Россииское кардиологическое общество Российское научное медицинское общество терапевтов Антигипертензивная лига
 Скачать 3.62 Mb.
|
|
Таблица 14 Группы сахароснижающих препаратов и механизм их действия Группы препаратов Механизм действия Препараты сульфонилмочевины (СМ) • Стимуляция секреции инсулина Глиниды (меглитиниды) • Стимуляция секреции инсулина Бигуаниды (метформин) • Снижение продукции глюкозы печенью • Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани Тиазолидиндионы (глитазоны) (ТЗД) • Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани • Снижение продукции глюкозы печенью Ингибиторы α-глюкозидазы • Замедление всасывания углеводов в кишечнике Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида – 1 (аГПП-1) • Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина • Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью • Замедление опорожнения желудка • Уменьшение потребления пищи • Снижение веса Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 типа (глиптины) (иДПП-4) • Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина • Глюкозозависимое подавление секреции глюкагона • Снижение продукции глюкозы печенью • Умеренное замедление опорожнения желудка Ингибиторы натрий- глюкозного котранспортера 2-го типа (глифлозины) (иНГЛТ-2) • Снижение реабсорбции глюкозы в почках • Снижение массы тела • Инсулиннезависимый механизм действия Инсулины • Все механизмы, свойственные эндогенному инсулину 49 Сравнительные характеристики, влияющие на выбор сахароснижающих препаратов при ожирении, представлены в таблице 15. Таблица 15 Сравнительные характеристики, влияющие на выбор сахароснижающих препаратов при ожирении [136] Класс препаратов ИМТ АД Дислипидемия Риск гипогликемий Ингибиторы α- гликозидаз Нейтрально Снижение Нейтрально/ улучшение Низкий Ингибиторы ДПП-4 типа Снижение/ нейтральное Нейтрально Улучшение Низкий Агонисты ГПП- 1 Снижение Снижение Улучшение Низкий Инсулин Прибавка Нейтрально Улучшение Высокий Меглитиниды Прибавка Нейтрально Нейтрально Средний Метформин Снижение/ Нейтральное Нейтрально Улучшение Низкий Ингибиторы SGLT2 Снижение Улучшение ? Низкий ПСМ Прибавка Нейтрально Нейтрально Средний ТЗД Прибавка Улучшение Улучшение Низкий Поскольку у лиц с ожирением СД 2-го типа часто протекает с более выраженным поражением почек, необходимо тщательно оценивать риск СС осложнений у таких пациентов (Таблица 16) и выбирать препараты, обладающие низким риском гипогликемий и требующие минимальной коррекции при снижении почечной функции (Таблица 17). Таблица 16 Комбинированный риск прогрессирования ХБП и развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от степени снижения СКФ и выраженности альбуминурии [5] Альбуминурия** А1 А2 А3 Оптимальная или незначительно повышенная Высокая Очень высокая <30 мг/г <3 мг/ммоль 30-300 мг/г >300 мг/г >30 мг/моль 50 3-30 мг/ммоль К атегори и С К Ф (м л/ми н/1,73м 2 ) С1 Высокая или оптимальная ≥90 Низкий* Умеренный Высокий С2 Незначительно снижена 60-89 Низкий* Умеренный Высокий С3а Умеренно снижена 45-59 Умеренный Высокий Очень высокий С3б Существенно снижена 30-44 Высокий Очень высокий Очень высокий С4 Резко снижена 15-29 Очень высокий Очень высокий Очень высокий С5 Почечная недостаточность <15 Очень высокий Очень высокий Очень высокий Примечание: * — низкий риск — как в общей популяции, в отсутствии признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП; ** — альбуминурия — определяется как отношение альбумин/креатинин в разовой (предпочтительно утренней) порции мочи, СКФ – рассчитывается по формуле CKD-EPI. Таблица 17 Применение сахароснижающих препаратов при ХБП Класс препаратов ХБП 1 ХБП2 ХБП 3 ХБП 4 ХБП 5 Терминальная ХБП, диализ Ингибиторы α-гликозидаз Акарбоза ↓ дозы <50 мг Бигуаниды Метформин 1,5 г– 850мг/сут* 500 мг/сут** Недостаточно данных Ингибиторы ДПП-4 типа Алоглиптин ↓ дозы до 12,5 мг/сут Саксаглиптин ↓ дозы до 2,5 мг/1 раз в сут Вилдаглиптин ↓ дозы до50 мг/ 1 раз в сут Ситаглиптин ↓ дозы до 50 мг/сут ↓ дозы до 25 мг/сут Линаглиптин Агонисты ГПП-1 Эксенатид ↓ дозы