Оболочки головного мозга
 Скачать 4.26 Mb.
|
|
Глава 3. ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 3.1 Болезнь двигательного нейрона Болезнь двигательного нейрона (БДН), ранее известная как боковой амиотрофический склероз (БАС), является актуальной проблемой современной неврологии и медицины. Прошло более 100 лет с тех пор, как стало известно об этой фатальной болезни, однако и теперь ещё более остро, чем прежде, стоят вопросы её этиологии, патогенеза и лечения. БДН – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обусловленное избирательным поражением периферических мотонейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер мозгового ствола, а также центральных мотонейронов. Проявляется неуклонно нарастающими парезами, мышечными атрофиями, фасцикуляциями и пирамидными симптомами. Первое описание в 1847 сделал Франсуа Аран, подробнее описали болезнь в 1869 Жан-Мартен Шарко и Алексис Жоффруа. В 1974 г. Шарко выделил болезнь в самостоятельную нозологическую форму, поэтому в литературе встречается её название – болезнь Шарко. Эпидемиология. Заболеваемость составляет 1-2 (до 5) на 100 000 человек, распространённость – 4-6 (до 7) на 100 000 человек. Смертность 100%. Возраст начала – 40-65 лет (пик 50±2 года). Значительное место в эпидемиологических исследованиях занимают сообщения о высокой частоте БДН на Марианских островах в Японии, на Новой Гвинее, что и послужило основой для возникновения двух концепций этиологии этого заболевания: инфекционно- вирусной и эндогенно-абиотрофической. Исследователи эндемических очагов, обсуждая возможность наследственного характера заболевания, не исключают и экзогенный фактор. Этиология и патогенез. Согласно международным критериям, БДН является мультифакториальным заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды (90% случаев). Семейные формы составляют 10% случаев, из которых 25% связаны с мутациями в гене антиоксидантного фермента – медь- цинксодержащий супероксид дисмутазы (СОД-1) на 21 хромосоме. Большинство мутаций наследуется по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью. К 2005 году установлено 5 генов, способных приводить к развитию БДН: динактин 1, алсин, сенатаксин, СБАВ (связывающий белок, ассоциированный с везикулами) и упоминавшийся выше СОД-1. Спорадические формы заболевания развиваются при структурных и функциональных дефектах различных генов, и этот механизм запускается при взаимодействии с провоцирующими факторами внешней среды, из которых можно назвать тяжёлые металлы, механическую травму, вирусные инфекции. Достоверно установленными факторами риска являются пол, возраст, атлетизм. Мутации СОД-1 являются наиболее частым фактором развития семейных форм БДН. СОД-1 – ключевой фермент антиоксидантной защиты, и его функцией является инактивация внутриклеточных супероксидных радикалов. СОД-1 в основном локализуется в цитоплазме клеток и встречается повсеместно, составляя 1% всех белков мозга, и в то же время он присутствует в межмембранном пространстве митохондрий. Предположительно мутантный СОД-1, обладает новыми цитотоксическими свойствами, по поводу которых имеется две гипотезы. По первой из них, происходит нарушение метаболизма свободных радикалов, по второй – мутантный СОД-1 оказывает непосредственное токсическое действие на мотонейроны. Подтверждением второй гипотезы являются следующие данные, полученные на клеточных моделях: учащение гибели клеток по механизму апоптоза при воздействии стрессовых факторов окружающей среды; митохондриальная дисфункция; нарушение инактивации свободных радикалов; патологическая экспрессия белков цитоскелета и нарушение аксонального транспорта; повышение чувствительности к повреждающему воздействию глутамата; образование белковых агрегатов и нарушение транскриптомики и протеомики мотонейронов. Но остаётся непонятным, почему мутации СОД-1 приводят к селективному поражению мотонейронов, хотя с момента появления этого подтипа прошло 15 лет. Поэтому наиболее перспективными являются методы, с помощью которых можно изучить протеомику и транскриптомику мотонейронов в норме и патологии, и исследования в этом направлении продолжаются. Определённую роль в патогенезе спорадической и семейной БДН играет глутаматная эксайтотоксичность. По нескольким причинам можно считать, что мотонейроны селективно чувствительны к АМРА-рецептор- индуцированной эксайтотоксичности: 1. мотонейроны экспрессируют на своей поверхности огромное количество АМРА-рецепторов; 2. проницаемость АМРА-рецепторов для Са 2+ определяется CuR2- субъединицей этого комплекса, который подвергается прессингу в патологии; 3. низкая способность мотонейронов связывать ионы Са 2+ К другим патогенетическим механизмам, способствующим развитию