Рак желудка. Ганцев Рак желудка. Руководство для врачей авт сост. Ш. Х. Ганцев, Т. В. Бочкова. Москва гэотармедиа, 2021. ил. (Серия "Онкология")
 Скачать 1.81 Mb.
|
|
р >0,05 ) 56/62 (р >0,05) 18/30 мес (р >0,05) (медиана выживаемо сти) Y.К. Kang, 1999 53/54 PEF Да (р = 0,006) 79/61 (р = 0,049) 43/30 мес (р >0,05) (медиана выживаемо сти) D. Cuningha m, 2003 250/255 PEF Да (р = 0,01) 79/69 (р = 0,02) 48/40% (р = 0,06) (2- летняя выживаемо сть) Примечание. *FAMTX - фторурацил, адриамицинρ, метотрексат; PEF - цисплатин, эпирубицин, фторурацил. Авторы проанализировали зависимость степени регрессии опухоли от демографических и клинических характеристик, известных до лечения (локализация, степень дифференцировки опухоли, категории сТ и cN и др.), и не выявили какой-либо закономерности. Анализ отдаленных результатов лечения показал, что 5-летняя выживаемость больных, у которых имела место выраженная регрессия опухоли (респонденты), оказалась статистически достоверно выше, чем у больных, у которых регрессия не Источник KingMed.info 116 была достигнута (83 и 31% соответственно). Следует подчеркнуть, что столь высокий показатель 5-летней выживаемости (83%) был получен в группе больных, 44% из которых имели метастазы в регионарных лимфатических узлах. Проведенный многофакторный анализ показал, что ответ опухоли на химиотерапию явился единственным независимым прогностическим фактором. В своей работе авторы справедливо отметили, что к интерпретации результатов следует относиться с известной осторожностью, поскольку они были получены в результате трех разных исследований с весьма ограниченным количеством больных. Тем не менее данные о прогностической роли ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию явились исключительно важными для дальнейшего развития этого направления. Следует отметить, что подобные наблюдения были опубликованы и в предыдущие годы. Так, В. Nakata et al. (1998) сообщили о том, что снижение уровня опухолевых маркеров в процессе неоадъювантной химиотерапии коррелировало со степенью регрессии опухоли и выживаемостью больных. В исследовании, проведенном С. Fondevilan et al. (2004), было показано, что экспрессия р53 является независимым фактором прогноза выживаемости и зависит от выраженности ответа опухоли на химиотерапию. С.Р. Schuhmacher et al. (2001) сообщили об окончательных результатах 2-й фазы клинического исследования эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме ЕАР у больных местно-распространенным РЖ (T3- 4N0M0). Методами предоперационного стадирования и оценки эффекта после завершения химиотерапии были трансабдоминальное и эндоскопическое УЗИ, КТ и лапароскопия. В исследование были включены 42 больных, у 36 из них было проведено не менее трех циклов химиотерапии. Среди токсических явлений преобладали лейкопения и тромбоцитопения, а также тошнота и рвота. У одного больного имела место перфорация опухоли в течение первого цикла, больной умер от перитонита. Согласно результатам клинического обследования, выраженная и полная регрессия опухоли отмечена у 64% больных. Резекция произведена 36 больным, в том числе 31 - радикальная (R0). При морфологическом исследовании не выявлено ни одного случая отсутствия опухоли в препарате, однако у 52% больных размеры и глубина инвазии оказались меньше исходных (по данным клинической оценки). Медиана выживаемости радикально оперированных больных составила 28,4 мес. По данным многофакторного анализа, ответ на химиотерапию оказался независимым прогностическим фактором: 5-летняя выживаемость у респондентов составила 64%, а у нереспондентов - 25% (р = 0,008). Эффективность неоадъювантной химиотерапии (схема PLF) Источник KingMed.info 117 К. Ott et al. (2003) изучили у 49 больных РЖ с клинической стадией T3-4/N+, М0 (по данным эндоскопического УЗИ, КТ и лапароскопии). Токсичность химиотерапии была невысокой. Клинически регрессия опухоли была выявлена у 26% больных, радикальные операции были выполнены у 76% больных. При среднем сроке наблюдения 58 мес медиана выживаемости всей группы составила 25,4 мес. Основной причиной смерти больных была перитонеальная диссеминация, в то же время локорегионарный рецидив и гематогенные метастазы наблюдались у единичных больных. Авторы отмечают чрезвычайно высокие цифры 5-летней выживаемости у респондентов - 90%. При лечении местно-распространенного РЖ Ж.А. Арзыкулов и соавт. (2004) на первом этапе проводили 2 курса химиотерапии по схеме TFL с последующим назначением тималина в качестве иммуномодулятора. На втором этапе выполняли гастрэкто-мию с расширенной лимфодиссекцией. В послеоперационном периоде проводили химиотерапию по той же схеме (при ее эффективности) либо терапию второй линии. В исследование были включены 34 больных. Регрессия опухоли была зарегистрирована у 50% из них, в том числе у 9% полная. Послеоперационная летальность составила 6,6% (2 больных). По мнению авторов, неоадъювантная химиотерапия не только приводит к выраженной регрессии опухоли, но и оказывает помощь в выборе адекватного режима адъювантной химиотерапии. В связи с очень высокой частотой перитонеальных метастазов у больных местно-распространенным РЖ предпринимались попытки сочетать предоперационную и интраперитонеальную химиотерапию [Kelsen et al., 1996; Crookes et al., 1997]. Оба исследования показали неплохую переносимость комбинированного лечения и обнадеживающие результаты: снижение частоты развития канцероматоза брюшины и достаточно высокую выживаемость. N. Takiguchi et al. (2003) представили результаты исследования эффективности неоадъювантной химиотерапии при прорастании опухолью серозной оболочки желудка. Использовались препараты 5-фторурацил (фторурацил) (40 больных) и 5-ФУ + цисплатин (80 больных). У больных контрольной группы проводилось только хирургическое лечение (100 больных). Цитологическое исследование смывов с брюшины в процессе операции показало, что раковые клетки в свободной брюшной полости определялись статистически достоверно реже после химиотерапии (12 и 29%; р = 0,028); 5-летняя выживаемость оказалась статистически достоверно выше после комбинированного лечения (47-51%), чем после хирургического (33%; р = 0,004). Рассмотренные выше протоколы предусматривали проведение неоадъювантной химиотерапии у больных местно-распространенным, но потенциально резектабельным (по клинической оценке) РЖ. Источник KingMed.info 118 Регионарные методы лечения при раке желудка Особо следует отметить возможность применения при лечении РЖ методов интервенционной радиологии, что в ближайшем будущем, возможно, определит существенный прогресс лечения этого тяжелого недуга. За рубежом количество интервенционных радиологических процедур ежегодно увеличивается на 10-15%. Указанная технология позволяет проводить наиболее адекватный анатомический путь доставки химиопрепаратов. Методы интервенционной радиологии дают возможность под контролем эндоваскулярного рентгенологического исследования и УЗИ устанавливать в магистральные сосуды, питающие желудок, стенты, через которые осуществляется селективное введение химиопрепаратов в зону опухоли. Для этого производится катетеризация правой желудочно-сальниковой или левой желудочной артерии (в зависимости от локализации опухоли). Внутриартериальная нео-адъювантная полихимиотерапия может выполняться на предоперационном этапе лечения и у неоперабельных пациентов. Обычно используют препараты цисплатин, 5-ФУ и/или антракциклины или режим эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил (ECF) (эпирубицин - 50 мг/м2, цисплатин - 60 мг/м2 и непрерывная инфузия 5-ФУ - 200 мг/м2 в день). В результате химиоинфузии создается кратковременная высокая концентрация химиопрепарата в опухоли при относительно низкой системной токсичности. Показания к внутрисосудистым вмешательствам можно сформулировать следующим образом. 1. Необходимость остановки кровотечения из опухоли. 2. Предоперационная подготовка. 3. Паллиативное лечение. 4. Адъювантная химиотерапия. Адъювантная химиотерапия больных раком желудка Вероятность появления локорегионарных рецидивов, а также отдаленных метастазов после резекции желудка или гастрэктомии увеличивается по мере увеличения стадии РЖ и при недостаточном объеме произведенной операции. Однако полный объем операции при местно-распространенном РЖ в силу многих причин не всегда достижим. Высокий риск рецидива РЖ при проведении хирургического лечения в монорежиме определил необходимость адъювантной химиотерапии, особенно в случаях выполнения условно-радикальных вмешательств. Источник KingMed.info 119 Задача адъювантной химиотерапии - воздействие на недиагностированные микрометастазы, оставшиеся после хирургического удаления первичного очага, с целью улучшения результатов лечения у пациентов, которым была произведена условно-радикальная операция. Адъювантную химиотерапию предпочтительно проводить при III и IV стадиях РЖ, а при II стадии она мало оправдана. Однако на сегодняшний день отсутствуют убедительные данные об эффективности адъювантной терапии у больных операбельным РЖ. Анализ исследований показал, что проведение адъювантной химиотерапии сопровождается незначительным улучшением