до 5 мкг/1-2 р в сут Лираглутид Недостаточно данных Ликсисенатид Недостаточно данных Дулаглутид Недостаточно данных Инсулины Меглитиниды Репаглинид Недостаточно данных Натеглинид Старт с 60 мг/сут Ингибиторы SGLT2 Дапаглифлозин ↓ эффективности Мониторинг Недостаточно данных Канаглифлозин ↓ эффективности Мониторинг Эмпаглифлозин ↓ эффективности СКФ<45 мг/кг/1,72 м 2 — отмена Недостаточно данных ПСМ Глипизид 51 Гликлазид Старт с низких доз, титрация каждые 1-4 недели Глибурид Глимепирид ↓ дозы до 1 мг /сут Гликвидон ТЗД Пиоглитазон Розиглитазон * — с осторожностью, тщательный мониторинг функции почек Бигуаниды. Основными их свойствами являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса — метформин, так как было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактатацидоза [137–140]. Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов при его назначении. Это относится не только к больным СД, но и к пациентам с нормогликемией. Повышение чувствительности тканей к инсулину в результате терапии метформином уменьшает ГИ, способствует снижению массы тела, уровня АД и улучшению функции эндотелия сосудов у больных ожирением и АГ. Наряду с действием метформина на углеводный обмен он оказывает и благоприятное влияние на липидный обмен. Восстановление чувствительности гепатоцитов к инсулину приводит к снижению продукции в печени ХС ЛПОНП, следствием чего является снижение уровня ТГ. Результаты исследования DPP (Diabetes Prevention Program) с участием 3234 пациентов с высоким риском развития СД типа 2 установили, что прием метформина снижал частоту развития СД типа 2 на 31% по сравнению с плацебо. В исследовании UKPDS у больных СД 2 типа с ожирением на фоне лечения метформином было отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, уменьшение частоты макрососудистых осложнений СД на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда — на 39%, в сравнении с группой диетотерапии. Среди побочных эффектов метформина, таких как диарея и другие диспепсические расстройства, самым опасным является развитие лактатацидоза, но при применении метформина риск развития лактатацидоза минимален — в 20 раз меньше по сравнению с другими бигуанидами, применяемыми ранее. Необходимо учитывать все противопоказания к назначению метформина. К ним относятся гипоксические состояния: сердечная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, анемии, требующие редукции дозы препарата. 52 Метформин принимают по 500–3000 мг с кратностью приема 1–3 раза в день под контролем глюкозы крови. Для минимизации побочных эффектов рекомендуется титрация дозы при старте с постепенным достижением целевой дозы (средний темп увеличения дозы – на 500 мг/неделю). Препараты инкретинового ряда. Два новых класса сахароснижающих препаратов, основанных на эффекте инкретинов — гормонов ЖКТ (ГПП-1 и ГИП), стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Обладают комплексным механизмом действия [141]: стимуляция секреции инсулина (в норме за счет инкретинового эффекта обеспечивается до 70% постпрандиальной секреции инсулина) подавление секреции глюкагона замедление эвакуации пищи из желудка центральное действие, связанное с ускорением насыщения и уменьшением аппетита. В экспериментальных моделях выявлено увеличение массы функционирующих β- клеток (это свойство препарата пока не подтверждено в клинических условиях). Действие этих препаратов строго глюкозозависимое, т.е. проявляется только при повышенном уровне глюкозы крови, при нормализации гликемии препараты не стимулируют секрецию инсулина и не подавляют секрецию глюкагона, поэтому риск развития гипогликемий на данной терапии очень низкий. Еще одно преимущество препаратов инкретинового ряда — снижение веса, что является очень важным преимуществом у пациентов с СД 2, в большинстве случаев имеющих избыточный вес или ожирение. Общие противопоказания связаны с крайне осторожным назначением у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе. Ингибиторы ДПП-4 типа — ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин являются препаратами для перорального применения. Они ингибируют фермент, расщепляющий ГПП-1, тем самым повышая его уровень в крови до физиологических концентраций. В отношении снижения веса эффект менее выражен, чем у аГПП-1 [142]. Также, в отличие от аГПП-1, не влияют на моторику ЖКТ и не вызывают связанных с этим эффектом нежелательных явлений (тошноты, рвоты и т.