическое состояние самого токсического вещества. Эта наиболее обширная группа носит название «биохимические противоядия», среди которых наибольшее клиническое приме нение в настоящее время находят реактиваторы холинэстеразы (оксимы) — при отравлениях ФОС, метиленовый синий — при отравлениях метгемоглобинообразователями, этиловый алкоголь — при отравлениях метиловым спиртом и этиленгликолем, налорфин — при отравлениях препаратами опия, антиоксиданты — при от равлениях четыреххлористым углеродом. mmcccxlii.4. Препараты, оказывающие лечебный эф фект в силу фармакологического антаго низма с действием токсических веществ на одни и те же функциональные системы организма (фармакологические противоядия). В клинической токсикологии наиболее широко использу ется фармакологический антагонизм между атропином и ацетилхолином при отравлениях ФОС, между прозерином и пахикарпином, хлоридом калия и сердечными гликозидами. Это позволяет купировать многие опасные симптомы отравления данными препаратами, но редко приводит к ликвидации всей клинической картины ин токсикации, так как указанный антагонизм обычно ока зывается неполным. Кроме того, препараты — фармако логические антагонисты в силу их конкурентного дейст вия должны применяться в достаточно больших дозах, чтобы превысить концентрацию в организме токсическо го вещества. mmcccxliii.Биохимические и фармакологические противоядия не изменяют физико-химического состояния токсического вещества и не вступают с ним ни в какой контакт. Од нако специфический характер их патогенетического ле чебного эффекта сближает их с группой химических противоядий, что обусловливает возможность примене ния в комплексе под названием «специфическая антидотная терапия». mmcccxliv.Применение методов детоксикации при хрониче ских отравлениях имеет свои характерные особенности, которые зависят от своеобразных условий формирования хронических болезней при данной патологии. mmcccxlv.Во-первых, поскольку при хронических отравлениях обычно наблюдается депонирование токсических ве ществ, т. е. их прочная связь с органическими или неор ганическими структурами клеток и тканей, выведение их из организма крайне затруднено. При этом наиболее распространенные методы ускоренного очищения организма, такие, как гемодиализ и гемосорбция, оказыва ются неэффективными. mmcccxlvi.Во-вторых, основное место в лечении хронических от равлений занимает применение лекарственных препара тов, воздействующих на поступивший в организм ксено биотик и продукты его метаболизма, т. е. своеобразная химиотерапия, имеющая основным объектом своего воз действия токсический агент. В составе указанной терапии следует выделить две основные группы: специ фические средства антидотной детоксикации и препара ты для неспецифической, патогенетической и симптома тической терапии. mmcccxlvii.К первой группе относятся комплексообразующие со единения — соли аминоалкилполикарбоновых кислот (тетацин и пентацин), эффективные при отравлениях свинцом, марганцем, никелем, кадмием, и соли аминоал-килполифосфоновых кислот (фосфицин и пентафосцин), ускоряющие выведение бериллия, урана, свинца. Кроме того, дитиолы (унитиол, сукцимер, пеницилламин) про являют свои защитные свойства при хронических отрав лениях ртутью, мышьяком, свинцом, кадмием. mmcccxlviii.В действии всех комплексообразующих соединений есть много общего, связанного с их избирательной спо собностью хелатировать (захватывать) и удалять в свя занном виде с мочой многие токсичные металлы и ме таллоиды. Для этого их применяют длительно (1—2мес) повторными курсами, что ведет к уменьшению содержа ния этих веществ в организме и как следствие симптоматики отрав ления. mmcccxlix.Ко второй группе относятся многочисленные лекарст венные средства, широко применяемые для общей дезинтоксикационной терапии при различных заболе ваниях. Так, курсы лечения аскорбиновой кислотой уменьшают проявление токсического действия некоторых метал лов — свинца, хрома, ваннадия; витаминов группы В с глюкозой — хлорированных углеводородов и пр. При марганцевой интоксикации с синдромом паркинсонизма успешно применяется L-дофа, в результате чего у больных усиливается образование норадреналина, улучшаются мышечный тонус, походка, речь. mmcccl.Особенностью клинического применения этих лекарств является необходимость их длительного использования повторными курсами. mmcccli. mmccclii. mmcccliii. mmcccliv. mmccclv. mmccclvi. mmccclvii. mmccclviii. mmccclix.СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. mmccclx. mmccclxi.АБ – антибиотик mmccclxii.АД – артериальное давление mmccclxiii.АДФ - аденозиндифосфат mmccclxiv.АМФ - аденозинмонофосфат mmccclxv.АПФ – ангиотензинпревращающий фермент mmccclxvi.АСК – ацетилсалициловая кислота mmccclxvii.АТР – ангиотензивные рецепторы mmccclxviii.АТФ – аденозинтрифосфорная кислота mmccclxix.АХ – ацетилхолин mmccclxx.АХЭ – ацетилхолинэстераза mmccclxxi.БА – бронхиальная астма mmccclxxii.б R – болевой рецептор mmccclxxiii.в/в – внутривенно mmccclxxiv.в/м - внутримышечно mmccclxxv.ВНД – высшая нервная деятельность mmccclxxvi.ВНС – вегетативная нервная система mmccclxxvii.ГАМК – γ – аминомаслянная кислота mmccclxxviii.ГБ – гипертоническая болезнь mmccclxxix.ГЕД – голубиная едница действия mmccclxxx.ГЭБ – гематоэнцефалический барьер mmccclxxxi.ДГФК - дигидрофолиевая кислота mmccclxxxii.ДВПК – двенадцатиперстная кишка mmccclxxxiii.ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота mmccclxxxiv.ДОКСА – дозоксикортикостерона ацетат mmccclxxxv.ДОФА – дофамин mmccclxxxvi.EDRF – эндотелиальный релаксирующий фактор mmccclxxxvii.ЖКТ – желудочно-кишечный тракт mmccclxxxviii.ИБС – ишемическая болезнь сердца mmccclxxxix.ИВЛ – искусственная вентиляция легких mmcccxc.ИМ – инфаркт миокарда mmcccxci.КЕД – кошачья единица действия mmcccxcii.КОС – кислотно-основное состояние mmcccxciii.ЛВ – лекарственное вещество mmcccxciv.ЛЕД – лягушачья единица действия mmcccxcv.ЛП – лекарственный препарат |