продолжительности жизни. В литературе представлены результаты метаанализа различных протоколов с проведением послеоперационной адъювантной химиотерапии у пациентов при хирургическом лечении РЖ. Критериями эффекта адъювантной терапии являются длительность безрецидивного периода, время до появления отдаленных метастазов и 1-, 2-, 3- и 5-летняя выживаемость. Несмотря на опубликованные отдельные сообщения об улучшении безрецидивной и общей выживаемости при применении адъювантной химиотерапии, несколько исследований указывают на весьма скромное увеличение продолжительности жизни после адъювантной химиотерапии с использованием обычных режимов лекарственной терапии у больных с распространенным РЖ. Hermans J. et al. (1993), проанализировав 11 исследований, охватывающих 2096 пациентов, показали лишь небольшое преимущество адъювантной терапии. 7.5.2. ΠЕРИОΠЕРАЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ЖЕЛУДКА В последнее время много внимания уделяется профилактике и лечению диссеминации опухолевого процесса по брюшине. После радикальных операций на желудке при местно-распространенном РЖ локальная диссеминация рака по брюшине наблюдается у 40-65% больных, частота которой увеличивается по мере распространения опухоли, что определило необходимость применения внутрибрюшинной химиотерапии. Особенно повышен риск диссеминации по брюшине при прорастании серозной оболочки, у таких больных в абдоминальных смывах опухолевые клетки находят в 12,4% случаев. Внутрибрюшинная химиотерапия с использованием любой техники введения препаратов - вполне обоснованная тактика лечения диссеминированного РЖ, особенно учитывая отсутствие по-настоящему эффективных химиопрепаратов. Цель внутрибрюшинной химиотерапии - предотвращение множественных абдоминальных метастазов и соответствующих осложнений, например рецидивирующей кишечной непроходимости. Для Источник KingMed.info 120 внутрибрюшинной химиотерапии используются как негипер-термическое лечение, так и нагретые растворы препаратов, вводимые во время операции или в течение нескольких дней после хирургического вмешательства. Применение внутрибрюшинной химиотерапии основано на фармакокинетическом свойстве увеличения концентрации препаратов в зонах потенциального метастазирования при введении в брюшную полость в десятки раз по сравнению с внутривенным введением или пероральным приемом. Для этих целей при послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии в месте лапаротомной раны обычно устанавливается постоянный внутрибрюшинный катетер для обеспечения повторных введений препаратов. Противопоказанием к внутрибрюшинной химиотерапии является значительное увеличение риска послеоперационных осложнений и летальности, особенно при применении высоких доз митомицина С. В связи с этим рекомендуется использование более толерантных режимов на основе фторпиримидинов и платиносодержащих препаратов. В последнее время для внутрибрюшинного введения также начали применять более современные препараты, например таксаны, что, возможно, позволит снять ограничения для проведения внутрибрюшинной химиотерапии. Перспективное направление лечения местно-распространенных и диссеминированных опухолей брюшной полости - комбинация расширенных операций с последующей гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапией, позволяющая существенно повысить эффективность такого лечения. Интраперитонеальная гипертермическая перфузия химиопрепаратов была разработана и широко применяется в Японии для профилактики и лечения диссеминации РЖ по брюшине. Преимущество интраоперационной внутрибрюшинной терапии основано на лучшем распределении препарата и возможности использовать гипертермию. Наиболее часто используемые препараты - цисплатин и митомицин С, которые вводятся в брюшную полость сразу после гастрэктомии. При этом частота локальных рецидивов после операции значительно снижается. В группах, получавших интраперитонеальную химиотерапию, медиана выживаемости увеличилась на 200-300 дней по сравнению с теми, кто после операции не получал химиотерапии. После внутрибрюшинного введения 5- ФУ и митомицина 2-летняя выживаемость у больных с операбельным РЖ возрастала до 38,7%, тогда как в контрольной группе она составила 29,3%. Источник KingMed.info 121 7.5.3. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ И АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОΓО РАКА ЖЕЛУДКА Несмотря на увеличение степени агрессивности хирургического лечения РЖ и применение расширенных и расширенно-комбинированных вмешательств, на сегодняшний день очень остро стоит проблема лечения и профилактики локорегионарных рецидивов. Это подтолкнуло онкологов к проведению дополнительного локального и системного воздействия на субклинические очаги опухоли. Для того и другого используется химиолучевая терапия в комбинации с расширенными комбинированными операциями. Причем такой метод применяется как при нерезектабельном, так и при резектабельном РЖ. Конкурентное проведение терапии позволяет потенцировать эффект лучевой терапии на фоне ведения химиопрепаратов, а при удовлетворительной переносимости такого лечения - уменьшить время от начального радикального хирургического лечения до проведения комплексного воздействия на субклинические очаги опухоли (как локальные в зоне операции, так и системные). При применении комбинированного химиолучевого лечения были получены вполне обнадеживающие результаты. По данным литературы, комбинация радикальной операции с дополнительной лучевой и/или химиотерапией увеличивает показатели 5-летней выживаемости больных при РЖ III стадии на 10-18%. 7.6. Лечение диссеминированного рака желудка IV стадии (с любым из показателей Т и N, M1) У больных с IV стадией РЖ в основном проводится симптоматическое лечение, которое комбинируется с химиотерапией, хотя эффект от применения последней довольно слабый. Оптимальный режим химиотерапии при РЖ до сих пор не определен, как и не установлены препараты, применяющиеся в качестве I и II линий. Обычно используются режимы, включающие 5-ФУ, цисплатин и антрациклины. На сегодняшний день при лечении диссеминированного РЖ одними из наиболее активных и безопасных режимов являются ECF и ELF. Из наиболее эффективных схем, используемых для лечения РЖ, также является DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ). Доцетаксел повышает активность цисплатин/ФУ, но ценой значительного увеличения токсичности. Схожей активностью с 5- ФУ/цисплатином обладает иринотекан в комбинации с 5-ФУ/лейковорином, которая может применяться у отдельных больных в качестве альтернативного режима. При РЖ IV стадии важное значение имеет и паллиативное хирургическое лечение, которое выполняется с целью ликвидации тяжелых симптомов и Источник KingMed.info 122 осложнений рака, а также для дальнейшего проведения химио- и лучевой терапии. Операции, выполняемые при IV стадии РЖ, - заведомо нерадикальные резекции и гастрэктомии типа R2: паллиативная (curability С), симптоматическая и эксплоративная. В качестве симптоматических вмешательств при РЖ применяются наложение гастроэнтероанастомоза, гастро- и еюностомы. 7.6.1. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА 7.6.1.1. Химиотерапия генерализованного рака желудка Основной метод паллиативного лечения больных неоперабельным диссеминированным РЖ IV стадии - химиотерапия. При противопоказаниях к хирургическому лечению при меньшей распространенности РЖ, при наличии сопутствующих заболеваний и после нерадикальных вмешательств лекарственная терапия и комбинированное химиолучевое лечение могут проводиться в самостоятельном плане и всегда носят паллиативный характер. Однако химиотерапия с паллиативной целью в нашей стране назначается сравнительно редко, примерно у 7% пациентов (REGAT, 2007), что отражает определенную недооценку возможностей консервативного лечения РЖ. Примером преимущества паллиативной химиотерапии является метаанализ нескольких рандомизированных исследований (Wagner, Grothe, Behl, 2006), сравнивающих симптоматическую терапию с симптоматическим лечением в комбинации с химиотерапией, который показал, что медиана выживаемости увеличилась с 4,3 мес у первой группы пациентов до 11 мес во второй. У больных при проведении только симптоматической терапии время до прогрессии опухоли составило 2,5 мес, а у пациентов, получавших паллиативную химиотерапию, этот показатель возрос до 7 мес. У пациентов с симптоматической терапией в комбинации с химиотерапией, показатель 2- летней выживаемости составил 5-14%, тогда как ни один больной, получавший только одну симптоматическую терапию, не прожил более двух лет (Glimelius et al., 1994). При применении паллиативной химиотерапии по сравнению только с симптоматической, также улучшалось качество жизни. При проведении полихимиотерапии у 57-100% больных с распространенным РЖ наблюдаются токсические реакции различной степени выраженности. Поэтому в процессе химиотерапии диссеминированного РЖ в обязательном порядке должен производиться мониторинг показателей гемо-, иммунограмм, а при необходимости назначается соответствующая лекарственная «терапия сопровождения» и колониестимулирующие факторы, стимулирующие гемопоэз. |