Россииское кардиологическое общество Российское научное медицинское общество терапевтов Антигипертензивная лига
 Скачать 3.62 Mb.
|
|
Ожирение, гиперурикемия и подагра Распространенность ГУ значительно превосходит частоту суставной формы подагры. Данные о распространенности ГУ среди взрослого населения варьируют от 2% до 20%. В России она составляет 14–19% среди лиц с повышением АД. С возрастом, начиная с пубертатного периода, уровень мочевой кислоты повышается. Известно, что чаще всего дебют заболевания отмечается у мужчин в возрасте 30 лет и у женщин — 45 лет. При этом частота ГУ в 8 раз выше у мужчин, чем у женщин до менопаузы, и в 1,5–2 раза выше у мужчин, чем у женщин после менопаузы. Эти возрастные изменения уровня мочевой кислоты у женщин связаны с тем, что в репродуктивном периоде эстрогены благоприятно влияют на канальцевую экскрецию уратов и обеспечивают высокий почечный клиренс. С наступлением менопаузы этот защитный механизм перестает действовать, и уровень мочевой кислоты в крови повышается. Поэтому более высокая частота ГУ у женщин в период менопаузы скорее всего обусловлена не возрастным фактором, а изменениями гормонального статуса. Исследования показали тесную взаимосвязь между увеличением количества жировой ткани и гиперурикемией [415–419]. Кроме того, пациенты с подагрой или ГУ чаще имеют связанные с ожирением сопутствующие заболевания, например АГ, гипертриглицеридемию, нарушения 92 углеводного обмена [420–427]. Поражение почек имеет место у 30–50% пациентов с подагрой и у каждого четвертого из них развивается хроническая почечная недостаточность. Однозначных данных о частоте поражения почек при изолированной ГУ нет, но известно, что при длительном повышении уровня мочевой кислоты крови > 476 мкмоль/л риск развития хронической почечной недостаточности увеличивается в 3–10 раз. Риск развития хронической почечной недостаточности повышен при наличии сопутствующей АГ, протеинурии >1 г/л, ожирении, СД, злоупотреблении алкоголем и в пожилом возрасте. Быстрое прогрессирование азотемии может иметь место при присоединение и частых обострениях хронического пиелонефрита. Основой ведения пациентов с ГУ является низкопуриновая и низкокалорийная диета в сочетании с обильным щелочным питьем (до 2–3 л/сутки при отсутствии у пациента хронической сердечной и почечной недостаточности). Суточное потребление белков и жиров не должно превышать 1 г/кг соответственно (при наличии хронической почечной недостаточности норма потребления белка составляет 0,6–0,8 г/кг). Пурины пищи составляют примерно 30 % выводимого урата. Назначение не содержащей пуринов диеты уменьшает концентрацию урата в плазме только на 10–20% и урикозурию — на 200–400 мг/сутки. Однако она способствует коррекции массы тела и уровня фосфатов крови, улучшает показатели липидного обмена и препятствует развитию метаболического ацидоза. Пациентам надо исключить потребление пищи, богатой пуринами, — мясо, почки, печень, морепродукты, анчоусы, бобовые, грибы, шпинат, сладости, алкоголь, кофе и чай. Следует избегать посещения бани, голодания. Необходимо помнить о том, что ряд лекарственных препаратов способствует повышению уровня мочевой кислоты (рибоксин, НПВС, ГКС, ниацин, циклоспорин, этамбутол). Аллопуринол cнижает продукцию и уровень мочевой кислоты крови, блокируя фермент кcантиноксидазу. Его гипоурикемический эффект сочетается с уменьшением протеинурии, продукции ренина, свободных радикалов. Он также способствует замедлению гломерулосклероза и нефроангиосклероза. Общепринятыми показаниями для назначения аллопуринола являются: бессимптомная гиперурикемия в сочетании с гиперурикозурией > 1100 мг/ сутки, подагрический хронический тубулоинтерстициальный нефрит и уратный нефролитиаз. Суточная доза аллопуринола (от 200 до 600 мг/сутки) зависит от выраженности гиперурикемии. Начальная доза аллопуринола обычно составляет 300 мг/сутки. В случае неэффективности она увеличивается до 400–600 мг/сутки, а при достижении клинического 93 эффекта постепенно снижается. Поддерживающая доза определяется уровнем гиперурикемии и обычно составляет 100–300 мг/сутки. В начале применения аллопуринола высока вероятность обострения