Инфляция в РФ. По ведению больных инфекциями,передаваемыми половым путем,и урогенитальными инфекциями
 Скачать 3.48 Mb.
|
|
Псориаз 439 Противопоказания/ограничения: ■ гиперчувствительность к ацитретину и другим компонентам препарата; ■ тяжелая печеночная недостаточность; ■ тяжелая почечная недостаточность; ■ гиперлипидемия; ■ беременность, лактация, желание иметь детей или отсутствие уверен- ности в том, что пациентка будет пользоваться методами контрацепции в течение 2 лет после прекращения лечения. С осторожностью: ■ сахарный диабет; ■ панкреатит в анамнезе. Взаимодействие: ■ поскольку ацитретин, как и тетрациклины, может вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное применение противопока- зано; ■ ацитретин нарушает связывание фенитоина с белками плазмы; ■ сочетанное применение ацитретина с витамином А и другими ретиноида- ми не рекомендуется; ■ комбинированное применение ацитретина и метотрексата противопока- зано в связи с увеличением риска развития гепатита; ■ ацитретин может уменьшать контрацептивный эффект прогестерона в низких дозах. Передозировка При острой передозировке наблюдается клиническая картина острого ги- первитаминоза А: головная боль, тошнота и/или рвота, утомляемость, раз- дражительность, зуд и др. В случае передозировки необходимо прекратить прием препарата, контро лировать жизненно важные показатели, функцию печени и почек, электролиты. Ацитретин характеризуется низкой острой токсичностью. Возникающие побочные реакции обычно обратимы и проходят после отмены препарата. Беременность Ацитретин высокотератогенен. Риск рождения ребенка с пороками разви- тия особенно высок, если ацитретин применяют до или во время беременно- сти вне, зависимости от дозы и продолжительности терапии. Действие аци- третина на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития. Ацитретин противопоказан любой женщине, способной к деторожде- нию, если только не выполняется каждое из следующих условий: ■ больная страдает тяжелым нарушением ороговения, резистентным к стандартным видам лечения; ■ абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторожде- нию, применяла эффективные противозачаточные средства без переры- Болезни кожи 440 вов в течение 4 недель до начала лечения, в процессе лечения и в течение 2 лет после завершения лечения ацитретином; ■ терапия не должна начинаться ранее 2-го или 3-го дня следующего нор- мального менструального цикла; ■ за 2 недели до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза в месяц; ■ до начала лечения ацитретином врач должен подробно, устно и письменно проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности формирования очень тяжелых поро- ков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения препаратом или в течение 2 лет после его окончания; ■ эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны приме- няться каждый раз при повторении курса лечения, независимо от его про- должительности, и соблюдаться в течение 2 лет после окончания курса; ■ если, несмотря на все принятые меры предосторожности, во время лече- ния ацитретином или в течение 2 лет после его окончания наступит бе- ременность, существует большой риск тяжелых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга). Особые указания 1. Женщины детородного возраста в ходе лечения ацитретином не долж- ны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременном приеме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен. 2. Приема этанола следует избегать на протяжении 2 мес. после прекра- щения терапии ацитретином. 3. Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих ацитретин. Во время лечения ацитретином и в течение года по- сле его завершения донорство крови запрещено. 4. Следует контролировать функцию печени до начала лечения и каждые 1—2 недели в процессе лечения. Если функция печени не нормализуется или ухудшается, препарат следует отменить. В этих случаях рекомендуется про- должать контроль за функцией печени на протяжении по крайней мере еще 3 месяцев. 5. Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов в сы- воротке крови, особенно у больных группы риска (нарушения липидного обме- на, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и при длительном лечении. 6. У больных сахарным диабетом ацитретин может улучшать или ухудшать толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует определять чаще обычного. 7. Взрослым, получающим длительную терапию ацитретином, следует регулярно проводить соответствующие обследования для исключения ано- Псориаз 441 малий окостенения. При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата. У детей нужно внимательно сле- дить за параметрами роста и развитием костей. 