Рак желудка. Ганцев Рак желудка. Руководство для врачей авт сост. Ш. Х. Ганцев, Т. В. Бочкова. Москва гэотармедиа, 2021. ил. (Серия "Онкология")
 Скачать 1.81 Mb.
|
|
Источник KingMed.info 123 Стандартом химиотерапии диссеминированного РЖ в настоящее время являются многокомпонентные схемы лечения с включением антрациклинов. Наиболее популярны комбинация ELF и режимы на основе таксанов или иринотекана. В США, Корее и Японии стандартной считается схема PF, в то время как в Европе чаще используется PEF. По непосредственной эффективности при диссеминированном РЖ по сравнению с другими схемами комбинации, включающие платину, имеют некоторые преимущества. Однако применение препаратов платины не влияет существенным образом на продолжительность жизни больных, и режимы с включением цисплатина многие химиотерапевты считают слишком токсичными и предпочитают использовать «бесплатиновые» режимы (ELF или FAMtx). Таблица 7.5. Сравнение эффективности химиотерапии и симптоматической терапии у больных метастатическим раком желудка (Wils, 1996) Режим лечения Число больны х Продолжительно сть жизни, мес 1-годичная выживаемос ть, % 2-годичная выживаемос ть, % FAMtx Симптоматичес кая терапия 30 10 10 3 40 10 6 0 FEMtx Симптоматичес кая терапия 17 19 12 3 - - EtLF Симптоматичес кая терапия 10 8 10 4 - - ELF Симптоматичес кая терапия 52 51 10 5 34,6 7,8 9,6 0 Примечание. А - доксорубицин (адриамицинρ); Е - эпирубицин; Et - этопозид; F - 5-ФУ; L - лейковорин*; Mtx - метотрексат. Фторпиримидины и комбинации с другими препаратами. До недавнего времени в качестве основного препарата для лечения РЖ использовался родоначальник группы фторпиримидинов - антиметаболит 5-ФУ. Это наиболее изученный цитостатик, назначаемый для лечения РЖ, который применяется в различных дозах как в монорежиме, так и в комбинации с другими препаратами. В прошлом 5-ФУ применялся в виде быстрого внутривенного введения ежедневно в течение 5 дней или через день из Источник KingMed.info 124 расчета 15 мг на 1 кг массы тела больного (750-1000 мг) с суммарной дозой препарата на курс лечения - 3,5-5,0 Гр. В настоящее время используются длительные внутривенные инфузии 5-ФУ через постоянный венозный катетер, что при равной эффективности режима лечения создает значительно меньшую токсичность. При химиотерапии РЖ комбинация 5-ФУ и лейковорина долгое время считалась «золотым стандартом». В нескольких рандомизированных исследованиях, проведенных в 1990-х гг., 5-ФУ или в сочетании с модулятором лейковорином использовался в группе контроля в монорежиме, сравнивался с комбинациями с другими химиопрепаратами. Эффективность 5-ФУ при РЖ достигает 20-25%. Частота ответа при применении 5-ФУ составила 10-20% при средней продолжительности ответа или времени до прогрессии 4-5 мес, но при этом полной регрессии опухоли практически не наблюдалось. Токсическими проявлениями 5-ФУ являются: мукозит, диарея или слабая миелосупрессия. Ввиду неудобства применения и длительности непрерывных инфузий 5-ФУ при проведении полихимиотерапии возможно применение других пероральных фтор-пиримидинов: UFT (тегафур + урацил), S1 (тегафур + два модулятора: 5-хлоро-2,4-дигидро-оксипиридиниоксонат калия). Также изучается возможность применения в составе комбинированной химиотерапии нового перорального представителя последнего поколения фторпиримидинов - капецитабина (Кселоды*), который по своим фармакокинетическим параметрам имитирует длительные внутривенные инфузии 5-ФУ. При этом активность Кселоды* аналогична другим оральным фторпиримиди-нам. Анализ фармакокинетики препарата показал, что капецитабин хорошо усваивается у больных, ранее перенесших резекцию желудка, а концентрация препарата в крови была такой же, как и при проведении длительных внутривенных инфузий 5-ФУ. Препараты платины и платиносодержащие режимы. Вторая важная группа препаратов, используемых при химиотерапии РЖ - препараты платины. Цисплатин - один из наиболее часто применяемых препаратов для лечения РЖ, был изучен в 80-е гг. прошлого века. Средняя частота ответа при применении препарата в монорежиме составила около 15%. Главный недостаток цисплатина - высокая токсичность, проявляющаяся тошнотой и рвотой, периферической нейропатией, ототоксичностью и нефропатией. Однако применение современных противорвотных средств позволяет значительно снизить частоту этих осложнений. Карбоплатин обладает меньшей активностью при РЖ по сравнению с цисплати-ном и при его лечении не применяется. Платиносодержащий