подагрического артрита, и поэтому в течение первых 7–10 дней его целесообразно комбинировать с нестероидными противовоспалительными средствами. Кроме этого, при лечении уратного нефролитиаза аллопуринолом необходимо сочетать с препаратами, повышающими растворимость уратов в моче (магурлит, уралит, блемарен). Аллопуринол противопоказан при тяжелой хронической почечной недостаточности (креатинин сыворотки > 500 мкмоль/л), а при хроническом тубуло-интерстициальном нефрите необходима коррекция его дозы в зависимости от величины клубочковой фильтрации. Наиболее часто используемый препарат для уменьшения образования мочевой кислоты аллопуринол продемонстрировал способность оказывать положительное влияние на эндотелий- зависимую вазодилатацию у пациентов с СД и АГ. Сегодня активно обсуждается вопрос о том, способствует ли назначение аллопуринола в дополнение к антигипертензивной терапии более выраженному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. Недавно было показано, что назначение аллопуринола в дозе 300 мг/сутки на протяжении 3 месяцев существенно улучшает показатели пуринового и липидного обмена, а также уменьшает инсулинорезистеность. В последние годы стало очевидным, что существенный вклад в коррекцию нарушений пуринового обмена могут внести антагонисты рецепторов ангиотензина II (прежде всего лозартан, в меньшей степени валзсартан и телмисартан) и статины (аторвастатин, в меньшей степени розувастатин), которые обладает гипоурикемическим эффектом. Среди ИАПФ это свойство присуще периндоприлу и рамиприлу. Влияние диуретиков и бета-адреноблокаторов, за исключением небиволола, на пуриновый обмен отрицательное. Ожирение и ревматоидный артрит Актуальность взаимосвязи ожирения и РА обусловлена тем, что изменилось представление о типичном больном РА, как о человеке с дефицитом массы тела. По данным Норфолкского регистра [428], среди больных с ранним артритом (поражение ≥2 суставов в течение ≥4 недель) ожирение имели 25% пациентов. В некоторых когортах РА доля пациентов с избыточной массой тела и ожирением достигает 63-68%, в то время как недостаток веса встречается гораздо реже, всего у 1-13% больных [428-430]. Кроме этого, появилось понятие «ревматоидной кахексии» - состояния, при котором снижение веса обусловлено гипо- и атрофией мышечной массы на фоне стабильного или даже повышенного содержания жира [430]. При этом индекс массы тела (ИМТ) может не 94 изменяться, или несколько отклоняться от нормы в любую сторону. Также жировая ткань продуцирует большое число различных провоспалительных цитокинов (интерлейкин -1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, лептин), участвующих в патогенезе РА [431]. Предполагают, что «эпидемия ожирения» в последние годы повлияла на рост заболеваемости РА: риск развития у пациентов с ожирением увеличивается в 1,5-3,7 раза [432; 433]. С помощью инструментальных методов (компьютерной томографии, денситометрии) было показано, что при РА происходит перераспределение жировой массы в организме. Отмечают преимущественное ее накопление в области туловища (абдоминальное ожирение), причем у женщин - в подкожно-жировой клетчатке, а у мужчин – в брюшной полости и забрюшинном пространстве [434; 435]. Что касается непосредственного влияния на течение РА, то по данным S.Ajeganova и соавт., ИМТ ≥28 кг/м 2 ассоциировался с более высокой активностью РА по DAS28 и редким достижением ремиссии, худшими оценками пациентами выраженности боли и состояния здоровья в целом по визуальной аналоговой шкале [436]. Авторы предложили у больных РА в отличие от общей популяции использовать для определения ожирения более жесткий критерий (ИМТ, значение которого было ≥28 кг/м 2 ). В нескольких работах у больных РА при наличии избыточного веса и ожирения наблюдался неудовлетворительный уровень качества жизни и выраженное снижение функциональных способностей (по опроснику HAQ) [428; 429; 436]. С другой стороны, продемонстрирован протективный эффект ожирения в отношении деструкции мелких суставов и рентгенологического прогрессирования РА [434; 437; 438]. У больных РА с избыточным весом и ожирением чаще встречаются такие сопутствующие заболевания как ИБС, АГ, СД, хронические заболевания легких и в 1,4 раза возрастает потребность в эндопротезировании крупных суставов [429; 436]. Главная цель фармакотерапии РА - достижение ремиссии или низкой активности заболевания. Основное место в лечении РА занимает медикаментозная терапия: базисные противовоспалительные препараты и средства таргетной терапии, которые в настоящее время представлены генно-инженерными биологическими препаратами. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов, по современным представлениям, не обязательно и должно быть максимально ограничено. Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс и др.), отказаться от курения и стремиться к поддержанию нормальной массы тела [439]. НАЖБП и ожирение 95 Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — одно из ассоциированных с ожирением заболеваний. Наблюдается тревожная тенденция в росте распространенности НАЖБП среди населения России. Так, в 2008 году среди пациентов, обратившихся в первичное звено здравоохранения, у 27,0% была диагностирована НАЖБП, в 2015г. — у 37% [440–441]. Выделяют три клинико-морфологические формы НАЖБП: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, служит отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т.е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г — для женщин [442]. Для формулировки диагноза НАЖБП в клинической практике используются следующие коды МКБ-10: К 73.0 — хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках; К 73.9 — хронический гепатит неуточненный; К 76.0 — жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках; К 74.6 — другой и неуточненный цирроз печени. НАЖБП — наиболее частая причина хронических заболеваний печени, это главный фактор риска прогрессирования печеночной недостаточности, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы [443–445]. Опасность заболевания в том, что оно развивается бессимптомно в течение длительного периода времени. В трети случаев (особенно часто у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа) НАЖБП протекает в форме НАСГ. НАЖБП и особенно НАСГ значительно увеличивают кардиососудистый риск: НАСГ в 5 раз увеличивает смертность от болезней сердца и сосудов и в 6–10 раз увеличивает смертность от болезней печени [446]. Ведущее звено патогенеза НАЖБП — накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах [447]. Платформой для развития этих процессов служат инсулинорезистентность и изменение активности гормонов, участвующих в жировом обмене (лептина, адипонектина и др.). Кроме этого, большое внимание уделяется жизнедеятельности кишечной микрофлоры, которая опосредованно, через увеличение концентрации липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальном кровотоке, активирует TLR4-рецепторы, следствием чего является запуск воспалительных реакций и фиброгенеза. 96 Как правило, НАЖБП характеризуется бессимптомным течением и диагностируется случайно при клинико-лабораторном обследовании пациента. В части случаев отмечаются жалобы на чувство тяжести или ноющую боль в правом подреберье, отчетливо не связанные с приемом пищи, повышенную утомляемость. При осмотре определяется увеличение размеров печени, ее тестоватая консистенция. На стадии цирроза печени определяются характерные клинические и лабораторные признаки портальной гипертензии, печеночной недостаточности. При стеатозе и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) чувствительным методом выявления жировой инфильтрации печени служат УЗИ (определяется гиперэхогенность паренхимы) и компьютерная томография — КТ (снижение плотности паренхимы). На стадии цирроза печени при УЗИ и эндоскопическом исследовании определяются признаки портальной гипертензии. Для диагностики НАСГ необходимо провести оценку уровня печеночных ферментов. При повышении уровня АСТ, АЛТ, необходимо включить в круг дифференциального диагноза заболевания, которые могут проявляться гиперферментемией. С этой целью целесообразно исследование серологических маркеров вирусных гепатитов (HBsAG, anti-HCV; при выявлении последних — исследование HBV- DNA, HCV-RNA). При подозрении на аутоиммунное повреждение печени следует оценить уровень аутоантител (ANA, ASMA, AMA). Однако нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени. Степень повышения АСТ и АЛТ не является точным показателем тяжести процесса и не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени. У пациентов с ожирением, как правило, уровень АЛТ — более чувствительный маркер развития процесса, чем АСТ и ГГТ [448]. Кроме того, у таких пациентов достоверно повышен уровень СРБ по сравнению со здоровыми лицами [449]. С целью неинвазивной оценки стадии фиброза печени используют шкалу NAFLD fibrosis score (онлайн-калькулятор http:www.nafldscore.com). Значения менее -1,455 позволяют исключить наличие выраженного фиброза; более 0,675 — свидетельствуют в пользу фиброза стадий F3–F4. Повышение уровня ГГТ в ряде случаев может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение уровня ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в два раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение уровня общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5–2 раза). Проведение пункционной биопсии печени показано в следующих случаях: 97 наличие неинвазивных критериев выраженного фиброза печени по данным NAFLD fibrosis score или эластометрии (плотность ткани печени >9,3 кПа с использованием XL-датчика (или >9.6 кПа для обычного датчика)); отсутствие положительной динамики уровня АЛТ, АСТ и ГГТ при адекватном снижении веса и физических нагрузках у пациентов с ожирением; болезненность печени при пальпации; немотивированная слабость у пациентов с признаками стеатоза печени. Надо помнить, что диагноз НАЖБП является диагнозом исключения, и помимо инсулинорезистентности к развитию подобных изменений в печени могут приводить другие (т.н. вторичные) причины: Алкогольная болезнь печени. Для дифференциального диагноза необходимы тщательный анализ истории заболевания, количества и длительности употребления алкоголя, беседа с родственниками пациента. Могут оказаться полезными тест-анкеты для идентификации расстройств, связанных с употреблением алкоголя, исследование содержания углеводно-дефицитного трансферрина в крови, анализ содержания иммуноглобулина А в крови. Дефицит a1-антитрипсина. Необходима оценка фракции a1-глобулинов в электрофорезе белков сыворотки крови. Аутоиммунные болезни печени. Показано исследование аутоантител — ANA, AMA, ASMA в сыворотке крови. Лекарственное поражение печени. Необходим тщательный анализ возможной связи появления признаков заболевания печени и предшествующего приема лекарственных средств. Наследственный гемохроматоз. Необходим анализ сопутствующих симптомов, исследование содержания сывороточного ферритина и процента насыщения сывороточного трансферрина. Острый вирусный гепатит А. При наличии подозрений показано исследование анти-HAV IgM в сыворотке крови. Острый и хронический вирусный гепатит В. Показано исследование HBsAg и HBcorAB в сыворотке крови. Острый и хронический вирусный гепатит С. Показано исследование анти-HCV в сыворотке крови. 98 Острый и хронический вирусный гепатит D. При выявлении маркеров инфекции вирусом гепатита В показано исследование анти-HDV и/или HDV-RNA в сыворотке крови. Острый вирусный гепатит Е. При наличии подозрений показано исследование анти-HЕV IgM в сыворотке крови. Целиакия (спру). При наличии клинических признаков (нарушений стула и синдрома мальабсорбции) показано исследование антител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе в сыворотке крови. Болезнь Вильсона–Коновалова. Пациентам в возрасте до 40 лет с неуточненным заболеванием печени показано исследование уровня сывороточного церулоплазмина, суточной экскреции меди с мочой. Связь атеросклероза и НАЖБП продемонстрирована во многих исследованиях. Как известно, для развития атеросклероза необходимы два основных условия: нарушения липидного обмена и эндотелиальная дисфункция [450–452]. Оба этих условия реализуются у пациентов с НАЖБП. Усиленный оксидативный стресс, системное воспаление с высвобождением провоспалительных цитокинов, нарушенный метаболизм липопротеинов, оказывая свое проатерогенное действие, влияют на функцию эндотелия. Стеатоз печени, который не так давно был всего лишь случайной находкой при УЗИ органов