практикум по фармакологии. Практикум по фармакологии для студентов III курса медицинского факультета специальности 110101лечебное дело
 Скачать 3.41 Mb.
|
|
ТЕМА 5. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГА- НИЗМ. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕНЫХ СРЕДСТВ. ДОЗОЛОГИЯ При определении понятия "лекарство" имеют в виду химическое вещество, обладающее определенным действием на организм, которое может быть ис- пользовано для лечения и профилактики заболеваний. При этом действие ле- карственного средства может проявляться: в возмещении организму веществ, недостаток которых является причиной заболевания (например - гормоны, витамины, микроэлементы, электролиты и др.); в обезвреживании веществ или живого объекта, являющихся причинами болезни (например - противо- ядия, сыворотки, антибиотики); в изменении (восстановлении, усилении или подавлении) той или иной функции организма (например -избавление от бо- ли, снижение повышенной температуры тела, повышение или снижение ар- териального давления и др.). Определение понятия "яд" включает - химические вещества, поступающие в организм в минимальных количествах и вызывающие в нем резкие рас- стройства. Т. е., определяющим является количественная характеристика, что делает понятие "яд" довольно условным, так как поступление в организм из- 22 бытка даже невредных веществ может вызвать отравления со смертельным исходом. Относительность понятия "яд" возрастает в еще большей степени, когда имеют дело с лекарственным средством, поскольку незначительное превышение дозы или нерациональный способ его введения способно вы- звать токсическое действие. Как правило, в действии яда, как биологического происхождения (растения, микроорганизмы, насекомые, животные), так и синтетических соединений (ксенобиотики), можно условно выделить три ос- новных типа действия на организм: нарушение деятельности нервной систе- мы (например, токсин ботулизма вызывает паралич нервно-мышечного си- напса), блокада узловых звеньев обмена веществ (например, фторуксусная кислота трансформируется в организме во фторлимонную кислоту, которая выводит из "строя" цикл Кребса); повреждение в аппарате наследственности (например, аналоги урацила). Первые два варианта действия яда, сопровож- дающиеся нарушением жизненно важных регуляторных механизмов, могут быстро привести к летальному исходу. Третий вариант приводит к скрытому поражению, сопровождающемуся нарушениями в наследственном аппарате половых (мутаций) или соматических (тератогенное, канцерогенное дейст- вие) клетках. Сущность любого фармакологического влияния (лечебного или профилак- тического) состоит во взаимодействии лекарственного средства с определен- ными биологическими системами. Для того, чтобы лекарственное средство достигло места взаимодействия, оно должно пройти путь от места введения до места взаимодействия. Т. е., одним из факторов, который во многом опре- деляет быстроту, силу, иногда и характер действия лекарственного средства, является путь введения. Выбор способа введения определяется физико- химическими свойствами лекарственного средства (растворимость, стой- кость к действию кислот, щелочей, ферментов и др.), физиологическими и анатомическими особенностями входных ворот для лекарственного средства (пищеварительный тракт, кожные покровы, слизистые оболочки, подкожные внутримышечные, внутривенные или внутриартериальные инъекции и т. д., задачами, стоящими перед врачем в каждой конкретной ситуации (состояние больного, вид действия). Основная цель рационально выбранного пути вве- дения - как можно быстрее и по возможности без потерь доставить лекарст- венное средство к органу, требующему фармакологической коррекции, при этом ограничив нежелательное влияние на другие органы. Для выражения степени связывания веществ используют в фармакокине- тике понятие коэффициента всасывания или инвазии, что означает отноше- ние между количествами введенного и всасывающегося лекарственного ве- щества. Поступившее в кровь лекарственное средство, циркулирует как в связан- ной с белками плазме, так и в свободной