Рак желудка. Ганцев Рак желудка. Руководство для врачей авт сост. Ш. Х. Ганцев, Т. В. Бочкова. Москва гэотармедиа, 2021. ил. (Серия "Онкология")
 Скачать 1.81 Mb.
|
|
России 20,3% злокачественных новообразований диагностированы при наличии отдаленных метастазов (в 2017 г. - 20,2%). Реальный показатель запущенности выше (26,4%; и 2017 г. - 25,8%), так как следует учитывать и новообразования визуальных локализаций, диагностированные в III стадии. Наиболее высокий удельный вес опухолей IV стадии зафиксирован в Чукотском автономном округе (32,2%), Астраханской области (31,6%), Ненецком автономном округе (29,2%), Тульской (29,1%), Брянской (28,7%), Магаданской (28,5%), Еврейской автономной (28,4%) областях. Показатели несвоевременной диагностики (IV стадия) при раке желудка (среднероссийский показатель - 39,9%) в Чукотском автономном округе (58,3%), Астраханской (58,1%), Еврейской автономной (55,8%), Кировской (55,4%) областях, Республике Алтай (53,1%). Настораживает, что показатель запущенности (IV стадия) 2018 г. превышает показатель 2017 г. в 49 регионах, в 52 регионах наблюдается равенство. Источник KingMed.info 13 Среднероссийский показатель вырос с 20,2 до 20,3%. В Чукотском автономном округе показатель вырос с 25,3 до 32,2%, в Астраханской области - с 26,0 до 31,6%, в Магаданской области - с 23,3 до 28,5%, Ненецком автономном округе - с 24,2 до 29,2%. Несмотря на рост диагностических возможностей, оснащение медицинских учреждений высокоэффективным диагностическим оборудованием, развитие новых диагностических методик, благодаря активному обследованию больных и доля больных, заболевание у которых выявлено на ранней стадии опухолевого процесса, остаются достаточно низкими. 2.2. Способствующие факторы. Значение экзогенных и эндогенных канцерогенов В развитии РЖ значимы многие факторы. Пожилой возраст, мужской пол, этническая принадлежность и генетические факторы могут способствовать развитию РЖ, но их нельзя ни изменить, ни предотвратить. Однако питание и особенности поведения, такие как курение сигарет и употребление алкоголя, а также инфекция Helicobacter pylori способствуют развитию РЖ. Эти факторы в значительной степени модифицируемы и предотвратимы, их следует учитывать при разработке эффективных профилактических программ. Дескриптивные и аналитические эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о доминирующей роли факторов образа жизни (и в большей степени питания) в этиологии РЖ. Важным доказанным фактором риска рака является инфекция H. pylori. Показано также, что риск развития РЖ повышает потребление крепких спиртных напитков. В ряде исследований выявлена связь между курением и РЖ. Изучению роли питания в этиологии РЖ посвящено большое количество эпидемиологических исследований, как проспективных, так и ретроспективных, методом «случай-контроль». В подавляющем большинстве исследований показана обратная связь между потреблением овощей и фруктов, особенно зеленых и желтых овощей, и отношением рисков (ОР) РЖ. Риск развития РЖ был снижен у людей, часто употреблявших лук и чеснок. В исследовании методом «случай-контроль», проведенном в Москве, выявлено, что потребление свежих овощей и фруктов, в том числе картофеля, капусты, чеснока и лука, снижает риск РЖ. Кроме того, показано, что употребление растительного масла и черного хлеба связано со снижением ОР РЖ. Вопрос о влиянии микронутриентов на риск развития РЖ изучался во многих эпидемиологических исследованиях, однако, к сожалению, ингибирующее влияние некоторых витаминов и минералов на процесс канцерогенеза в желудке еще не установлено. Результаты эпидемиологических исследований, Источник KingMed.info 14 в которых изучалась роль витамина А в профилактике РЖ, оказались неутешительными. Ни в одном из них не было выявлено ожидаемого протективного эффекта потребления витамина А на процесс канцерогенеза в желудке. Что же касается предшественников витамина А - каротиноидов, источником которых являются овощи и фрукты, в большинстве эпидемиологических исследований показано снижение ОР РЖ до 0,3-0,6, связанное с потреблением бета-каротина и других каротиноидов. В эпидемиологических исследованиях, в которых у больных изучалось содержание бета-каротина в крови, выявлена отрицательная связь между его концентрацией и ОР РЖ. Результаты интервенционных контролируемых исследований в США и Финляндии (оценивалась эффективность приема бета-каротина для профилактики рака) не показали снижения ОР РЖ в опытной группе. Однако в аналогичном исследовании, проведенном в Китае, в группе, получавшей бета-каротин, альфа-токоферол и селен, было отмечено снижение заболеваемости и смертности от РЖ. Противоречивость результатов этих двух исследований можно объяснить так: если население получает достаточно каротиноидов с пищей, их дополнительный прием не оказывает антиканцерогенного влияния. В то же время если имеет место недостаточное потребление продуктов, богатых витамином А, дополнительный прием способствует снижению риска развития РЖ, а возможно, и других форм этого заболевания. Данные о протективном влиянии витамина С (аскорбиновой кислоты) на процесс канцерогенеза в желудке более убедительны. Во всех проспективных и ретроспективных исследованиях обнаружено достоверное снижение риска развития РЖ, связанное с высоким уровнем потребления витамина С с пищей. Высокая концентрация витамина С в крови ассоциируется со статистически достоверным снижением риска развития РЖ. Повышает риск РЖ избыточное потребление соли и соленой пищи. Имеет место выраженная и достоверная корреляция между различными показателями потребления соли и заболеваемостью РЖ. Эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе в России, подтвердили связь между частым потреблением соленых продуктов питания и риском развития РЖ. Как известно, соль как таковая не является канцерогенной, однако она повреждает слизистую оболочку и приводит к развитию реактивного воспаления и реактивной регенерации, а соответственно, и к пролиферации эпителия и повышению синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Последнее увеличивает вероятность развития злокачественной опухоли, так как более активная репликация клеток снижает вероятность репарации ДНК. Кроме того, поврежденная слизистая оболочка становится более проницаемой для канцерогенных веществ. Источник KingMed.info 15 Данные о влиянии методов хранения пищи указывают, что риск развития РЖ снижается благодаря модернизации методов хранения. Использование в пищевой промышленности низких температур для хранения продуктов питания, а также широкое распространение домашних холодильников снизили заболеваемость РЖ. Многими исследованиями показано, что отсутствие холодильника приводит к 2-3-кратному повышению риска РЖ. В проведенном в Москве исследовании избыточное потребление колбас статистически достоверно повышало риск развития РЖ. Результаты эпидемиологических исследований по изучению роли нитрозосоеди-нений в этиологии РЖ не дали окончательного ответа. В двух исследованиях высокие уровни потребления нитратов привели к снижению риска. Это можно объяснить тем, что основным источником нитратов являются овощи, а, как было указано выше, они обладают защитным эффектом. В двух исследованиях выявлено повышение риска, связанное с потреблением нитритов; в остальных работах не выявлено влияния нитратов и нитритов на риск развития РЖ. Исследование, посвященное изучению роли концентрации нитратов в воде, не выявило корреляции между высоким содержанием этих соединений и заболеваемостью РЖ. Нет также данных, указывающих на высокий риск РЖ у рабочих, которые по роду своей деятельности имеют дело с азотными удобрениями. Потребление жареного мяса, в частности приготовленного на открытом огне, повышает риск развития РЖ. Это было доказано в эпидемиологических исследованиях в Швеции, США и Корее. Канцерогенность мяса, жаренного на открытом огне, можно объяснить образованием на его поверхности гетероциклических аминов, канцерогенность и мутагенность которых показаны в экспериментальных системах. В исследовании, проведенном в Москве, было выявлено статистически достоверное повышение риска, связанное с высоким уровнем потребления мяса, а также молока и масла. Аналогичная зависимость была отмечена в Италии, где избыточное потребление мяса, масла и маргарина людьми с семейным РЖ приводило к повышению риска этой болезни. В ряде исследований, проведенных в основном в Европе и Америке, выявлена положительная связь между избыточной калорийностью питания, потреблением животных белков и жиров и риском развития РЖ. Кроме того, по данным нескольких исследований, повышение риска связано также с избыточным весом или ожирением. Необходимо подчеркнуть, что влияние высококалорийной диеты, избыточного веса, повышенного потребления животных продуктов на риск развития РЖ более выражено для рака кардиального отдела. По нашим данным, ОР рака кардии, связанное с высоким уровнем потребления белков животного происхождения, составляет 7, животных жиров - 7, насыщенных жирных кислот - 8, в то время как ОР рака некардиального отдела желудка - 2, 2 и 3 для животных белков, жиров и насыщенных жирных кислот Источник KingMed.info 16 соответственно. Американские исследователи считают, что рост заболеваемости раком кардиального отдела желудка связан с увеличением числа людей с избыточной массой тела. В большинстве эпидемиологических исследований выявлено повышение риска развития РЖ, связанное с курением сигарет. ОР возникновения РЖ у курильщиков составляет 1,3-1,5. Отмечена дозозависимая связь между количеством сигарет, выкуриваемых в день, длительностью (стажем) курения и риском развития РЖ, причем, в отличие от бытующего мнения, курение повышает риск рака как кардиального, так и других отделов желудка. Рабочая группа МАИР (Международное агенство по изучению рака, 2002) пришла к заключению, что курение приводит к развитию РЖ. Потребление алкоголя увеличивает риск развития РЖ. Влияние алкоголя на канцерогенез в желудке не ограничивается кардиальным отделом. В исследованиях методом «случай-контроль», проведенных в Польше и России, было выявлено статистически достоверное повышение ОР кардиального и некардиального отделов желудка у мужчин и женщин, потребляющих чрезмерное количество алкогольных напитков, особенно водки. Курение усиливает канцерогенное влияние алкоголя. Результат сочетания этих двух факторов на риск развития РЖ аддитивный. С начала 90-х гг. XX в. опубликовано более 40 сероэпидемиологических исследований, в которых выявлена связь между титром антител к IgG H. pylori и риском развития РЖ. Ассоциация наиболее выражена для рака дистального отдела желудка, когда ОР, связанное с инфекцией H. pylori, повышено в 6 раз. К сожалению, не во всех этих исследованиях скорректированы такие известные факторы риска развития РЖ, как низкий социально-экономический статус, питание, курение и т.д. Подсчитано, что причиной 60% всех случаев РЖ в Европе является H. pylori. Раку желудка обычно предшествуют атрофический гастрит и кишечная метаплазия - состояния, которые развиваются в результате воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка. Они тесно связаны с инфицированностью H. pylori. В ряде исследований показано значительное (в 5 раз и выше) увеличение риска развития атрофического гастрита с кишечной метаплазией у людей, инфицированных H. pylori. Кроме того, имеются данные, указывающие на регрессию этого процесса после эрадикации H. pylori. H. pylori вызывает воспаление СОЖ, что влечет за собой увеличение синтеза простагландинов и гиперпролиферацию клеток и ингибирует апоптоз. Наиболее сильное повреждающее действие на СОЖ оказывают цитокинсодержащие линии H. pylori (СаА+). Инфицированность этим типом Источник KingMed.info 17 H. pylori, по-видимому, играет ключевую роль в развитии РЖ. Эта гипотеза требует подтверждения в сероэпидемиологических исследованиях. Таким образом, роль H. pylori в этиологии РЖ можно считать доказанной на основании эпидемиологических исследований, которые показали, что инфицированность H. pylori статистически достоверно, примерно в 2 раза, повышает риск развития РЖ. Однако несомненно, что H. pylori - не единственная причина РЖ. Во-первых, известно, что ОР развития злокачественных опухолей, связанное с воздействием инфекционных агентов, обычно значительно выше. Инфицированность вирусами гепатитов В и С, вирусом папилломы человека 16-го и 18-го типов в 20 раз и более повышает риск развития рака печени, шейки матки. Во-вторых, частота инфицированности H. pylori одинакова среди мужчин и женщин, в то время как РЖ в 2 раза чаще болеют мужчины. Все вышесказанное подтверждает роль питания и других факторов образа жизни, таких как курение и потребление крепких спиртных напитков, в этиологии РЖ. В одном эпидемиологическом исследовании РЖ, проведенном в Москве, выявлено, что инфицированность H. pylori повышает риск развития РЖ только у курящих, а курение повышает риск РЖ только у H. pylori-положительных мужчин. Инфицированность H. pylori также, скорее всего, является причиной лимфомы желудка, которая развивается из лимфоидной ткани слизистой оболочки (mucosa associated lymphoid tissue, MALT). Эта достаточно редкая опухоль составляет не более 5% всех злокачественных опухолей желудка. Исследования показали, что более 90% больных MALT-лимфомой желудка H. pylori-позитивны и что инфицированность этой бактерией более чем в 3 раза повышает риск развития MALT. Однако в литературе опубликовано небольшое число наблюдений MALT, поэтому этиологическую роль H. pylori нельзя считать доказанной. Опубликованы результаты успешной антибиотикотерапии лимфом желудка, но по ряду методических причин, в первую очередь в связи с отсутствием в этих исследованиях контрольной группы, нельзя считать антибиотикотерапию при MALT доказанной. 