Россииское кардиологическое общество Российское научное медицинское общество терапевтов Антигипертензивная лига
 Скачать 3.62 Mb.
|
|
Инсулинотерапия Назначение инсулина у пациентов с СД 2-го типа является наиболее эффективным методом интенсификации терапии и достижения целевых показателей гликемии. Абсолютным показанием для назначения инсулинотерапии является развитие кетоацидоза как клинического проявления выраженной декомпенсации углеводного обмена. Перевод на инсулинотерапию может быть временным — при окончании острого фактора, повлекшего декомпенсацию, и устранения явлений глюкозотоксичности, возможно возвращение к терапии пероральными ССП при условии сохранения целевых параметров углеводного обмена. Показания для перевода на инсулинотерапию: — кетоацидоз — у лиц с впервые выявленным СД 2-го типа — при уровне HbA1c > 9 % и наличии выраженной клинической симптоматики декомпенсации (жажды, полиурии, потери веса и т.д.) — у лиц с анамнезом СД 2-го типа — при отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля на комбинированной терапии максимально переносимыми дозами других сахароснижающих препаратов — при наличии противопоказаний к назначению или непереносимости других сахароснижающих препаратов — при необходимости оперативного вмешательства, острых интеркуррентных и обострении хронических заболеваний, сопровождающихся декомпенсацией углеводного обмена. Следует учитывать, что перевод на инсулинотерапию сам по себе не является гарантией достижения целевой гликемии. Сахарный диабет 1-го типа и избыточный вес Проблема лишнего веса характерна для некоторых девочек периода полового созревания. Причина этого кроется в конституциональной предрасположенности, переедании и нарушении обменных процессов по типу юношеского диспитуитаризма, усиливающихся на фоне липогенетического эффекта эстрогенов. При СД склонность к ожирению поддерживается ятрогеннным влиянием гиперинсулинизма, индуцирующим полифагию. Избыток веса и вторичное повышение холестерина приводят к повышенному риску сосудистых осложнений. При склонности к ожирению необходимо снижать калораж питания, но при этом доза инсулина должна быть достаточной для компенсации углеводного обмена. Для 57 уменьшения процессов всасывания в кишечнике у отдельных больных используются препараты из группы кишечных альфа-гликозидаз в индивидуально переносимых дозах. Ожирение и артериальная гипертензия При ожирении частота АГ прямо коррелирует с увеличением ИМТ. АГ, высокое нормальное АД и «гипертония белого халата» с высокой частотой встречаются при ожирении и часто ассоциированы с увеличением окружности талии и инсулинорезистентностью. По данным Framingham study прибавка в весе на 1 кг способствует повышению АД на 1 мм рт.ст. [156] Особенностями АГ при ожирении являются гиперактивация РААС и САС, наличие воспаления, обусловленного продукцией адипоцитами провоспалительных адипокинов, склонность к задержке натрия на фоне увеличения его потребления, связанная с гиперсимпатикотонией и лептинорезистетностью, раннее и выраженное поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды). В связи с тем, что активация РААС и воспаление тесно связаны с количеством и размером адипоцитов, предпочтение отдается антигипертензивным препаратам с высокой липофильностью, которые могут уменьшить продукцию атерогенных факторов. При выборе антигипертензивных препаратов у пациентов с ожирением необходимо учитывать их влияние на вес пациентов при длительном лечении. С этих позиций блокаторы РААС являются наиболее предпочтительными. Бета-блокаторы (за исключением небиволола) обладают антилипазным эффектом и уменьшают термогенез, что приводит к увеличению веса. Сочетание АГ с метаболическими нарушениями увеличивает общий риск, поэтому рекомендовано назначать антигипертензивные препараты всем пациентам с АД > 140/90 мм рт.ст. Так как при ожирении существенно повышен риск «предиабета», предпочтительными являются блокаторы РААС и антагонисты кальция, поскольку они не ухудшают и даже могут улучшать чувствительность к инсулину. Бета-блокаторы (кроме небиволола и карведилола) и ГХТЗ следует считать лишь дополнительными препаратами и назначать их преимущественно в малых дозах. При использовании диуретиков необходимо исключить появление гипокалиемии, поскольку она ухудшает толерантность к глюкозе [157]. Блокаторы РААС Исследование ONTARGET (средний ИМТ пациентов, включенных в исследование, 58 — 28,1 кг/м 2 ) показало отсутствие статистически значимых различий по положительному влиянию на частоту основных сердечных конечных точек, инсультов и по общей смертности между ИАПФ (рамиприл) и БРА (телмизартан) у пациентов старше 55 лет и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [158]. Рамиприл так