форме, между которыми устанавли- вается динамическое равновесие. В крови лекарственное вещество находится недолго и его свободная форма диффундирует в ткани. Для оценки характера распределения лекарственного средства между тканевой жидкостью и тканя- ми используют показатель объема распределения. Под этим понятием пони- 23 мается абстрактивный объем, в котором всосавшееся количество вещества должно распределиться, чтобы его концентрация в нем равнялась бы тако- вой, определяемой в крови. Объем распределения может равняться объему (массе) тела, быть большим или меньшим его. Больший объем распределения означает, что вещество накапливается в тканях, равный - вещество распреде- ляется равномерно по всем жидкостям и тканям организма, и меньший - ве- щество распределяется, в основном, в объеме крови. Распределение лекарст- венных веществ в организме - динамический процесс, содержание их в од- ном или другом органе изменяется во времени, происходит постоянное пере- распределение лекарственных веществ. Лекарственное вещество для организма, как правило, является чужерод- ным, нарушающим его функциональное равновесие. Для сохранения гомео- стаза в живых организмах филогенетически выработались различные защит- ные реакции, биологической задачей которых является обезвреживание по- павших в организм химических веществ и освобождение от них организмов. Реакции, которые направлены на устранение действия лекарственного веще- ства и его удаления из организма, называются реакциями элиминаций. Эли- минация веществ происходит в основном, по двум путям - изменение физи- ко-химических свойств лекарственного средства (биотрансформация) и вы- ведение из организма вещества и (или) продуктов его биотрансформациии (метаболитов). При фармакокинетическом анализе пользуются понятиями одно или двух- (несколько) камерных моделей распределения. При однокамерной модели распределения предполагается, что вещество распределяется в ор- ганизме, как в одном объеме (камере). В этом случае концентрация веществ в организме в данный момент зависит только от притока веществ (всасыва- ния) и оттока его (элиминации). В случае двух - (нескольких) камерных моделей распределения вещество распределяется в двух (нескольких) объ- емах (камерах), например, в объеме крови и тканей, проникая через мем- браны между ними. В этом случае концентрация вещества в любой из ка- мер определяется не только поступлением из места введения и элиминаций вещества, но и обратным всасыванием из другого объема и оттоком в другие объемы. Для характеристики элиминационной способности организма исполь- зуются следующие параметры: а) период полусуществования вещества (Т 50 ) - время, за которое кон- центрация вещества в плазме уменьшается до половины первоначально- го значения (Т 50 – довольно стабильный показатель и мало зависит от дозы или путей введения); б) тотальное очищение - количество плазмы (мл), которая за единицу времени (мин.) при помощи всех механизмов элиминации освобождает- ся от яда; в) скорость элиминации можно оценивать по кривой снижения кон- центрации, выражая снижение в процентах за единицу времени (час); г) скорость функциональной элиминации - количество вещества, ко- 24 торое необходимо дополнительно вводить за единицу времени для под- держания постоянной силы действия. Время, необходимое для элиминации терапевтических доз, зависит от вещества и индивида. В связи с этим трафаретная схема введения ле- карств (3 раза в день) применима далеко не во всех случаях. Правильнее в подборе дозы, частоты и длительности назначения лекарств исходить из фармакокинетических параметров вещества у данного больного, что более подробно рассматривается в курсе клинической фармакологии. Объектом действия лекарственного вещества являются определенные клеточные и внеклеточные структуры. При этом различают первичную, вторичную реакции. Под первичной фармакодинамической реакцией понимается взаимодействие лекарственного средства с биомакромоле- кулами, находящимися вне клетки, на ее поверхности или внутрикле- точных структурах. В результате такого взаимодействия запускаются