8. Из-за возможности нарушения ночного зрения больных следует пре- дупреждать о необходимости проявления осторожности при вождении ав- томобиля или работе с машинами и механизмами в ночное время. Следует проводить тщательный мониторинг зрения больного. Таблица 7 Контроль лабораторных показателей во время лечения ацитретином Интервал в неделях До ле чения 1 2 3 4 6 8 Общий анализ крови 1 Показатели функции печени 2 Показатели функции почек 3 Триглицериды, холестерин, липопротеиды высокой плотности 4 Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Анализ мочи на беременность Х Ежемесячно в течение 2 лет после окончания лечения Глюкоза крови Х Примечание. 1 Гемоглобин, показатель гематокрита, лейкоциты, тромбоциты. 2 Аланинаспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспеп- тидаза. 3 Креатинин, мочевина. 4 Желательно определить дважды (за 2 недели до лечения и непосредственно перед ле- чением). комбинированное применение фототерапии и ацитретина (B) [80—83] Фототерапия и системные ретиноиды оказывают синергическое дей- ствие, поэтому их комбинирование может улучшить результаты лечения тяжелых и резистентных форм псориаза, в том числе эритродермической, пустулезной и ладонно-подошвенной. Данная комбинация может также оказаться полезной в случаях недостаточной эффективности или отсутствия эффекта от применения фототерапии и ретиноидов в виде монотерапии. В практике ретиноиды комбинируют с различными методами фототера- пии: УФВ-терапией, ПУВА-терапией с пероральным применением фото- сенсибилизаторов, ПУВА-ваннами. Болезни кожи 442 Комбинированная терапия имеет ряд преимуществ по сравнению с моно- терапией, в частности, позволяет повысить эффективность лечения (особен- но при выраженных явлениях гиперкератоза), снизить курсовое количество процедур и суммарную дозу облучения, уменьшить канцерогенный потенци- ал фототерапии. Кроме того, комбинированное лечение способствует мини- мизации побочных эффектов ретиноидов, поскольку в отличие от монотера- пии предусматривает использование более низких доз препаратов. Следует учитывать, что ацитретин способен вызывать увеличение деск- вамации и уменьшение толщины рогового слоя эпидермиса, что, в свою очередь, может привести к увеличению проникновения УФ-света через из- мененную кожу и повышению риска развития эритемы. Поэтому в началь- ной фазе комбинированной терапии разовые дозы ацитретина и УФ-об- лучения должны быть ниже доз, применяемых при монотерапии, а режим повышения доз облучения — более осторожным, что позволит избежать развития нежелательных фототоксических реакций. Ацитретин назначают за 7—14 дней до начала фототерапии, реже — одно- временно с ней, в дозе 10—35 мг в сутки (обычно 25 мг в сутки или 0,3—0,5 мг на кг массы тела в сутки). Облучение начинают в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента с дозы, составляющей 30—50% от МЭД или МФД. В дальнейшем разовую дозу повышают на 10—30% от МЭД или МФД. При по- явлении слабой эритемы дозу облучения не повышают, а в случае развития вы- раженной эритемы и болезненности кожи делают перерыв в лечении. Перед назначением ацитретина больным, получающим УФВ- или ПУВА- терапию в виде монотерапии, дозу облучения уменьшают на 50%. При пе- реводе на комбинированное лечение больных, получающих монотерапию высокими дозами ацитретина, суточную дозу препарата снижают до 10— 35 мг/сут, а УФ-облучение начинают с дозы, составляющей 50% от дозы, назначаемой при монотерапии. 3. Циклоспорин (A) [62, 63, 84—96] Циклоспорин — иммуносупрессивный препарат, представляет собой ци- клический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Препарат использу- ют для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза. При псориатической эритродермии и пустулезном псориазе опыт приме- нения циклоспорина, как и других системных средств, ограничен. Учиты- вая отсутствие альтернативных препаратов, терапия циклоспорином в таких случаях возможна и часто приводит к положительным результатам. Дозы и схемы применения Начальная доза составляет 2,5—3 мг на кг в сутки в 2 приема (утром и ве- чером). Если после 4 недель лечения улучшения не отмечается, дозу мож- но увеличить до 5 мг на кг в сутки при отсутствии клинически значимых отклонений лабораторных показателей. У некоторых больных оправдано назначение более высокой начальной дозы (5 мг/кг в сутки). Применение Псориаз 443 препарата должно быть прекращено, если не достигнут удовлетворительный ответ после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного клинического результата цикло- спорин отменяют, а при последующем обострении назначают в предыдущей эффективной дозе. В некоторых случаях может потребоваться длительная поддерживающая терапия. Короткие курсы Короткий курс лечения продолжают до тех пор, пока не будет достигнут адекватный терапевтический эффект (до 16 недель), после чего циклоспо- рин отменяют. Препарат следует отменять постепенно, снижая его дозу на 1 мг/кг в неделю в течение 4 недель или на 0,5—1 мг/кг каждые 2 недели. Поддерживающая терапия Поддерживающую терапию циклоспорином у больных псориазом проводят при невозможности назначения альтернативных средств. В этих случаях следу- ет учитывать высокий риск развития побочных реакций, включая возникнове- ние злокачественных опухолей кожи (особенно у больных, получавших ранее ПУВА-терапию в высокой кумулятивной дозе — > 1000 Дж/см 2 ) и лимфомы. Поддерживающую терапию циклоспорином проводят в минимально эф- фективной дозе в течение 2 лет. При завершении лечения циклоспорин от- меняют постепенно, медленно уменьшая дозу препарата. Побочные реакции/безопасность [93] Побочные реакции при приеме циклоспорина обычно имеют дозозави- симый характер. Почки/артериальное давление (АД): повышение уровня сывороточно- го креатинина, уровня азота мочевины крови, гипомагниемия, гиперка- лиемия, повышение уровня мочевой кислоты, артериальная гипертензия, отеки, гемолитический уремический синдром. Печень/желудочно-кишечный тракт: расстройства желудочно-кишеч- ного тракта, тошнота, диарея, метеоризм, повышение уровня билирубина, повышение активности аминотрансфераз, панкреатит, гиперплазия десен. Злокачественные новообразования: при лечении циклоспорином, как и другими иммуносупрессивными средствами, повышается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообра- зований, особенно кожи [52, 97, 98]. Частота их возникновения главным образом зависит от степени иммуносупрессии, особенно при комбиниро- ванном применении циклоспорина с другими иммуносупрессивными мето- дами (фототерапия, лечение метотрексатом). Другие: парестезии (чувство жжения в кистях и стопах), миалгии, голов- ная боль, тремор, гипертрихоз, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кожная сыпь, обратимая дисменорея, судороги, увеличение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, ишеми- ческая болезнь сердца, двигательная полинейропатия, нарушение зрения, ухудшение слуха, центральная апраксия, миопатия. Болезни кожи 444 Беременность/лактация Опыт применения циклоспорина у беременных женщин свидетельствует об отсутствии тератогенности, однако он пока ограничен. Поэтому цикло- спорин может быть использован во время беременности только в том слу- чае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Препарат не следует назна- чать женщинам во время кормления грудью. Профилактика и лечение побочных реакций Побочные эффекты циклоспорина обычно зависят от дозы и уменьша- ются при ее снижении. При возникновении побочных реакций рекоменду- ется принимать меры для их купирования. При увеличении уровня сывороточного креатинина на 30% и более по срав- нению с исходным значением следует обеспечить достаточное потребление больным жидкости. Когда уровень сывороточного креатинина увеличивается на 30—50% (даже в пределах нормы), дозу препарата снижают минимум на 25% и повторно определяют содержание креатинина в сыворотке крови в течение 30 дней. Если оно остается повышенным на 30% и более, циклоспорин отменя- ют. Когда уровень креатинина увеличивается более чем на 50%, дозу препарата снижают по крайней мере в 2 раза. В этих случаях контроль концентрации кре- атинина осуществляют в течение 30 дней. Если она остается повышенной на 30% и более по сравнению с исходной, лечение циклоспорином прекращают. Если развивается артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст. при двух измере- ниях подряд), следует начать или усилить антигипертензивную терапию. Це- лесообразно применение антагонистов кальция, в частности, амлодипина (5—10 мг/сут), нифедипина (возможно развитие гиперплазии десен) или исра- дипина (2,5—5 мг/сут). Однако препараты этой группы могут вызывать увели- чение концентрации циклоспорина. Терапия ингибиторами АПФ или антаго- нистами рецепторов ангиотензина II повышает риск развития гиперкалиемии. Если, несмотря на лечение антагонистами кальция, систолическое АД остает- ся выше 160 мм рт. ст., дозу циклоспорина следует снизить на 25%. Если и это не приводит к нормализации АД, лечение циклоспорином прекращают. При гипомагниемии назначают препараты магния (начальная доза 200 мг/сут, при необходимости ее увеличивают). Если переносимость и эф- фективность циклоспорина в остальном хорошие, а неврологические рас- стройства, связанные со снижением уровня магния, отсутствуют, дополни- тельные меры не требуются. При гиперкалиемии рекомендуют снижение потребления калия с пищей и достаточное потребление жидкости (2—3 л в сутки). Если эти меры не при- водят к адекватному ответу, дозу циклоспорина снижают на 25%. При гиперурикемии рекомендуются диета с низким содержанием пури- нов и достаточное потребление жидкости (2—3 л в день). Если гиперурике- мия сохраняется, дозу снижают на 25%. При отсутствии улучшения препа- рат отменяют. Псориаз 