же продемонстрировал свое положительное влияние на сердечно-сосудистые осложнения в исследовании HOPE (средний ИМТ пациентов, включенных в исследование — 28,1 кг/м 2 ) [159] и тенденцию к снижению частоты развития СД и замедлению по времени его развития по сравнению с группой плацебо в исследовании DREAM (средний ИМТ пациентов, включенных в исследование, — 31 кг/м 2 ) [160]. ИАПФ и БРА по данным метаанализов занимают лидирующие позиции в уменьшении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТИМ), улучшении эластичности крупных сосудов и снижении риска развития сахарного диабета. К хорошо известным дополнительным свойствам ИАПФ и БРА относится только им присущий эффект снижения протеинурии, а также улучшение исходов при хронической сердечной недостаточности. Блокаторы РААС также положительно влияют на инсулинорезистетность, иммунное воспаление, протромбогенный статус и фиброз. Ингибиторы АПФ ИАПФ снижают активность РААС как в плазме, так и в тканях, замедляют деградацию брадикинина. Достоинством препаратов этой группы является отсутствие негативного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмены. В крупных многоцентровых исследованиях SOLVD, HOPE выявлено достоверное снижение числа новых случаев СД и его осложнений, частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у этих больных (MICRO-HOPE, EUCLID, BRILLIANT) [161–164]. Ангиопротективный эффект ИАПФ обусловлен улучшением функции эндотелия сосудистой стенки, антипролиферативным, противоспалительным и антиатерогенным действием. В крупных клинических исследованиях (PHYLLIS, SECURE) установлено, что терапия ИАПФ уменьшает толщину комплекса интима-медиа сонной артерии у пациентов с бессимптомным или манифестированным атеросклерозом [165–166]. Имеются данные о том, что липофильные ИАПФ (периндоприл, рамиприл) у пациентов с ожирением демонстрируют более выраженный противовоспалительный и органопротективный эффекты. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II БРА (антагонисты рецепторов ангиотензина II, сартаны) снижают активность РААС, 59 но при этом не замедляют деградацию брадикинина. Отличительной чертой БРА является наилучший среди всех антигипертензивных препаратов профиль переносимости и самый высокий уровень приверженности пациентов к лечению при их применении. Выраженное снижение риска развития СД 2-го типа при терапии сартанами установлено в многочисленных исследованиях (LIFE, VALUE, CHARM, NAVIGATOR). Мета анализ указывает на то, что благодаря взаимодействию с PPARγ-рецепторами телмизартан в наибольшей степени улучшает инсулинорезистентность и воспаление [167; 168]. БРА обладают выраженным кардио- и ангиопротективным действием — уменьшают ГЛЖ (LIFE), толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем крупных атеросклеротических бляшек (МORE). БРА увеличивают продолжительность периода удержания синусового ритма при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий, уменьшают степень микроальбуминурии (МАУ) и протеинурии, замедляют прогрессирование сердечной и почечной недостаточности. Для лозартана доказана возможность снижения уровня мочевой кислоты. Антагонисты кальция Данные нескольких мета анализов позволяют предполагать, что эти препараты могут быть более эффективны для профилактики инсульта, и менее эффективными, чем диуретики, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ в профилактике развития сердечной недостаточности [169]. В нескольких контролируемых исследованиях антагонисты кальция продемонстрировали более высокую эффективность, чем бета-блокаторы, в отношении замедления прогрессирования атеросклероза сонных артерий и уменьшения гипертрофии левого желудочка [170]. Бета-блокаторы Бета-блокаторы (за исключением бета-блокаторов с вазодилатирующими свойствами) имеют больше побочных эффектов и хуже, чем ингибиторы РААС и антагонисты кальция уменьшают ГЛЖ, ТИМ, аортальную жесткость и ремоделирование мелких артерий. Меньшая эффективность бета-блокаторов в профилактике инсульта может быть связана с их меньшей способностью снижать центральное САД и пульсовое давление. Бета-блокаторы не повышают, а даже снижают риск обострений и смертность при хронической обструктивной болезни легких, которая часто сопутствует ожирению у пациентов без ХСН. Диуретики 60 Многочисленные исследования (ALLHAT, INSIGHT, ALPINE, ASCOT, PHYLLIS, CROSS, MEDICA, VALMARC) установили, что тиазидные диуретики вызывают повышение уровня глюкозы крови, мочевой кислоты, холестерина, ухудшение гломерулярной фильтрации, усиление инсулинорезистентности и воспаления, активацию САС. В исследовании Treatmentin Obese Patients with Hypertension (TROPHY) при сравнении ИАПФ и тиазидного диуретика у 232 пациентов с ожирением и АГ (ИМТ 28 — 40 кг/м 2 у мужчин и 27 — 40 кг/м 2 у женщин, ДАД 90–109 мм рт.