препарат последнего поколения оксалиплатин (Элоксатин*) в настоящее время широко используется при лечении колоректального рака и рака яичников. Важной особенностью оксалиплатина (Элоксатина*) является Источник KingMed.info 125 способность потенцировать противоопухолевые эффекты ингибиторов тимидилатсинтетазы (5-ФУ, капецитабина). При отсутствии экспрессии фермента тимидилатсинтетазы в опухолевых клетках использование оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ или капецитабином более предпочтительно по сравнению с другими платиносодержащими препаратами. Высокая эффективность и низкая токсичность режима с заменой цисплатина на элоксатин позволяют рекомендовать последний в качестве первой линии химиотерапии и при неоперабельном РЖ. Одним из наиболее эффективных и широко используемых режимов химиотерапии при РЖ является комбинация цисплатин + 5-ФУ, которая широко использовалась в течение нескольких десятилетий в различных дозах и с разными способами введения и до настоящего времени остается достаточно распространенной. С конца 1990-х гг. одним из наиболее распространенных режимов химиотерапии РЖ является комбинация PF (CF) - сочетание цисплатина и длительных 120-часовых инфузий 5-ФУ. Общая эффективность данной схемы достигает 41%, а медиана выживаемости при ее использовании составляет около 9 мес. Таксансодержащие режимы химиотерапии РЖ. В последние годы возрос интерес к применению таксанов и иринотекана для лечения больных РЖ. В монорежиме эффективность этих препаратов составила 21-23%. В группе таксанов наиболее изучен доце-таксел. Полная частота ответа при использовании доцетаксела в монорежиме составила 19,1% (Cosimo, 2003). Токсичность препарата проявилась в виде нейтропении, алопеции и отеков. Приблизительно у 25% пациентов были отмечены аллергические реакции. Подобный показатель активности при РЖ также отмечен у паклитакцела. На основе таксанов было разработано несколько комбинаций лечения распространенного РЖ: DP: доцетаксел 60-75 мг/м2 + цисплатин 60-80 мг/м2. Препараты вводят в первый день каждые 4 нед. Повторные курсы проводятся каждые 4 нед. DCF: доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ. При лечении в амбулаторных условиях применяется доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день + 5-ФУ 375 мг/м2 3-часовая инфузия в 1, 2, 3-й день с кальция фолинатом (Лейковорином*) 20 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день (перед 5-ФУ). Повторные курсы проводятся каждые 4 нед. При применении режима в стационарных условиях доцетаксел и цисплатин водятся в тех же дозах, а 5-ФУ - в дозе 750 мг/м2/сут в виде постоянной инфузии с 1-го по 5-й дни на фоне комбинации с кальция фолинатом (Лейковорином*). Источник KingMed.info 126 Режим PFT: цисплатин 75-100 мг/м2 в 1-й день + 5-ФУ 600 мг/м2/сут, 96- часовая инфузия + паклитаксел - 25 мг/м2/сут 96-часовая инфузия (1-4-й день). Режим повторяют каждые 3 нед. E. Van Cutsem et al. (2006) опубликовали заключительные результаты крупномасштабного рандомизированного исследования V325, сравнивающего режим DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ) 221 больной и комбинацию (CF) цисплатин + 5-ФУ 224 пациента, служившей группой контроля. В обеих группах были стандартизованы прогностические факторы, включая дефицит массы тела, соматический статус и распространенность РЖ. Чаще всего доцетаксел применялся в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед. Иринотекан и комбинации препаратов. Иринотекан относится к четвертому классу препаратов, активных при РЖ. Эффективность применения иринотекана в монорежиме составила 15-25%. При лечении распространенного РЖ отмечаются хороший эффект от комбинаций с включением иринотекана. При сравнении схем, содержащих иринотекан в сочетании с несколькими химиопрепаратами, наблюдалось незначительное преимущество выживаемости, которая не была статистически значимой по сравнению с режимами, не включающими иринотекан (Wagner, et al., 2006). Токсичность иринотекана характеризуется миелосупрессией и диареей. Иринотекан может комбинироваться с одним из наиболее часто используемых препаратов - цисплатином. Режим IP представляет собой комбинацию иринотекана 60 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатина 30 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 2 нед. Всего проводится семь циклов. Во II фазе рандомизированного исследования, сравнивающего иринотекан + цисплатин (IP) (61 пациент) с режимом иринотекан + 5-ФУ IF (63 пациента) (Pozzo et al., 2004), частота ответа, как и время до прогрессии, были выше для группы IF, чем при применении режима IP. В целом для группы IF токсичность, особенно нейтропеническая лихорадка, была менее выраженной, но более часто наблюдалась диарея. Эффективность IF и CF были примерно равными, но режим IF был несколько менее токсичным. Не было никакого значимого различия частоты ответа (31,8% для IF и 25,8% для CF) и среднего времени до прогрессии (5 мес для IF и 4,2 мес для CF). Медиана выживаемости также была почти одинаковой (9 мес для IF и 8,7 мес для CF). Для лечения РЖ также может быть использован иринотекансодержащий режим: IFL - иринотекан 125 мг/м2 + 5-ФУ 500 мг/м2 + кальция фолинат (Лейковорин*) 20 мг/м2. Все препараты вводят 1 раз в неделю в течение 4 нед с последующим двухнедельным перерывом. Источник KingMed.info 127 Комбинация FOLFIRI (FOL = фолиниевая кислота [Лейковорин*], F - 5-ФУ, IRI - иринотекан) первоначально была предложена как режим спасения, но в настоящее время используется в качестве препарата первой линии при метастатическом коло-ректальном раке. Режим FOLFIRI: иринотекан 180 мг/м2 вводится более 2 ч одновременно с кальция фолинатом (Лейковорином*) 200 мг/м2 (которые обычно вводят одновременно через соединитель) с одновременным болюсным применением 5-ФУ 400 мг/м2 и длительными инфузиями 5-ФУ по 600 мг/м2 в течение более чем 22 ч. Иринотекан вводится однократно в первый и второй дни цикла. Циклы повторяют каждые 14 дней. Комбинация FOLFIRI также была изучена и при распространенном РЖ. II фаза рандомизированного исследования, сравнивающего комбинацию кальция фолинат (Лейковорин*) + 5-ФУ + иринотекан с режимом иринотекан + цисплатин, показало преимущество режима FOLFIRI (Pozzo et al., 2004). Антрациклины - пятая группа цитостатиков, используемых для лечения РЖ, считаются высокоактивными при лечении этого заболевания. Частота ответа для доксо-рубицина в монорежиме составила 17 %, а для эпирубицина - около 19%. Однако при лечении РЖ антрациклины были широко исследованы в комбинации с другими химиопрепаратами. Одной из наиболее эффективных комбинаций при РЖ с отдаленными метастазами является режим ECF, где к непрерывной инфузии 5-ФУ 200 мг/м2/день в течение 21 нед каждые 3 нед добавлялся эпирубицин по 50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2. При этом эффект полихимиотерапии у больных с местно-распространенным РЖ достиг 71%. Также популярна комбинация, в которую входит 5-ФУ, в настоящее время является режим ELF: этопозид - 120 мг/м2 50-минутная в/в инфузия в 1, 2, 3- й дни; фолинат кальция (Лейковорин*) - 150 мг/м210-минутная инфузия после этопозида в 1, 2, 3-й дни; 5-ФУ - 500 мг/м210-минутная в/в инфузия в 1, 2, 3-й дни. Повторные курсы проводятся каждые 3 нед. Комбинация ELF обладает минимальной токсичностью и простотой проведения даже в амбулаторной практике. Режим отличается относительно легкой переносимостью и может назначаться для лечения пожилых, истощенных, ослабленных и соматически отягощенных больных. 7.6.1.2. Таргетная терапия рака желудка Бевацизумаб (Авастин*). В настоящее время как для лечения рака легкого, молочной железы, колоректального рака, так и при РЖ применяются препараты со специфическим механизмом действия на сигнальные каскады регуляции роста опухолевых клеток (таргетные препараты). Одним из Источник KingMed.info 128 первых изученных препаратов был бевацизумаб (Авастин*), гуманизированное моноклональное антитело, связывающее сосудистый эндотелиальный фактор роста. Этот препарат был рекомендован в Соединенных Штатах для применения при распространенном колоректальном раке и раке легкого. Shah М.А. et al. (2006) опубликовали результаты II фазы рандомизированного исследования 47 пациентов с РЖ, сравнивающего режим цисплатин + 5-ФУ с комбинацией, в котором применялся цисплатин + иринотекан + авастин. Авастин* применялся в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед, а иринотекан по 65 мг/м2 в комбинации с цисплатином по 30 мг/м2 еженедельно в течение 2 нед с перерывом в течение недели. Контролем служили пациенты, получавшие комбинации препаратов без бевацизумаба (Авастина*). При применении лекарственного лечения, содержащего бевацизумаб (Авастин*), среднее время до прогрессии составило 9,9 мес, которое было на 50% более продолжительным по сравнению с контролем. Примечательно, что у 35 пациентов размеры первичной опухоли в течение всего исследования оставались неизменными. Осложнения в виде профузного кровотечения из опухоли наблюдались только у одного больного, перфорация опухоли развилась у двоих, что существенно не отличалось от контрольной группы. Венозные тромбозы отмечались почти у четверти пациентов. Однако не было доказано, что увеличение частоты тромбоэмболических осложнений связано с применением бевацизумаба (Авастина*), так как в контрольной группе показатель осложнений такого рода был аналогичным (Shah, Ilson, Kelsen, 2005). Авторы заключили, что бевацизумаб можно применять в комбинации с цитостатической химиотерапией, в том числе и у пациентов с местно- распространенным первичным РЖ. Ингибитор рецептора эпидермального фактора роста. Цетуксимаб - гуманизированное антитело рецептора эпидермального фактора роста, исследовался и как монопрепарат, и комбинации с системной цитостатической химиотерапией. Предварительные данные II фазы исследований в комбинации с FOLFIRI показывают значительную активность и приемлемую токсичность препарата (Pinto et al., 2006). 7.6.2. ПАЛЛИАТИВНЫЕ ОПЕРАЦИИ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЖЕЛУДКА (СТАДИЯ IV) При РЖ IV стадии (рТ4 и рМ1) из-за распространенности процесса у многих больных произвести радикальную операцию не представляется возможным. Однако у большинства из этих пациентов течение болезни может осложняться патологическими синдромами: болью, диспепсическим Источник KingMed.info 129 синдромом, дисфагией, пилоростенозом, желудочным кровотечением, прободением опухоли. Симптоматические и паллиативные операции являются наиболее эффективными методами паллиативного лечения. Оперативное лечение, направленное на оказание паллиативной помощи у больных с распространенным РЖ, направлено на минимизацию осложнений, облегчение общего состояния больного, восстановление пассажа пищи, устранение распадающейся кровоточащей опухоли. При генерализованной форме РЖ выполняются два типа операций: паллиативные (curability С) и симптоматические. Последние в настоящее время проводятся примерно у 1/3 больных с распространенным РЖ. Однако, учитывая гетерогенность IV стадии и возможности дифференцированного подхода к лечению, особенно у сохранных молодых пациентов, возникает необходимость более широкого внедрения агрессивных методов комбинированного лечения распространенных форм РЖ. При паллиативных операциях производится удаление первичного очага опухоли или метастазов, вмешательства исходно являются нерадикальными, и их радикализм характеризуется как R2. К таким операциям относятся паллиативные резекции, гастрэктомии и удаление метастазов. При втором типе операций - симптоматических операциях, вмешательство не устраняет очаг поражения, направлено на улучшение питания и общего состояния больного. Эти операции могут проводится эндоскопически - в виде лазерной реканализации кардии и с использованием традиционных хирургических методов путем создания обходного анастомоза между желудком и тонкой кишкой - гастроэнтеро-анастомоза и наложения гастро- и еюностомы. Обходные анастомозы, гастро- и еюностомы обеспечивают проведение лекарственного лечения, поскольку ослабленный голодом больной не в состоянии выдержать лечение. Улучшение состояния пациента после начала питания через стому в дальнейшем позволит применить химиотерапию. Однако у значительной части больных опухолевый процесс диагностируется в той стадии, когда даже паллиативные операции невыполнимы и оперативное вмешательство ограничивается пробной или эксплоративной лапаротомией. Объективные показания и критерии выбора показаний к проведению паллиативной операции требуют дальнейшего уточнения и часто осуществляются на основании опыта и личных предпочтений хирурга. Источник KingMed.info 130 Заключение Хотя в структуре онкологической заболеваемости удельный вес РЖ в мире неуклонно снижается, по частоте это заболевание по-прежнему занимает одно из ведущих мест среди злокачественных новообразований у человека. Биологическими особенностями РЖ являются агрессивное течение и склонность к раннему лимфогенному метастазированию, слабая чувствительность опухолевых клеток к существующим противоопухолевым химиопрепаратам, что объясняет низкую эффективность лечения, в том числе хирургического. Заболевание характеризуется высокой летальностью и в распространенной стадии практически неизлечимо. Однако, несмотря на разработку и совершенствование методов ранней диагностики РЖ, почти у 75% первично выявленных больных заболевание диагностируется в III-IV стадиях. Наличие местно-распространенной или диссеминированной стадии заболевания предопределяет неудовлетворительные результаты лечения и диктует необходимость агрессивного лечения, которое включает различные комбинации хирургического лечения, лекарственной и лучевой терапии. Дальнейшие перспективы лечения РЖ связаны в первую очередь с индивидуализацией лечения. Для наиболее адекватного выбора тактики лечения заболевания важную роль играет достоверное клиническое стадирование, что определяет необходимость использования современных классификаций распространенности опухоли. Точное стадирование распространенного РЖ является инструментом, позволяющим охарактеризовать клиническое течение опухолевого процесса, прогноз, стратегию и тактику целенаправленного лечения. На сегодняшний день, на наш взгляд, наиболее высоким требованиям отвечает классификация Японской ассоциации по раку желудка (1998). Несмотря на общее происхождение из клеток герминативных зон слизистой оболочки, аденокарцинома желудка представляет собой довольно гетерогенную группу опухолей, обладающих разными морфологическими характеристиками, различающимися по биологическим свойствам и клиническому течению. В связи с этим также важно определение биологических особенностей опухоли желудка, основанных на уточняющих предиктивных молекулярно-биологических методах, характеризующих агрессивность, метастатический потенциал и индивидуальную чувствительность ракового поражения к противоопухолевым и таргетным препаратам. В результате возникает необходимость научных разработок для более точной молекулярной характеристики РЖ, а также функциональных и генетических особенностей конкретного пациента, с тем чтобы назначать более целенаправленное лечение. На сегодняшний день единственно эффективным методом лечения РЖ является хирургический, при котором производится полное удаление Источник KingMed.info 131 опухоли и всех путей регионарного лимфооттока вместе с пораженными лимфоузлами. Улучшение результатов хирургического лечения РЖ в значительной степени связано с дальнейшим усовершенствованием техники удаления путей лимфооттока и лимфатических узлов, что требует дальнейшей индивидуализации характеристик лимфодренажа с созданием у каждого больного карт лимфатических путей верхнего этажа брюшной полости при помощи современных неинвазивных технологий, например ПЭТ. И в то же время излечение от РЖ возможно только на ранней его стадии, что достижимо лишь при условии своевременной диагностики и проведенного адекватного лечения. Поэтому реальные успехи лечения РЖ связаны прежде всего с совершенствованием своевременной (ранней) диагностики этого заболевания, что требует всестороннего обследования больных с предопухолевыми состояниями желудка. Хотя современная клиническая медицина располагает большим количеством диагностических методов (рентгенологическое, компьютерная томография, эндоскопическое, ультразвуковое исследования, биопсия, цитология и др.), гарантирующих достаточно высокий уровень обследования, своевременное и правильное распознавание РЖ до настоящего времени представляет большие трудности. Сложности диагностики заболевания также связаны с тем, что на ранних стадиях РЖ не имеет патогномоничных симптомов, а клинические проявления в основном наблюдаются в распространенной стадии. Отсутствие специфических клинических проявлений раковой болезни желудка удлиняет период установления правильного диагноза и тем самым отодвигает время до начала лечения, иногда до критических сроков. В связи с этим немаловажное значение имеет профилактика РЖ. Для этого проводится диагностика и лечение предраковых состояний с целью существенно снизить возможный риск его развития. В этом плане следует обратить особое внимание на лечение инфекции H. pylori у детей и подростков. Большое значение имеет и выявление групп пациентов, которые имеют предрасположенность к развитию РЖ в более зрелом возрасте. Успех лечения и профилактики такого тяжелого заболевания, как РЖ, определяется комплексом мероприятий социального и ведомственного уровней с участием специалистов различных отраслей медицины: эпидемиологов, гастроэнтерологов, хирургов, химиотерапевтов, радиологов, специалистов по лучевой диагностике. Авторы надеются, что внедрение последних результатов фундаментальных исследований в практику здравоохранения для профилактики, диагностики и лечения РЖ и предшествующих ему заболеваний помогут улучшить эффективность борьбы с эти недугом. |