445 При увеличении сывороточного уровня аминотрансфераз или уровня обще- го билирубина более чем в 2 раза по сравнению с нормой следует снизить дозу препарата на 25% и повторить анализ показателей функции печени в течение 30 дней. Если они остаются повышенными, циклоспорин следует отменить. В случае увеличения уровня липидов в крови (холестерин и/или тригли- цериды) рекомендуется соблюдение диеты с низким потреблением холесте- рина и жиров. Если нарушения липидного обмена сохраняются, препарат или отменяют, или уменьшают его суточную дозу в зависимости от выра- женности гиперлипидемии и риска для пациента. Рекомендуется тщатель- ное наблюдение пациентов, которые получают лечение циклоспорином и статинами, с определением активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови с целью раннего выявления признаков миопатии и своевременного снижения дозы или, при необходимости, отмены препарата. Если развивается гиперплазия десен, необходимо более тщательное со- блюдение гигиены полости рта. В зависимости от ее выраженности и про- грессирования могут быть рекомендованы снижение дозы или отмена ци- клоспорина. Противопоказания/ограничения: ■ гиперчувствительность; ■ злокачественные новообразования; ■ неконтролируемая артериальная гипертензия; ■ инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии. С осторожностью: ■ почечная и печеночная недостаточность; ■ гиперкалиемия; ■ гиперурикемия; ■ одновременный прием нефротоксичных или других системных иммуно- супрессивных средств; ■ одновременная фототерапия; ■ одновременное применение системных ретиноидов или терапия ретино- идами в течение последних 4 недель до назначения циклоспорина; ■ предшествующая длительная терапия метотрексатом; ■ беременность, лактация; ■ вакцинация живыми вакцинами; ■ предраковые поражения кожи; ■ алкоголизм; ■ эпилепсия. Взаимодействие Повышение уровня циклоспорина возможно при применении следую- щих препаратов: антагонисты кальция (дилтиазем, никардипин, нифеди- пин, верапамил, мибефрадил), амиодарон, антибиотики-макролиды (эри- тромицин, кларитромицин и др.), доксициклин, гентамицин, тобрамицин, тикарциллин, хинолоны (ципрофлоксацин), кетоконазол и в меньшей сте- Болезни кожи 446 пени флуконазол и итраконазол, пероральные контрацептивы, андрогенные стероиды (норэтистерон, левоноргестрел, метилтестостерон, этинилэстра- диол), даназол, аллопуринол, бромокриптин, метилпреднизолон (в высоких дозах), ранитидин, циметидин, метоклопрамид, пропафенон, ингибиторы протеаз (например, саквинавир), ацетазоламид, амикацин, статины (в част- ности, аторвастатин и симвастатин), производные дезоксихолевой кислоты (урсодезоксихолевая кислота), грейпфрутовый сок. Снижение уровня циклоспорина возможно при применении следующих препаратов: карбамазепин, фенитоин, барбитураты, метамизол, рифампи- цин, октреотид, тиклопидин, нафциллин, пробукол, троглитазон, сульфа- димидин и триметоприм внутривенно, зверобой. Усиление нефротоксичности может иметь место при одновременном назначении следующих препаратов: аминогликозиды (гентамицин, тобра- мицин), амфотерицин В, триметоприм и сульфаметоксазол, ванкомицин, ципрофлоксацин, ацикловир, мелфалан, нестероидные противовоспали- тельные препараты (диклофенак, напроксен, сулиндак). При применении этих препаратов рекомендуется чаще определять уровень сывороточного креатинина и при необходимости снижать их дозы. Значительное, но обра- тимое снижение функции почек возможно при сочетанном применении фибратов (безафибрата и фенофибрата). При одновременном лечении статинами возможно ухудшение миопатии, поэтому следует тщательно взвешивать возможный риск. При лечении циклоспорином возможно повышение уровня некоторых препаратов в результате снижения их клиренса, в частности, дигоксина, колхицина, преднизолона, некоторых статинов (например, ловастатина) и диклофенака. Причина, по-видимому, заключается в снижении эффекта «первого прохождения» (угроза повреждения почек). Другие взаимодействия: ■ повышение риска гиперплазии десен при сочетанном применении нифе- дипина; ■ усиление иммуносупрессии и увеличение риска развития опухолей при сочетанном применении других иммуносупрессивных средств или онко- генных препаратов; ■ снижение эффективности вакцинации; ■ уменьшение эффективности контрацептивов, содержащих прогестерон; ■ увеличение риска развития судорог при применении высоких доз пред- низона, преднизолона и метилпреднизолона. Передозировка В случаях передозировки следует приостановить применение циклоспо- рина, при необходимости провести мероприятия по выведению препара- та из организма (например, промывание желудка). Больным назначается симп томатическая терапия. Рекомендуется контроль жизненно важных показателей, функции почек, печени, электролитов, по показаниям — кон- сультации соответствующих специалистов. |