2.3. Наследственные факторы и молекулярные события при раке желудка В большинстве случаев возникновение РЖ связано с факторами окружающей среды, заболеваемость в основном носит спорадический характер. Генетическая составляющая и роль наследственной восприимчивости к канцерогенным влияниям при РЖ невысокие и составляют примерно 7-10% (La Vecchia et al., 1992). Но в ряде случаев экзогенные влияния факторов внешней среды потенцируют наследственную предрасположенность к развитию РЖ. Источник KingMed.info 18 У близких родственников пациентов с РЖ исследования по типу «случай- контроль» показали почти 3-кратное увеличение риска РЖ (Zanghieri et al., 1990). В то же время в семьях родственников больных с диффузным типом риск заболеть РЖ в 6 раз выше по сравнению с общей популяцией. Диффузный тип РЖ чаще ассоциируется с группой крови А(II), а в некоторых регионах - с группой 0(I). Также сообщается о редкой специфической предрасположенности к РЖ в нескольких известных семьях, в том числе Наполеона (Wolf, Isaacson, 1953). Семьи с аутосомальным доминированием и высокой пенетрантностью, члены которых склонны к высокой степени наследования РЖ, встречаются очень редко. При наследственной отягощенности развивается наследственный диффузный РЖ с аутосомно-доминантным наследованием. Маркером высокого риска генетически детерминированного РЖ являются герминальные мутации в гене CDH1, кодирующем выработку белка межклеточной адгезии Е-кадгерина (Guilford et al., 1999). Наследственный диффузный РЖ имеет строение малодифференцированной аденокарциномы, недифференцированного и перстневидно-клеточного рака. Этот тип рака описывается у лиц 14 лет и с течением времени, по мере увеличения частоты экспрессии гена CDH1, риск его развития достигает почти 70% (Gayther et al., 1998). В семьях, в которых определена склонность к наследованию РЖ, необходимо проведение молекулярных и генетических исследований ее членов. F.R. Lewis et al. (2001) считают, что при наличии герминальных мутаций в гене Е-кадгерина даже при отсутствии видимых изменений в СОЖ может быть поставлен вопрос о профилактической гастрэктомии. Заболеваемость РЖ также повышена в семьях с герминальными мутациями в генах АТМ5, р53 (синдром Ли-Фраумени) (Varley et al., 1995), nBRCA2 (Thorlacius et al., 1996). Рак желудка может развиваться при синдроме наследственного неполипозного рака ободочной кишки. В большинстве этих опухолей наблюдается микросателлитная нестабильность генома и герминальные мутации генов исправления ошибок репарации ДНК (Chung, Rustgi, 2003). Редко РЖ может встречаться у пациентов с желудочно- кишечными семейными полипозными синдромами: семейным аденоматозным и Пейтца - Егерса. При этом возможен вклад терминальных изменений в генах АРС и LKB1/STK11, утрачиваемых при семейном полипозе. Процесс канцерогенеза в желудке многоэтапный, и в него вовлечены многие гены. Как и при других типах рака, при РЖ наблюдаются нарушения экспрессии онкогенов, утрата генов-супрессоров опухолей, положительно или отрицательно модулирующих сигнальные молекулярные каскады в клетке, а также мутации генов исправления ошибок репарации удвоения оснований ДНК. Источник KingMed.info 19 В отличие от рака других локализаций, молекулярно-биологический «портрет» и ключевые изменения в геноме при РЖ еще точно не определены. Значительная молекулярная гетерогенность РЖ определяет различие его биологических характеристик. В 16%, в основном при некардиальном РЖ кишечного или смешанного типа определяется значительная неустойчивость всего генома. В 13-44% РЖ выявлены изменения микросателлитной нестабильности, которая развивается как результат изменений в генах исправления ошибок репарации ДНК и сопровождается изменениями экспрессии рецепторов факторов роста: TGFb II, IGFRII, BAX, E2F-4, hMSH3 и hMSH6 (Yamamoto et al., 1997). Микросателлитная нестабильность (МСН) - неспособность системы репарации нуклеотидных замен ДНК исправлять ошибки, возникающие при ее репликации. МСН характеризуется накоплением точечных мутаций и изменением длины повторяющихся микросателлитных нуклеотидных последовательностей в геноме. МСН также была определена как «любое изменение длины микросателлитной ДНК в опухолевой ткани вследствие вставки или делеции повторяющихся нуклеотидных групп по сравнению с нормальной тканью» (Boland et al., 1998). В большинстве наблюдений РЖ с фенотипом МСН в пределах кодирующих областей определяются гены с простыми тандемными повторами последовательностей, что ассоциируется с появлением видоизмененных рецепторов онкобелка TGF-P типа II в полиаденовой цепи (Oliveira et al., 1998). Примерно в 33% при МСН появляются аномальные локусы в различных генах. Тенденция к выявлению |