энзимохимические реакции, которые изменяют функциональную актив- ность конкретных клеток, групп клеток, органов, систем органов и ор- ганизма в целом, что определяется как вторичная фармако- динамическая реакция. При этом первичная фармакодинамическая ре- акция осуществляется по законам фармакологии, т. е. определяется фи- зико-химическими свойствами биомакромолекул; вторичная фармакоди- намическая реакция происходит по законам физиологии. Место, где проис- ходит первичная фармакодинамическая реакция, называется точкой прило- жения действия вещества, цепь процессов, происходящих с момента первич- ной фармакодинамической реакции, механизмом действия. В результате первичной фармакодинамической реакции функция клеток может изменяться только количественно, т. е. или уменьшаться или увеличи- ваться. Вторичные реакции могут быть очень разнообразные. Различают сле- дующие виды действия: 1. В соответствии с характером вторичной реакции различают возбуждающее и угнетающее действие, каждое из которых в свою очередь разделяются на несколько степеней: тонизирующее - нормализация пониженной функции; стимулирующее - увеличение нормального уровня функции; угнетающее или депримирующее - снижение функции ниже физиологического уровня; парализующее - полная утрата функции. 2. В зависимости от места проявления действие может быть местным или ло- кальным, проявляющимся на месте введения, и общим или резорбтивным, проявляющимся после всасывания в других органах. 3. В зависимости от механизма действие может быть прямым и косвенным. При прямом действии первичная и вторичная реакция локализуются в од- ном органе. При косвенном действии изменения функций одного органа или системы органов отражаются на функциях другого органа. Если кос- венное действие происходит через нервную систему рефлексом, то дейст- вие определяют как рефлекторное. 4. По своему механизму действие лекарственных средств может быть конку- рирующим с некоторыми активными физиологическими веществами (ме- 25 диаторы, ферменты и т.д.), выключая их из нормальной функции. 5. В зависимости от оценки различают главное и побочное действие, (иначе: специфическое и неспецифическое). Практически применяемое или самое выраженное действие является главным (специфическим), все остальные виды действия оцениваются как побочные, неспецифические. Они могут иметь и полезное для больного значение, и негативное, вредное. Решается вопрос конкретно. 6. Действие может быть общеклеточным (протоплазматическим), при кото- ром вещество реагирует с рецепторами клеток многих органов, или изби- рательным (элективным), при котором вещество реагирует только с опре- деленными рецепторами в конкретном органе. 7. В зависимости от продолжительности изменений, вызванных веществом, различают обратимое или необратимое действие. Для проявления действия вещества необходимо, чтобы концентрация его в месте действия превышала определенный минимальный уровень. Концен- трацию в месте действия определяет количество лекарственного средства, выраженное в весовых, объемных или биологических единицах действия, а концентрация - степень разведения лекарства в различных средах (воздух, вода и др. жидкости). Соответственно проявленному действию различают: подпороговую дозу, которая не создает действующей концентрации и не проявляет действия; действующую доза (dosis effectiva), которая создает концентрацию, превы- шающую пороговый уровень и при которой проявляется действие. Дейст- вующая доза, в свою очередь, подразделяется: а) минимальная действующая доза - dosis effectiva minima; б) терапевтическая или лечебная доза dosis therapeutica s. dosis curativa; в) токсическая доза - dosis toxica; г) смертельная доза - dosis letalis (ДЛ, ЛД). Поскольку доза, вызывающая эффект, в широких пределах индивиду- ально колеблется, то часто применяют статистические понятия, как средняя эффективная доза и средняя смертельная доза, которую обозначают индек- сом 50 (ЭД М , ЛД 50 ). Индекс показывает процент из объектов, для которых эта доза является эффективной (смертельной). Для характеристики безопасности применения лекарства употребляются понятия - терапевтическая широта и терапевтический индекс. Терапевтическая широта - это диапазон доз между средней терапевтической и минимальной токсической дозами, индекс - это соотношение этих доз. ДОМАШНЕЕ ЗАДАНИЕ ПО РЕЦЕПТУРЕ Выписать в рецептах и указать, какой будет наблюдаться эффект при введении: - магний сернокислый (Maqnesii sulfas, р.д. 2,5 г) для внутримышечного введения по 10 мл 1 раз в день в течение 5 дней; - магний сернокислый в количестве 25 г для энтерального приема, пред- варительно растворив в 1/4 стакана воды; 26 - кальций хлористый (Calcii chloridum, p. д. 5 дг) для внутривенного вве- дения по 5мл, отпустить 10 ампул, (отметить: можно ли подкожно); - барбитал-натрий (Barbitalum-natrium, p. д. 3 дг) для приема внутрь по 1 таблетке за полчаса до сна, отпустить на 6 приемов; - барбитал-натрий (р. д. 3 сг) для приема внутрь по 1 порошку 2 раза в день, в течение 5 дней. ВОПРОСЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ИСХОДНОГО УРОВНЯ ЗНАНИЙ 1.Понятие о лекарстве и яде. 2.Пути введения лекарственных средств в организм. 3.Понятие о фармакокинетических параметрах: резорбция, распределе- ние, биотрансформация и выведение лекарственных средств. 4.Виды действия лекарственных средств. 5.Понятие о дозах лекарственных веществ. 6.Контроль выполнения домашнего задания по рецептуре. САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА 1. Проанализировать данные таблицы 2 "Важнейшие пути введения и соответствующие им используемые лекарственные формы". 2. Демонстрация опыта "Зависимость эффекта (действия) лекарствен- ных средств от способов введения". Двум мышам одинакового веса и пола вводят 0,4 мл 20% раствора магния сульфата: первой - внутрибрюшинно, второй - через зонд в желудок, наблюдают за временем наступления и харак- тером действия, делают выводы о значении пути введения лекарст- венных веществ для получения того или иного эффекта действия. Проанализировать оформленные рецепты на магния сульфат и кальция хлорид. 3. Проанализировать примеры энтерального назначения лекарственных средств в зависимости от времени приема пищи и перечислить факторы, ко- торые влияют на интенсивность и полноту всасывания лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта. Режимы энтерального назначения лекарственных средств с учетом приема пищи: - натощак, т.е. после ночного перерыва в приеме пищи, назначают боль- шинство противоглистных средств, растворы слабительных солей, ми- неральные воды; Таблица 2 27 - во время еды и непосредственно после еды назначают пепсин, соляную ки- слоту, желудочный сок, а также вещества с раздражающим действием (па- рааминосалициловая кислота, хинин, камфора, йод, кофеин); - за 10-15 минут до еды назначают вещества, повышающие аппетит, стиму- лирующие двигательную и секреторную функции желудочно-кишечного тракта (горечи, желчегонные); - перед едой (за 20-30-60 минут до приема пищи) назначают вещества, пред- назначенные для воздействия на слизистую желудка и кишечника (обволаки- вающие, соли висмута и др.). действующие на патогенную микрофлору ки- шечника (фталазол, синтомицин), для резорбтивного действия, наступающе- го после всасывания; - после еды принимают средства,обладающие липофильны- ми свойствами и стойкие в кислой и щелочной средах пищеварительного тракта (гризеофульвин, жирорастворимые витамины, соли калия и брома); в промежутках между едой принимают все индифферентные лекарства по отношению к функциям пищеварительного канала. 3. Проанализировать примеры важнейших реакций биотрансформации ле- карств и определить их значение для проявления терапевтических и токси- ческих эффектов лекарственных средств. Важнейшие реакции биотрансформации лекарственных средств: - оксидирование и гидроксилирование (барбитураты, морфин, кодеин, па- паверин, эфедрин, фенотиазин); - восстановление (хлоралгидрат); 28 - метилирование и диметилирование (кофеин, нейролептики, антидепрес- санты); - ацетилирование (сульфаниламиды); - гидролизирование (новокаин, атропин); - декарбоксилирование (окситриптофан, дофа); - конъюгирование, путем эстерификации с глюкуроновой или серной ки- слотой (окисленные метаболиты). 5.Перечислить факторы, определяющие особенности распределения лекар- ственных средств по органам и тканям. Проанализировать данные динамики концентрации лекарственного веще- ства в органах в зависимости от уровня кровоснабжения: результат матема- тического (логического) моделирования изобразить в виде графика зависи- мости концентрация - время при условии: а - орган с хорошим кровообращением; б - орган со средним кровообращением; в - орган с малым кровообращением. 6. Проанализировать роль экскретирующих органов в выделение некоторых лекарственных средств. Основной объем выведения лекарственных средств осуществляют почки. Общий принцип элиминации лекарств состоит в том, что водорастворимые вещества выводятся из организма путем фильтрации клубочками или секре- ции канальцевым аппаратом почек, а липоидорастворимые вещества пред- варительно метаболируются в печени в водорастворимые метаболиты, кото- рые выводятся почками. 7. Проанализировать данные динамики концентрации лекарственного веще- ства в крови и скорости его элиминации при внутривенном (а) и энтераль- ном (б) способах введения: Построить графическую модель: концентраци время - способ введения. 8. Демонстрация опыта "Виды действия лекарственных средств". Двух лягу- шек одинаково веса и пола помещают под стеклянные колпаки; одной вносят вату, смоченную хлористым этилом, другой - струю хлористого этила на- правляют на кожу конечности. Наблюдают за развитием местного и резор- бтивного эффекта. 9. Дать определение понятиям - тонизирующее, стимулирующее, успокаи- 29 вающее и угнетающее действие. 10.Демонстрация опыта "Зависимость дей- ствия лекарственных веществ от дозы". Трем крысам одинаково веса и пола вводят разные дозы 5% раствора барбитал-натрия. Первой внутрибрюшинно 20 мг на 100 г массы, второй -1/3, а третьей - 1/6 часть первой дозы. На осно- вании полученных данных (ориентировочный рефлекс, двигательная актив- ность, болевая реакция, положение животного) сделать вывод о значении до- зы в действии лекарственного вещества и определить, какой из трех функций (линеарной, экспоненциальной, сигмоидальной) зависимости и интенсивно- сти действия от дозы соответствуют полученные данные. 11. Проанализировать возрастные особенности дозирования лекарственных средств: 18 лет - 3/4 дозы взрослого 14 лет - 1/2 "-" 7 лет - 1/3 "-" 6 лет - 1/4 "-" 4 года - 1/6 "-" 2 года - 1/8 "-" 1 год - 1/12 "-" до года - 1/12 - 1/24 "-" Формула Юнга ДОЗА (взр) х ВОЗРАСТ (реб) ДОЗА (реб) = ВОЗРАСТ (реб) +12 Примечание: доза для ребенка и взрослого в граммах, возраст ребенка в годах. Составить собственные 2-3 задачи на вычисление дозы для ребенка, исходя из дозы для взрослого. ВОПРОСЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ КОНЕЧНОГО УРОВНЯ ЗНАНИЙ 1.Философская интерпретация понятий лекарство и яд. Роль врача в обеспечении безопасности медикаментозной терапии. 2.Сравнительная характеристика и практическое значение энтерального и парентерального путей введения лекарственных средств, перораль- ного и ректального, внутривенного и внутриартериального. Достоин- ства и недостатки каждого способа применения. 3.Особенности энтерального способа введения, возможные взаимодей- ствия лекарственных веществ между собой, пищевыми веществами и фактором фармакологического эффекта. 4.Зависимость между способом введения лекарственных веществ и скоростью развития, выраженностью, продолжительностью и харак- тером фармакологического эффекта. 5.Значение фармакокинетических параметров (всасывание, 30 связь с белками плазмы, распределение, элиминация) для проведения эффективной и безопасной лекарственной терапии. 6.Виды действия лекарственных средств: местное (пререзорбтивное), резорбтивное, рефлекторное, элективное (избирательное) и прото- плазматическое, прямое и косвенное, главное и побочное, обратимое и необратимое. 7.Виды доз. Способы и общие принципы дозирования. Биологическая стандартизация. Понятие о биологических единицах действия. Поня- тие о широте терапевтического действия и терапевтическом индексе. |