ст.) на протяжении 12 недель лечения выявлено, что в группе лизиноприла (10 мг/сут.) снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. отмечено у 57% респондеров, в то время как на низкой дозе Гхт (12,5 мг/сут.) их было 29%. Даже при увеличении дозы ГХТЗ до 50 мг/сутки достичь целевого ДАД удалось только у 46% респондеров. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровни инсулина или липидный профиль, однако уровень глюкозы плазмы через 12 недель различался в группах лизиноприла (сократился на 0,21 ммоль/л) и гидрохлортиазида (прирост 0,31 ммоль/л). На дозе лизиноприла 10 мг/сутки было 57% респондеров и 29% респондеров на дозе ГХТЗ 12.5 мг/сутки [171]. В исследовании Candesartan Role on Obesity and on Sympathetic System (CROSSstudy) у127 пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м 2 ) и АГ при сравнении БРА и тиазидного диуретика было выявлено достоверное снижение мышечной нервной симпатической активности в группе кандезартана, но не в группе ГХТЗ. Также повышение чувствительности к инсулину имело место в группе кандезартана и снижение в группе ГХТЗ [172]. Кроме этого, для ГХТЗ характерны меньшая антигипертензивная эффективность и приверженность к лечению, слабая кардио-, ангио- и нефропротекция [173]. Петлевые диуретики (фуросемид) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию. Для лечения АГ у больных с ожирением предпочтение отдается метаболически более нейтральным диуретикам — индапамиду и хлорталидону. Особенностью индапамида является то, что он обладает двойным действием — устраняет избыточное содержание натрия в сосудистой стенке и незначительно увеличивает диурез на фоне вазодилатирующего эффекта, обусловленного блокадой каналов кальциевого тока и влиянием на синтез простагландинов. Российское исследование МИНОТАВР продемонстрировало, что индапамид-ретард эффективно снижает АД, не вызывая гипокалиемии и оказывает положительное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены у пациентов с избыточной массой тела [174]. 61 Агонисты имидазолиновых рецепторов Моксонидин является агонистом I 2 -имидазолиновых рецепторов вентролатерального отдела продолговатого мозга, что обуславливает снижение активности симпатической нервной системы (СНС) и АД. Высокая гипотензивная эффективность моксонидина в виде монотерапии и в составе комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ с избыточным весом и СД 2 была продемонстрирована в исследованиях CAMUS и МЕRSY [175]. При этом отмечалось достоверное снижение ИМТ пациентов на 1 кг/м 2 , улучшение показателей углеводного и липидного обмена, уменьшение инсулино- и лептинорезистетности. В исследовании АЛМАЗ моксонидин при сравнении с метформином у пациентов с избыточной массой тела оказался более эффективным в достижении контроля АД, уменьшении инсулинорезистетности при сопоставимом положительном влиянии на вес и показатели липидного обмена [176]. Моксонидин уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает МАУ. Альфа-адреноблокаторы Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, празозин) применяют в лечении АГ у пациентов с ожирением, как правило, в составе комбинированной терапии. Они улучшают углеводный и липидный обмен, чувствительность тканей к инсулину, почечную гемодинамику. Доказан выраженный положительный эффект этого класса препаратов на размеры и клиническую симптоматику гипертрофии предстательной железы. Ввиду того, что альфа-адреноблокаторы могут вызывать постуральную гипотензию, их с осторожностью применяют у пациентов с диабетической нейропатией. Комбинированная антигипертензивная терапия Среди большого числа РКИ по антигипертензивной терапии только в трех систематически применялась конкретная комбинация из двух препаратов хотя бы в одной из групп. В исследовании ADVANCE (ИМТ 28 кг/м 2 ) сравнивали комбинацию ингибитора АПФ и диуретика с плацебо на фоне ранее уже проводимой антигипертензивной терапии. В исследовании FEVER (ИМТ >27 кг/м 2 ) сравнивали комбинацию антагониста кальция и диуретика с монотерапией диуретиком (плюс плацебо). В исследовании ACCOMPLISH (ИМТ 31 кг/м 2 ) сравнивали один и тот же ингибитор АПФ в комбинации либо с диуретиком, либо с антагонистом кальция. Во всех остальных работах лечение в каждой группе начинали с монотерапии, а затем части больных назначали дополнительную терапию (один и более препаратов). За исключением блокатора рецепторов ангиотензина и антагониста кальция (никогда систематически не использовавшихся в исследовании с конечными точками), все комбинации применялись как минимум в одной группе активной терапии в 62 плацебо-контролируемых исследованиях. При этом в группе активной комбинированной терапии были продемонстрированы существенные преимущества, но без значимых различий в эффективности между ними. Исключением являются исследования ASCOT- BPLA (ИМТ 28.7 кг/м 2 ) и LIFE (ИМТ 28 кг/м 2 ), где большая часть пациентов получала либо комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина и диуретик, либо комбинацию антагониста кальция с ингибитором АПФ [177; 178]. Обе эти комбинации превосходили комбинацию бета-блокатора с диуретиком по снижению числа сердечно-сосудистых событий. Следует признать, что на фоне применения комбинации бета-блокатора и диуретика, по-видимому, чаще, чем на других комбинациях, регистрируются новые случаи впервые выявленного диабета у предрасположенных к нему лиц [179]. В то же время в исследовании ADVANCE [180] комбинация ИАПФ периндоприла и диуретика индапамида приводила к снижению сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа. В исследованиях ACCOMPLISH (ИМТ 31 кг/м 2 ) [181] и STAR (ИМТ 33.8 кг/м 2 ) [182] с прямым сравнением двух комбинаций у всех пациентов было выявлено значимое превосходство комбинации ингибиторов АПФ с антагонистами кальция (соответственно амлодипином и верапамилом) перед их комбинациями с тиазидным диуретиком, при том, что АД в двух группах терапии не различалось. Для уменьшения инсулинорезистетности, снижения веса и лучшего контроля АД в составе комбинированной терапии может использоваться моксонидин [183]. Алгоритм антигипертензивной терапии при ожирении и принцип выбора препаратов комбинации представлен на Рисунке 4. 63 Рис. 4. Алгоритм антигипертензивной терапии при ожирении Ожирение и дислипидемии Блокатор РААС Антагонист кальция Метаболический синдром НТГ Наследственность по СД Дислипидемия Ангиопротекция Риск гипокалиемии Недиабетическая нефропатия (Рамиприл+АК) Индапамид/ХЛТД СД 2-го типа Повторный инсульт Нефропротекция Кардиопротекция Гиперволемия ГХТЗ Отсутствие компонентов МС Низкий риск СД Гиперволемия Отсутствие нефропатии Нет гипокалиемии Нет гиперурикемии 64 Эпидемиологические данные о распространенности дислипидемии у больных с ожирением ограничены и могут быть косвенно получены из наблюдательных и кросс- секционных исследований (WHO MONICA и HAPPIE), согласно которым абдоминальное ожирение имело место у 59% мужчин и 79% женщин с дислипидемией. При ожирении значительно чаще встречаются гипертриглицеридемия и снижение ЛПВП [184; 185]. Метаанализы применения статинов выявили наличие у них дозозависимого от степени снижения уровня ЛПНП уменьшения сердечно-сосудистой смертности — снижение уровня ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л ассоциируется с 20–25-процентным снижением сердечно-сосудистой смертности и нефатального ИМ [186]. Доказано также, что достижение целевого уровня триглицеридов может снизить сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким уровнем триглицеридов и низким ЛПВП. Установлено, что уровень триглицеридов > 1.7 ммоль/л является фактором повышенного сердечно-сосудистого риска, но положительный эффект от снижения триглицеридов ниже 1,7 ммоль/л не подтвержден данными доказательной медицины. Безусловно, гипертриглицеридемия является самостоятельным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности, но ее влияние все же меньше, чем у гиперхолестеринемии [187]. При этом наиболее значимоe повышение сердечно- сосудистого риска имеет место при умеренной, а не тяжелой гипертриглицеридемии (>10 ммоль/л), которая является важным фактором риска развития панкреатита. Низкий уровень ЛПВП является независимым фактором риска повышения сердечно- сосудистой смертности [188]. Особенно неблагоприятно сочетание низкого уровня ЛПВП и гиперхолистеринемии, при котором значительно повышен риск ИБС [189]. Сочетание повышения триглицеридов и снижения ЛПВП наиболее часто встречается при абдоминальном ожирении, инсулинорезистетности, сахарном диабете 2-го типа и гиподинамии. Уровень ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин может расцениваться как как фактор риска, однако роль снижения ЛПВП в повышении риска сердечно-сосудистой смертности требует дополнительных доказательств [190]. Роль модификации образа жизни (отказ от курения, увеличение физической активности) играет не меньшую роль, чем лекарственное лечение, в нормализации уровня ЛПВП. Снижение ЛПНП до уровня <2,5 ммоль/л является наиболее распространенной целью гиполипидемической терапии при первичной профилактике у пациентов, когда тактика лечения зависит от степени сердечно-сосудистого риска. При вторичной профилактике, особенно у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, может быть оправданным снижение ЛПНП до уровня <1,8 ммоль/л или на 50% от исходного уровня, так как это сопровождается дополнительным уменьшением |