д). Агонисты рецепторов ГПП-1 — лираглутид, ликсисенатид, эксенатид, дулаглутид являются инъекционными препаратами для подкожного введения. Они представляют собой генно-инженерные пептиды, гомологичные собственному ГПП-1. За счет фармакологической активации рецепторов ГПП-1, обладают более выраженным действием по сравнению с иДПП-4, проявляя все 4 эффекта нативного ГПП-1 [142]. Наиболее частые нежелательные эффекты — тошнота и рвота, непосредственно связаны с механизмом 53 действия, как правило, легкой или умеренной степени выраженности и могут быть существенно снижены за счет уменьшения объема порций пищи. Действие на вес характеризуется как умеренное снижение — в среднем на 2-3 кг, при длительном применении в клинических исследованиях среднее снижение веса составило 5,5 кг, однако у ряда пациентов достигается снижение веса до 10 кг и более [96]. Также на терапии аГПП- 1 отмечается достоверное снижение ряда факторов сердечно-сосудистого риска уровня АД и атерогенных фракций липидов. иДПП-4 и аГПП-1 могут применяться на любых этапах лечения СД 2-го типа, как в монотерапии, так и в комбинации с любыми ССП, в том числе с базальным инсулином (вилдаглиптин, саксаглиптин, лираглутид). При уровне HbA1c 6.5–7.5% позиционируются в качестве препаратов первого ряда выбора наряду с метформином. В случае если приоритетом является дополнительное снижение веса, предпочтение отдается аГПП-1. Ингибиторы SGLT2 — дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, таблетированные препараты суточного действия. Снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой, нормализуют ее уровень в плазме крови, не вызывая гипогликемии. Они обеспечивают снижение уровня гемоглобина A1c у больных с СД2, которое в среднем составило 0,54–0,89 % [143], и снижение массы тела на 2–3 кг по сравнению с плацебо [144; 145]. В группе дапаглифлозина также наблюдалось снижение артериального давления (систолического на 2–5, диастолического на 1,5–3,0 мм рт. ст.), не приведшее к повышению частоты сердечных сокращений, и увеличение гематокрита (на 1– 2 %), что связывают с его диуретическим эффектом [146]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME с применением эмпаглифлозина также было отмечено снижение артериального давления и более выраженное снижение уровня HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо. Эмпаглифлозин продемонстрировал статистически значимое снижение (на 14%) риска трех основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: смертности от ССЗ, нефатального инфаркта или инсульта при назначении в дополнение к стандартной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском возникновения сердечно- сосудистых событий [147]. В настоящее время ингибиторы SGLT2 используются как препараты второго ряда для лечения больных СД2, для которых оказалась неэффективной терапия метформином, или для пациентов с его непереносимостью и в составе комбинированной терапии СД 2-го типа [134]. Тиазолидиндионы (ТЗД) Механизм действия — снижение инсулинорезистентности и повышение транспорта глюкозы в ткани, однако посредством активации другого типа рецепторов — PPARγ 54 (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), поэтому может применяться в сочетании с метформином [148]. Как и для метформина, характерно «мягкое» и плавное, но менее выраженное сахароснижающее действие (снижает HbA1c на 0.5–1.4%), а также мощный гиполипидемический эффект (снижает уровень триглицеридов и повышает уровень атерогенной (возможно, неатерогенной) фракции ЛПВП). В России, как и во всем мире, зарегистрировано 2 препарата этой группы — росиглитазон и пиоглитазон. Серьезным осложнением при применении данных препаратов, особенно у женщин в постменопаузе, является повышение риска остеопороза и переломов. Препараты могут рассматриваться в качестве старта терапии в случае непереносимости или противопоказаний к препаратам первого ряда выбора или в комбинации на последующих этапах, кроме комбинации с инсулином. Секретагоги.