апоптоза при БАС относятся: окислительный стресс, нарушение Са 2+ гомеостаза, митохондриальная дисфункция, патология глиальных элементов. По мнению большинства исследователей картина апоптоза при БДН отличается от классической и является особой формой программированной клеточной гибели. Патоморфология. Выявляют дегенерацию мотонейронов в III и IV слоях центральной извилины, прилегающих отделах лобных долей, двигательных ядрах V, VII, X, XII черепных нервов в стволе мозга, передних рогах спинного мозга; кроме того, отмечается дегенерация кортикоспинальных путей на всём их протяжении. В разных стадиях дегенерации мотонейронов в них находят патологические включения (базофильные, эозинофильные) и тельца Буниной, в состав которых, в частотности, входят аномально фосфорилированные структуры цитоскелета и белки системы протеолитической деградации. Эти данные позволяют полагать, что в патогенезе БАС имеют значение нарушения аксонального транспорта и деградации белков. Во многих случаях были обнаружены явные изменения состояния мезодермальных структур в виде периваскулярных инфильтратов, что и послужило как бы подтверждением инфекционно-вирусной этиологии заболевания, однако, в настоящее время эти изменения расцениваются как чисто реактивные. Клинические проявления. Типичным для данного заболевания синдромом является сочетание избирательного поражения центрального и периферического мотонейронов на разных уровнях, что проявляется амиотрофиями с наличием фасцикулярных подёргиваний, повышением сухожильных рефлексов, наличием патологических рефлексов. На первых этапах изучения болезни вопросам классификации не уделяли внимания. В 1953 году О.А. Хондкарианом, Т.Л. Буниной и И.А. Завалишиным выделены и описаны 4 формы этого заболевания: 1. Шейно-грудная – при которой сначала появляется слабость в руках, гипотрофия мышц кистей, фасцикулярные подёргивания, гипотония и прогрессирующая гипотрофия мышц плечевого пояса. Указанные явления обычно асимметричны, со временем к ним присоединяются признаки пирамидной недостаточности, что сопровождается повышением рефлексов на руках и ногах, но уже на первых стадиях при использовании электромиографического метода, а порой и визуально, можно видеть признаки поражения передних рогов поясничного утолщения и стигмы бульбарно- псевдобульбарного синдрома. 2. Пояснично-крестцовая форма, при которой процесс начинается с нижних конечностей, где выявляются атрофии и фасцикуляции с одномоментным оживлением сухожильных рефлексов и появлением патологических рефлексов. 3. Бульбарная форма, характеризующаяся поражением двигательных ядер черепных нервов бульбарной группы. Типично раннее появление гипотрофии языка и фасцикулярных подёргиваний в нём. 4. Высокая (церебральная) форма, при которой страдают преимущественно пирамидные клетки, корково-ядерные и корково- спинномозговые пути. Для этой формы характерно раннее развитие псевдобульбарного синдрома и формирование спастического тетрапареза. В настоящее время выделяют: 1. Боковой амиотрофический склероз (БАС), составляющий 80% случаев, когда первыми поражаются передние рога и пирамидные пути спинного мозга. 2. Прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП), встречающийся в 10% случаев, когда в клинической картине доминируют симптомы поражения ядер бульбарной группы. 3. Прогрессирующая мышечная атрофия (8%), ранее обозначаемая как полиомиелитический вариант бокового амиотрофического склероза. 4. Первичный боковой склероз – наиболее редкая форма заболевания (2%) с доминированием поражения центрального нейрона на разных уровнях. Любая форма БДН неуклонно прогрессирует, как по степени выраженности, так и по распространённости. Признаки центральных парезов или параличей могут трансформироваться в периферические парезы. В поздних стадиях доминируют признаки периферического паралича. Характерна для БДН сохранность периферических мотонейронов крестцового отдела спинного мозга, обеспечивающих функцию тазовых органов, до терминальной стадии заболевания остаётся сохранным интеллект. Смерть наступает чаще от нарушений дыхания. Ранее выделяемые формы относят к вариантам дебюта заболевания, что имеет определённое прогностическое значение. Сроки жизни при пояснично-крестцовой форме – 8-10 лет, предельно 12 лет; при шейно-грудной – 5-6 лет, предельно – 8; при бульбарной – 1,5-2 года, максимально – 3; при церебральной – 4-5, максимум – 6. Из 13 факторов, прогностическая значимость которых в отношении продолжительности жизни была изучена во Франции, для 3 факторов была получена корреляция: атрофии, спастичность и фасцикуляции. В частности, риск смерти увеличивался с увеличением отделов ЦНС с вовлечением периферических мотонейронов, но снижался с увеличением степени поражения центральных мотонейронов. Прямо прогнозировать течение БАС позволяют лишь возраст и длительность заболевания к моменту осмотра. В наше время больше 5 лет выживает 40% больных. Дифференциальная диагностика. Для диагностики БАС в 1994 году Международным неврологическим обществом разработаны Эль- Эскориальские Критерии: 1. Дегенерация нижнего мотонейрона (N2), доказанная клиническими, электрофизиологическими или морфологическими исследованиями. 2. Дегенерация верхнего мотонейрона (N1) по данным клинического исследования. 3. Прогрессирующее развитие субъективных и объективных признаков заболевания на одном уровне поражения ЦНС или распространение их на другие уровни, определяемое по данным анамнеза или обследования. При этом должны отсутствовать электрофизиологические, нейровизуализационные или морфологические доказательства наличия других заболеваний, которые могли бы объяснить дегенерацию верхнего и нижнего мотонейронов. Выделяют 5 уровней достоверности диагноза БАС: 1) клинически достоверный, 2) клинически вероятный, 3) вероятный, лабораторно подтверждаемый, 4) возможный, 5) сомнительный. Диагноз БДН подтверждается с помощью электромиографии (ЭМГ), выявляющей генерализованный денервационный процесс. При игольчатой ЭМГ на трёх уровнях (голова или шея, рука, нога) в наиболее поражённых мышцах определяется спонтанная активность в виде потенциалов фасцикуляций, фибрилляций и положительных острых волн, а также тенденция к увеличению длительности, амплитуды и количества фаз потенциалов двигательных единиц. В начальных стадиях заболевания спонтанная активность с преобладанием фасцикуляций сочетается со снижением длительности потенциалов двигательных единиц. При стимуляционной электромиографии на трёх уровнях отмечается снижение амплитуд М-ответов, замедление проведения по двигательным волокнам периферических нервов, но не более чем на 30%, сохранность потенциалов действия и скоростей проведения по чувствительным волокнам, увеличение соотношения амплитуд Н-рефлекса и М-ответа в пораженных мышцах, что отражает пирамидную недостаточность. Отсутствуют первичные «блоки проведения» по двигательным волокнам периферических нервов. При помощи магнитно-резонансной томографии исключают другие заболевания со сходной клинической картиной, в первую очередь компрессии спинного мозга опухолью или грыжей диска. Дифференциальная диагностика БАС предполагает исключение таких заболеваний, как следующие: миелопатия атеросклеротическая, миелопатия вертеброгенная (задние остеофиты, грыжи дисков), синдром бокового амиотрофического склероза (синдром БАС): опухоль или арахноидит краниовертебрального перехода, постполиомиелитический синдром, клещевой энцефалит (малопрогредиентная форма), нейроборрелиоз (болезнь Лайма), syphilis spinalis amyotrophica, СПИД и прионные болезни, карциноматозная энцефаломиелопатия (малопрогредиентная форма при висцеральных карциномах – как правило, при раке лёгких), миастения, спинальная амиотрофия Кугельберга-Веландер (вариант с поздним началом): моторная мультифокальная нейропатия – синдром Льюиса-Самнера. Другие наследственные болезни – дефицит гексозаминидазы А взрослых, мультисистемные нарушения, аутосомно-доминантные мозжечковые атаксии. Среди токсических и метаболических – свинцовая интоксикация, радиационная миелопатия, гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз. Наличие у больного периферического пареза кисти требует исключения БАС и таких заболеваний, как сирингомиелия, опухоль Пэнкоста (опухоль верхушки лёгкого), туннельные невропатии верхней конечности, косто-клавикулярный синдром, доброкачественные фасцикуляции. Из перечисленных заболеваний наиболее актуальной является дифференциация с дискогенной миелопатией, имеющей сходные черты с БДН. Необходимо отметить тенденцию к переоценке значения дискогенной патологии в происхождении некоторых заболеваний. В отличие от БДН для дискогенной миелопатии характерны: корешковые боли в зоне поражения, ограниченная сегментарная симптоматика, медленное благоприятное течение. Электромиографическое исследование выявляет изменения лишь на сегментарном уровне спинного мозга, тогда как распространённые нарушения по длиннику спинного мозга противоречат диагнозу миелопатии. Оперативное вмешательство при дискогенных миелопатиях, особенно на шейно-грудном уровне, может быть применено только при абсолютных показаниях и при наличии чётких объективных признаков поражения ограниченного участка спинного мозга. Это имеет большое клиническое значение, т.к. при проведении операций без достаточных оснований усугубляет состояние больных и приводит к нежелательным последствиям. Как ни парадоксально, но иногда клиницист бывает вынужден проводить дифференциальную диагностику с рассеянным склерозом, что бывает при преимущественном поражении центральных мотонейронов. В этих случаях помогает динамическое наблюдение и электромиографическое исследование. Достаточно актуальной представляется дифференциальная диагностика БДН и моторной мультифокальной невропатии (ММН). Ядром клинической картины ММН является выраженный амиотрофический синдром сопровождающийся мышечной слабостью при отсутствии чувствительных нарушений. В большинстве случаев страдают дистальные отделы верхних конечностей. Частым клиническим симптомом является наличие фасцикуляций, до последнего времени считавшихся патогномоничными только для нейронального уровня поражения. Происхождение последних при ММН обусловлено формированием эктопического очага возбуждения мембраны аксона в результате глубокого стойкого дефекта миелина. Другим объяснением этого феномена является возможность ретроградного возбуждения мотонейрона. Одним из предполагаемых факторов, объясняющих стойкую и локальную избирательность поражения, является выявление у больных с ММН в сыворотке крови высоких титров IgM, формирующих стойкие иммунные комплексы с последующей фиксацией их в миелиновой оболочке нерва, нарушением её целостности и возможности к ремиелинизации. Таким образом, клинические проявления ММН (слабость, выраженность амиотрофий, наличие фасцикуляций при отсутствии сенсорных нарушений) позволяют поставить её первой в дифференциальном ряду с БДН. Вместе с тем ММН, в патогенезе которой основную роль играют аутоиммунные процессы, является курабельным заболеванием. В дифференциальной диагностике этих состояний важное значение отводится отсутствию симптомов поражения центрального мотонейрона при ММН, которые бывают замаскированы выраженностью периферического пареза при БДН. Облигатным для ММН большинство авторов считают выявление блоков проведения возбуждения при исследовании проводящей функции аксонов периферических нервов у больных с ММН. Лечение. Несмотря на то, что первое описание заболевания произошло более 100 лет назад, до настоящего времени эффективного лечения не существует. Основная причина состоит в том, что пока неизвестен какой-либо чёткий патогенетический механизм, за редкими исключениями (например, мутаций СОД-1). В последние годы активно разрабатывается направление патогенетического лечения БДН. Суть его – подавление эксайтотоксического влияния глутамата за счёт снижения его синтеза, подавление высвобождения из нервных терминалей, устранение внутри- и внеклеточных каскадов. Единственный разрешённый при БДН препарат этой группы – рилузол (синоним: рилутек), применяется внутрь по 50 мг х 2 раза в день. Эффект рилузола – удлинение выживаемости пациентов приблизительно на 3 месяца. Предположительно эффект рилузола может быть усилен в сочетании с ГАМК-ергическими препаратами (габапентин, ламотрджин) и антиоксидантами (витамин Е, ацетилцистеин). Другое направление – средства с нейротрофическим действием. Нейротрофические факторы угнетают экспрессию «суицидальных» генов, индуцирующих процесс апоптоза. В стадии разработки находятся глиальный нейротрофический фактор и цилиарный нейротрофический фактор. Для регенерации верхних (центральных) мотонейронов разработан уникальный препарат нейротрофин III. Проблема применения таких препаратов – транспортировка в ЦНС. Необходимы разработки новых методов доставки этих препаратов к мотонейронам и уменьшения риска общих побочных эффектов. Один из способов введения – в цереброспинальную жидкость через помповый насос. Разрабатываются способы перорального введения не самих факторов, а производных нейротрофических агентов, проникающих через ГЭБ. Одно из возможных терапевтических направлений – комбинированное применение нейротрофических агентов с антиоксидантами, блокаторами кальциевых каналов и др. Для лечения БАС в последние годы предлагаются также и клеточные технологии. В 1988 году в клинике Святого Людвига Элиан Глюкман провела первую в мире трансплантацию гемопоэтических клеток пуповинной крови в Париже ребёнку с анемией Фанкони. К 2003 году было проведено более 1000 подобных пересадок пои опухолевых (лейкозы, лимфомы) и неопухолевых (анемии, врождённые иммунодефициты, обменные болезни) заболеваний. Родственные трансплантации в 2 раза более эффективны (63% против 29%). In vitro стромальные стволовые клетки после добавления специальных сигнальных веществ на 80% превращались в нейроны. В эксперименте при болезнях, связанных с патологией двигательных нейронов (инсульт у мышей) , с помощью стволовых клеток было получено частичное восстановление двигательной активности. Однако для подобных технологий существует ряд медицинских, этических и юридических ограничений. |