брюшной полости, способствует развитию и более тяжелому течению атеросклероза, приводя к повышенному риску ИБС, ИМ и инсульта. Лечение пациентов с НАЖБП следует проводить в соответствии с современными рекомендациями Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [442]. Пациенты с НАЖБП относятся к пациентам высокого сердечно-сосудистого риска. С целью первичной профилактики сердечно- сосудистых заболеваний следует добиваться целевых значений фракций липопротеинов. Для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска необходимо добиваться значений ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л, а общего холестерина — ниже 4,5 ммоль/л [453]. На сегодняшний день рекомендации РГА и РОПИП «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени» 2015 г. предлагают алгоритм ведения больных с НАЖБП. Первым является обязательный скрининг НАЖБП у лиц с ожирением. В настоящее время лекарственной терапии НАЖБП/НАСГ, эффективность которой подтверждена в РКИ, не существует: ключом к лечению НАЖБП/НАСГ является модификация образа жизни пациентов (WGO Global Guidelines NAFLD/NASH (long version), 2012, www.who.org). Первоочередными лечебными мерами при НАЖБП являются снижение массы тела и обеспечение минимальной аэробной физической нагрузки. 99 Рекомендуемые диеты должны иметь высокое содержание ненасыщенных жиров и клетчатки, поскольку они уменьшают инсулинорезистентость при НАЖБП [454]. Cнижение веса улучшает чувствительность к инсулину и клиническое течение НАЖБП [455]. С этой целью при НАЖБП стала чаще использоваться бариатрическая хирургия [456]. Среди средств медикаментозного воздействия у больных с высокими титрами триглицеридов традиционно применяют препараты полиненасыщенных жирных кислот [442]. К числу таких средств растительного происхождения относится α-линоленовая кислота и содержащие ее препараты эссенциальных фосфолипидов. Традиционно при НАЖБ широко используют эссенциальные фосфолипиды и урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), поскольку фосфатидилхолин играет важнейшую роль в механизме обратного транспорта холестерина, участвуя в формировании липопротеидов, изменяет метаболизм простагландинов и арахидоновой кислоты, ослабляет воспаление в печени, восстанавливает активность S-аденозилметионинсинтетазы, снижает активацию звездчатых клеток и синтез коллагена. Применение высоких доз УДХК (более 28 мг/кг/сут) в течение одного года продемонстрировало отчетливое снижение уровней АЛТ, γ-глутамилтранспептидазы, фибротеста и содержания глюкозы [454]. В настоящее время считается, что УДХК необходимо применять в высоких дозах и желательно в составе комбинированной терапии [457]. Важное место в лечении НАСГ имеют инсулиносенситайзеры из группы тиазолидиндионов. Терапия метформином не оказывает значимого влияния на гистологию печени при НАЖБП и не рекомендована как метод специфической терапии НАСГ у взрослых [446; 458]. Однако по другим данным применение метформина в течение 12 месяцев у пациентов с НАЖБП без СД в дозе 2 г в день ассоциировалось с нормализацией аминотрансфераз и снижением содержания жира в печени [459]. Пиоглитазон существенно улучшает показатели стеатоза и воспаления у пациентов с НАЖБП [460]. Мета анализ отдает предпочтение тиазолидиндионам в лечении НАЖБП по сравнению с метформином [461; 462]. Положительный эффект при НАЖБП отмечен при применении орлистата, антагонистов рецепторов ангиотензина II (лосартан, телмисартан) и статинов (аторвастатин: розувастатин), которые замедляют и уменьшают фиброз печени и положительно влияют на биохимические показатели. Препараты Омега-3, 6, 9-полиненасыщенных жирных кислот показаны только при наличии гипертриглицеридемии у пациентов с НАСГ. Витамин Е в дозе 400 мг/сут улучшает гистологическую картину у пациентов с НАСГ без сопутствующего сахарного 100 диабета и, таким образом, может быть включен в комплексную терапию только данной группы пациентов. Препараты УДХК в комплексной терапии НАЖБП в настоящее время показаны исключительно при сопутствующем холестазе, поскольку в многочисленных исследованиях продемонстрировали отсутствие влияния на стеатоз и воспаление в печени [446; 458]. |