Препараты сульфонилмочевины (СМ) — стимулируют секрецию инсулина. Представители — глибенкламид, глимепирид, гликлазид, глипизид, гликвидон. Этот класс ССП был разработан в 1950-х годах, однако до сих пор остается одним из наиболее часто применяемых, вследствие высокой сахароснижающей эффективности — снижают уровень HbA1c на 1,5–2,5% [149]. Применение СМ предпочтительно в интервале HbA1c 7.0-8.5%. Алгоритм Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) приравнивает назначение СМ в качестве второго этапа интенсификации терапии к назначению базального инсулина [150]. Терапия СМ традиционно ассоциируется с наиболее высоким риском гипогликемий и повышения массы тела среди пероральных ССП. Однако, пожалуй, ни одна группа ССП не обладает столь высокой вариабельностью побочных эффектов внутри класса [151]. Вследствие мощной стимуляции секреции инсулина и развития выраженной гиперинсулинемии, в том числе между приемами пищи, терапия глибенкламидом сопряжена с наиболее высоким риском гипогликемий, особенно в группах риска: пожилые, пациенты с ИБС и другой тяжелой сердечно-сосудистой патологией, автономной нейропатией (снижением или отсутствием распознавания гипогликемий), нарушением функции почек (при СКФ <60 мл/ мин/1,73 м 2 препарат абсолютно противопоказан) [152]. Ведущие рекомендации по лечению СД 2 в мире и России рекомендуют быть осторожными при назначении терапии глибенкламидом. В Алгоритме ADA/EASD препараты СМ рекомендуются в качестве терапии первого ряда выбора при интенсификации лечения СД 2 с поправкой: кроме глибенкламида. Согласно Консенсусу экспертов РАЭ при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% глибенкламид исключен из стартовых сахароснижающих средств даже из группы резерва. В целом при данных показателях HbA1c терапия СМ ограничивается группой резерва, при этом рекомендуется 55 назначение гликлазида МВ или глимепирида. Гликлазид МВ, глимепирид, гликвидон можно безопасно применять у пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м 2 ). Меглитиниды.Представители — репаглинид и натеглинид. Стимулируют β-клетки, но действуют на рецепторы, отличные от сульфонилмочевинных. Достаточно выраженное, но короткое (3–4 ч) сахароснижающее действие — кратность приема соответствует количеству приемов пищи. Практически не влияют на гликемию натощак. Уступают по эффективности метформину и СМ — снижают уровень HbA1c на 0,5–1,5% [153]. Спектр побочных эффектов и место в алгоритме терапии аналогичны СМ, однако, частота использования этих препаратов в нашей стране традиционно низкая. Препараты, блокирующие всасывание глюкозы Акарбоза— представитель класса ингибиторов альфа-глюкозидаз. Является одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и ИР. Механизм действия акарбозы — обратимая блокада альфа-глюкозидаз (глюкомилазы, сахоразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина. Исследование STOP-NIDDM наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД типа 2 у больных с НТГ [154]. Главным итогом исследования STOP–NIDDM явилось то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД типа 2 был на 36% меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, инфаркта миокарда — на 91%, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события — на 49%. Результаты Российского исследования АПРЕЛЬ продемонстрировали, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы сердечно- сосудистого риска — избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ [155]. Обычно первые 10–15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день с учетом переносимости. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу. Противопоказаниями к назначению акарбозы являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением |