Россииское кардиологическое общество Российское научное медицинское общество терапевтов Антигипертензивная лига
 Скачать 3.62 Mb.
|
|
Заболевания, связанные с нарушением обмена половых гормонов Менопаузальное ожирение возникает с наступлением менопаузы и проявляется быстрой прибавкой массы тела с формированием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии и/или артериальной гипертензии. В период менопаузы в первую очередь снижается концентрация эстрадиола. Многочисленные международные исследования показали, что эстрогены оказывают влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, вызывая: снижение ЧСС, вазодилатацию, снижение активности ренина плазмы крови и ангиотензина II примерно на треть, снижение концентрации инсулина, уменьшение выброса адреналина, снижение чувствительности β адренорецепторов. Снижение протективного действия эстрогенов — не единственная причина поражения сердечно-сосудистой системы в менопаузе. Вслед за гипоэстрогенией у многих пациенток развивается менопаузальный метаболический синдром. По данным Answell B. J., 2003 метаболический сердечно-сосудистый синдром встречается у 35–49% женщин в постменопаузе (NHANES III), и частота этого синдрома неуклонно увеличивается [263]. Менопаузальный метаболический синдром характеризуется быстрой прибавкой массы тела за короткое время (6–8 месяцев) и развитием абдоминального ожирения после наступления менопаузы. Абдоминальное ожирение и дефицит половых гормонов ведут к снижению уровня ГСПГ, что способствует увеличению содержания свободных андрогенов в кровотоке, которые сами по себе могут снижать холестерин ЛПВП и вызывать инсулинорезистентность, гиперинсулинемию и андроидное распределение жира [264]. При ожирении и инсулинорезистентности часто выявляется активация факторов 75 провоспалительной реакции (ФНО α, ИЛ-6, ИАП-1 и др.), что ведет к эндотелиальной дисфункции, оксидативному стрессу, воспалительному каскаду цитокинов, способствуя возникновению атеросклеротических изменений [265]. Общая стратегия поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе, наряду с обязательным соблюдением здорового образа жизни, включает менопаузальную гормонотерапию (МГТ) [266]. МГТ включает большой спектр гормональных препаратов для перорального и парентерального введения в различных дозах с учетом данных личного и семейного анамнеза, мотивации женщин, результатов соответствующих исследований и здоровья женщины [267]. В настоящее время рекомендуется придерживаться так называемой временной гипотезы: начинать МГТ в возрасте моложе 60 лет, при длительности постменопаузы менее 10 лет [268]. Ожирение и СПКЯ Доля женщин с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) 25–30 кг/м²) или ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) среди пациенток с СПКЯ варьирует в различных странах. Например, в Великобритании у 90% женщин с СПКЯ ИМТ > 25 кг/м², тогда как в Китае только 20% пациенток имеют избыточную массу тела или ожирение. Высокая доля больных ожирением наблюдается в США (61%) и Австралии (76%) [269]. У большинства женщин с СПКЯ время начала формирования ожирения относится к препубертатному и пубертатному периоду. Появление избыточной массы тела в эти возрастные периоды считается независимым фактором риска СПКЯ [270]. Согласно современным представлениям, у женщин с СПКЯ чаще развивается ожирение абдоминального типа («яблоко»), поэтому для сбора данных о нарушениях метаболизма используют измерение окружности талии. СПКЯ в сочетании с абдоминальным ожирением приводит к развитию инсулинорезистентности. У 60% женщин с СПКЯ и избыточной массой тела выявляются базальная гиперинсулинемия и стойкий гиперинсулинизм после стимуляции глюкозой, а у 20% — НТГ. Гиперсекреция инсулина стимулирует выработку андрогенов тека-клетками яичников, андрогены нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к множественной атрезии. Кроме того, инсулин подавляет апоптоз, в результате чего атрезирующиеся фолликулы, которые в иных условиях погибли бы, получают возможность длительно функционировать. Избыток инсулина усиливает выброс ЛГ в ответ на стимуляцию гипофиза гонадолиберином и увеличивает биологическую активность андрогенов посредством снижения синтеза в печени ГСПГ [271]. 76 При СПКЯ осложнения представляют еще более серьезную проблему, поскольку инсулинорезистентность у таких пациенток более выражена. Взаимосвязь ожирения и гиперандрогении, выявляемая как клинически (гирсутизм), так и лабораторно (повышение уровня тестостерона), опосредована инсулинрезистентностью и гиперинсулинемией. Также повышение концентрации лептина при ожирении нарушает ритмичность выделения гонадолиберина. ИМТ более 30 кг/м 2 ассоциируется с повышением частоты гирсутизма, гипертестостеронемии, нарушений менструального цикла и бесплодием. В 2012 г. в Амстердаме решением консенсуса рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (European Society for Human Reproduction and Embryology — ESHRE) и Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine — ASRM) по вопросам здоровья женщин с СПКЯ было рекомендовано проводить систематический скрининг на выявление нарушенной толерантности к глюкозе при наличии: СПКЯ; ИМТ > 30 кг/м²; и/или черного акантоза; и/или наличия родственников с СД 2-го типа; и/или гестационного сахарного диабета в анамнезе больной. Ожирение, андрогенный дефицит и эректильная дисфункция Важной особенностью ожирения у мужчин является его тесная взаимосвязь с уровнем половых стероидов и возрастным андрогенным дефицитом. Доказана роль андрогенного дефицита в развитии и прогрессировании ожирения у мужчин, а также к андрогенному дефициту может приводить и само абдоминальное ожирение [272]. В исследовании TROMS0 при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25–84 лет была обнаружена обратная корреляция с поправкой на возраст между окружностью талии и уровнем общего и свободного тестостерона (r = -0,34; p < 0,001), причем у всех мужчин, у которых окружность талии превышала 102 см, уровень тестостерона был ниже нормальных значений [273]. Накоплены и другие данные о связи андрогенного дефицита с развитием висцерального ожирения и инсулинорезистентности, а также положительных эффектах гормональной заместительной терапии при этих заболеваниях [274]. Отрицательная взаимосвязь между ОТ, являющейся индикатором висцерального ожирения, и уровнем тестостерона, была выявлена во всех возрастных группах [273]. Существует убедительное эпидемиологическое свидетельство того, что низкий уровень тестостерона является независимым фактором риска развития ожирения [275; 276]. Однако чаще андрогенный дефицит развивается в качестве «вторичного» процесса на фоне возникшего ранее алиментарного ожирения, которое приводит к изменению метаболизма половых гормонов. Увеличение жировой ткани ведет к повышению 77 количества ароматазы, фермента, участвующего в превращении андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон соответственно), которые подавляют продукцию ЛГ гипофизом и выработку тестостерона [277]. При этом продемонстрирована нормализация уровня тестостерона при снижении веса у больных с ожирением [278]. Ожирение и связанный с ним гиперинсулинизм подавляют синтез СССГ и уровень циркулирующего тестостерона [279; 280]. Кроме того, гиперинсулинизм влияет на сперматогенез в тестикулах [281]. Инсулин оказывает непосредственное подавляющее действие на стероидогенез в яичках [282]. Определенный вклад в поддержание андрогенного дефицита при ожирении вносит повышение концентрации гормона жировой ткани — лептина. Поскольку рецепторы к лептину имеются и в тестикулах, включая тестостеронсекретирующие клетки Лейдига, можно предположить, что повышение его концентрации при ожирении способствует снижению секреторной функции тестикул. Известно, что у мужчин с низким уровнем тестостерона и ожирением отмечается повышенный уровень лептина, а назначение препаратов тестостерона приводит к его снижению [283]. Таким образом, есть основания полагать, что ожирение является важным фактором в снижении уровня циркулирующего тестостерона, в том числе у мужчин в возрасте до 40 лет [284]. В том случае, когда ожирение развивается в возрасте старше 30–35 лет, в развитие дефицита тестостерона также вносит свой вклад параллельное развитие возрастного андрогенного дефицита [285]. Представляется вполне вероятным, что перечисленные факторы оказывают взаиморегулирующее влияние в организме. Следовательно, ведущее значение в патогенетической терапии мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом должно быть отведено уменьшению количества жировой ткани. Но в том случае, когда уменьшением ожирения у мужчин устранить андрогенный дефицит не удается, или андрогенный дефицит является первичным/возрастным, назначают заместительную терапию препаратами тестостерона [286; 287]. Андрогены стимулируют липолиз в адипоцитах путем повышения экспрессии адренорецепторов, аденилатциклазы, протеинкиназы А и гормонозависимой липазы. Активация липолиза ведет к уменьшению жировых включений в адипоцитах [288]. Многочисленные исследования показали, что заместительная терапия препаратами тестостерона безопасна, хорошо переносится и достоверно улучшает метаболический профиль пациентов с ожирением [289–296]. В настоящее время как в России, так и за рубежом проведен мета анализ результатов более чем 10-летнего опыта назначения андрогенной заместительной терапии у мужчин различных возрастных категорий. Анализ 78 данных показывает, что назначение тестостерона значительно улучшает такие показатели, как окружность талии, объем висцеральной жировой массы, ИР [297–299]. Другой актуальной проблемой, возникающей вследствие формирования андрогенного дефицита и ожирения, является эректильная дисфункция (ЭД) [300]. В структуре половых нарушений на долю ожирения приходится более 30% случаев. Эректильная дисфункция — типичное осложнение ожирения, которое наряду с другими более хорошо изученными осложнениями (атеросклероз, артериальная гипертония и др.) приводит к значительному ухудшению качества жизни пациента. Эректильная дисфункция определена как продолжительная (по крайней мере, в течение 6 месяцев) неспособность мужчины достигать эрекции и поддерживать ее на достаточном для удовлетворительной сексуальной активности уровне. По данным Massachusets Male Aging Study, распространенность эректильной дисфункции у мужчин в возрастной группе от 40 до 70 лет составила 52%. При анализе данных, полученных в этом исследовании, эректильная дисфункция развивалась параллельно развитию абдоминального ожирения у пациентов. Объединяющим эти заболевания механизмом может являться эндотелиальная дисфункция, так как последняя способна поражать различные составляющие сосудистой системы полового члена. Висцеральное ожирение приводит к активации процессов воспаления и, таким образом, к дисфункции эндотелия, снижению уровня тестостерона в плазме, что способствует развитию гипогонадизма и повышает риск появления сосудистой патологии. В свою очередь дисфункция эндотелия и дефицит андрогенов приводят к развитию ЭД [301]. У мужчин с ожирением отмечается более тяжелая степень ЭД по сравнению с пациентами, имеющими нормальный вес. Риск развития ЭД коррелирует с наличием ожирения [300]. Таким образом, ЭД является типичным осложнением ожирения, для лечения которого необходим комплексный подход. В любом случае основной компонент терапии должен быть максимально направлен на устранение главного патогенетического фактора — ожирения [302]. Связь между изменением образа жизни, снижением массы тела и улучшением половой функции у мужчин, страдающих ожирением и ЭД, установлена [303]. Так, у всех пациентов, достигших снижения веса на 15% и более, была отмечена удовлетворительная эрекция, достаточная для интроитуса и адекватных по продолжительности фрикций, а также усиление интенсивности оргазма, что приводит к отказу от применения иФДЭ5, которые ранее они принимали для нормализации эрекции. 79 При неэффективности мероприятий по модификации образа жизни пациентам показано назначение иФДЭ5 по требованию, а также в постоянном режиме. Прием иФДЭ5 в постоянном режиме позволяет достичь не только нормализации половой функции, но и положительно воздействует на эндотелиальную функцию [304]. Ожирение и обструктивное апноэ сна Ассоциация между ожирением, обструктивным апноэ сна и АГ хорошо известна [305]. На сегодняшний день существует клиническое определение «обструктивного апноэ сна», достигнутое путём консенсуса специалистов в области пульмонологии, кардиологии, медицины сна [308]. Обструктивное апноэ сна (ОАС) – гетерогенное парасомническое (возникающее во сне) заболевание, характеризующееся глоточными коллапсами и дыхательными паузами более 10 сек. с сохранёнными дыхательными усилиями, частыми ночными десатурациями (падениями насыщения артериальной крови кислородом), наличием характерных дневных проявлений (избыточная сонливость, артериальная гипертензия, сердечные аритмии, инсулин резистентность, метаболические нарушения) варьирующих во времени и интенсивности в зависимости от тяжести заболевания. Современные представления об этиологии ОАС связаны с причинами развития глоточных коллапсов в период сна как у здоровых лиц, так и у пациентов с ожирением, инсулин резистентностью, метаболическими нарушениями, сердечно-сосудистыми и лёгочными заболеваниями (рис.1). Тяжесть заболевания описывается суммарным числом событий узости (гипопноэ) и окклюзии (апноэ) глотки к 1 часу регистрации сна (индекс апноэ-гипопноэ = ИАГ). Индекс ИАГ свыше 5 соб/час соответствует началу болезни. ИАГ от 5 до 15 соб/час соответствует лёгкому течению заболевания, ИАГ от 15 до 30 соб/час – среднетяжёлому течению, а ИАГ свыше 30 соб/час – тяжёлому течению заболевания. Рис.1. Механизм развития апноэ-гипопноэ в период сна при снижении мышечного тонуса ротоглотки в период сна (адаптировано из Bradley T.D., 2003) 80 Ожирение и ночная гиповентиляция формируют у пациентов ОАС устойчивую интермиттирующую гипоксемию и хроническую ночную гипоксию. Они являются пусковым механизмом нарушения основного обмена и метаболических расстройств. Интермиттирующая гипоксемия и хроническая ночная гипоксия является пусковым механизмом нарушения основного обмена и метаболических расстройств у пациентов ОАС. Публикации последних лет сообщают, что индекс десатурации обратно пропорционален расходу энергии во сне и в период бодрствования. Пост алиментарный термогенез (тепло, которое вырабатывает организм для обеспечения работы всех своих систем) у больных с избыточной массой тела достоверно ниже, чем у пациентов нормальной массой тела. Это обусловлено изменением активности симпатической нервной системы и нарушением чувствительности β-адренорецепторов к катехоламинам. Изменения в процессе термогенеза у пациентов ОАС вызывает резкое увеличение их массы тела, создаёт серьёзные проблемы коррекции веса тела. Обнаружена независимая связь между расходом энергии в покое и выраженностью явлений обструктивного апноэ сна. Так, при увеличении тяжести ОАС происходит нарастание дыхательного коэффициента, что приводит к парадоксальному окислению углеводов вместо жиров, а также активирует так называемые «стресс-системы». Данные механизмы признаются ведущими в развитии ожирения и инсулин резистентности у пациентов ОАС в период сна [309]. Для поддержания баланса свободных радикалов в организме работает антиоксидантная система, в которую входят ураты, глутатион, убихинон, тиоредоксин, некоторые белки (ферритин, трансферрин, церулоплазмин, лактоферрин). При возникновении дисбаланса между реактивными формами кислорода (ROS) и антиоксидантной системой возникает окислительный стресс. Интермиттирующая гипоксемия и ночная гипоксия, сопровождающая пациентов ОАС, приводит к значительной активации НАДФН-оксидаз, что способствует окислительному повреждению и усилению воспалительного ответа [310]. Систематическая ночная гипоксия способствует развитию и поддержанию «воспаления жировой ткани» у пациентов ОАС. В результате воспалительной реакции активируются c- Jun-N-терминальная киназа (JNK), ингибитор киназы «каппа-би» (IKK), протеин киназа. Активация высвобождает фактор транскрипции нуклеарного фактора «каппа-би» (NF-κB) и гипоксия-индуцируемого фактора-1 (HIF-1) как в адипоцитах, так и макрофагах. NF-κB мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию регуляторных субстанций, в том числе адипокинов. Цитокины индуцируют в адипоцитах воспалительный сдвиг, вызывая ещё большую продукцию цитокинов. Процесс является самоподдерживающимся: инициированный однажды он прогрессирует без наличия дополнительных факторов. Важно, что чем выражение ночная гипоксия пациентов ОАС, тем активнее и масштабнее 81 развивается воспаление. Ведущим морфологическим признаком воспаления жировой ткани является её инфильтрация макрофагами. Они могут занимать до 40 % всех клеток жировой ткани. Более того, прогрессирование воспаления у пациентов ОАС приводит к фиброзу жировой ткани, накоплению соединительнотканных клеток и экстрацеллюлярного матрикса в виде аморфной зоны вокруг гипертрофированных или погибших адипоцитов [311]. В настоящий момент времени ОАС рассматривается, как независимый фактор риска развития нарушение толерантности к глюкозе (инсулин резистентность (ИР), гипергликемия натощак) и сахарного диабета 2 типа (CД2). Известно, что развитие нарушений углеводного обмена встречается у пациентов ОАС: 1) в 29,6% - лёгкого течения; 2) в 50% - средней тяжести; 3) в 61,8% - тяжёлого течения апноэ. Эпидемиологические исследования, проведённые в разных странах и на разных популяциях, выявили достоверную связь между ИАГ, инсулин резистентностью и СД2 [312]. В ряде исследований установлено, что увеличение ИАГ у пациентов ОАС на 1 единицу увеличивает уровень инсулина натощак и HOMA-индекс на 0,5%. Более того, уровень HbA1c и глюкозы натощак оказался существенно выше у пациентов ОАС по сравнению с лицами без ОАС, не зависимо от их индекса массы тела (ИМТ) [313]. Патогенез нарушений углеводного и жирового обмена у пациентов ОАС включает в себя несколько взаимосвязанных звеньев (рисунок 2) [314]. Интермиттирующая гипоксия и фрагментация сна вызывают повышение активности симпатической нервной системы и уровня катехоламинов; происходит повышение уровня кортизола, связанное с нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. Катехоламины стимулируют гликогенолиз, глюконеогенез и секрецию глюкагона. Активация симпатической нервной системы (СНС) стимулирует липолиз, вследствие чего повышается циркуляция свободных жирных кислот и глицерина в портальный кровоток. Поступая в печень, свободные жирные кислоты (СЖК) становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом. Инсулин резистентность гепатоцитов приводит к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. По мере истощения функции b-клеток поджелудочной железы, наступает декомпенсация углеводного обмена, сначала в виде нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и СД2 типа [315]. Оксидативный стресс инициирует системное воспаление, которое сказывается на метаболизме и секреции жировой ткани, повышает уровни циркулирующих интерлейкинов, ФНО-α, нарушается антистеатогенное действие лептина. В норме лептин, воздействуя на активность АМФ-киназы, увеличивает окисление жирных кислот в мышцах, 82 снижает содержание интрамиоцеллюлярных липидов, повышает чувствительность тканей к инсулину, предохраняя организм от развития липотоксикоза. Рис.2. Схематическое изображение патогенеза нарушений углеводного и жирового обмена у пациентов ОАС. Объяснение в тексте. (адаптировано из Drager L.F. et al, 2013) В процессе лечения пациентов ОАС в сочетании с метаболическими и углеводными нарушениями важно предотвратить развитие глоточных коллапсов, снизить симпатическую активность на фоне ночной гипоксемии, устранить грубую фрагментацию сна. Необходимо разорвать порочный круг повреждения эндотелия сосудов, уменьшить кардиоваскулярные риски, нормализовать углеводный и липидный обмены, восстановить адекватные процессы энергетического обмена и пищевого поведения больных [316]. Патогенетической терапией для пациентов ОАС является вентиляция лёгких с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (СРАР-терапия) (от английского Continuous Positive Airway Pressure = СРАР). СРАР-терапия является вариантом неинвазивной вентиляции лёгких (НВЛ) – методом искусственной вентиляции лёгких при котором проведение воздуха в дыхательные пути осуществляется через естественные отверстия без использования дополнительных инвазивных инструментов (трубок, расширителей, держателей). Использование носовых или лицевых масок позволило с лёгкостью применять указанный метод у пациентов ОАС в стационарных и амбулаторных условиях. На сегодняшний день СРАР-терапию выделяют в отдельную категорию - респираторная поддержка, поскольку она способна устойчиво 83 контролировать просвет ВДП без влияния на дыхательный рисунок пациента (не требует синхронизации пациента с дыхательным оборудованием) (рисунок 3). Рис.3. Схематическое изображение механизма действия СРАР-терапии. Стабилизация давления ВДП на вдохе и выдохе устраняет возможность развития окклюзии дыхательных путей (апноэ сна) у пациента в ночной период времени. СРАР-терапия проводится через носовую маску в домашних условиях (адаптировано из Sullivan C.E., 1981). К сожалению, влияние СРАР-терапии на метаболический синдром и ожирение до конца не понятно. В большинстве исследований, за редким исключением [317], отмечена существенная стабилизация артериального давления при использовании СРАР [318-320]. В исследованиях, посвящённых воздействию СРАР-терапии на инсулинорезистентность [318;321;322] и липидный профиль [318;323-325], зарегистрированы противоречивые результаты. Выбор режимов вентиляционной поддержки, временных сроков её проведения и разработка алгоритмов комплексного лечения коморбидных пациентов СОАС и МС требуют детального исследования. |