Рак желудка. Ганцев Рак желудка. Руководство для врачей авт сост. Ш. Х. Ганцев, Т. В. Бочкова. Москва гэотармедиа, 2021. ил. (Серия "Онкология")
 Скачать 1.81 Mb.
|
|
МСН более характерна для кишечных типов РЖ. Во всех случаях РЖ с МСН наблюдается утрата экспрессии белка hMLHl или hMSH2 (Hailing et al., 1999), что связано с инактивацией обеих аллелей соответствующих генов механизмами гиперметилирования (Leung et al., 1999). Хотя имеются данные о том, что аденокарциномы желудка с фенотипом МСН имеют более благоприятный прогноз, однако еще недостаточно оснований рекомендовать этот молекулярный феномен в качестве прогностического маркера. При применении методов сравнительной геномной гибридизации при РЖ идентифицировано несколько локусов с делециями аллелей, указывающих на утраты генов-супрессоров опухолей: р53, АРС, Smad4 (Taketo, 2006). Наиболее частыми мишенями, где происходит утрата или конверсия генов, являются области хромосом Зр, 4, 5q (30-40% в локусе АРС или в непосредственной близости от него) (Rhyu et al., 1994), 6q, 9p, 17p (более 60% в локусе гена р53), 18q (более 60% локуса гена DCC) и 20q (Yustein et al., 1999). Независимо от локализации РЖ наблюдаются утраты гетерозиготности в локусе 11р15. Утрата локуса на 7q (D7S95) ассоциируется с метастатическим поражением брюшины. Источник KingMed.info 20 Один из наиболее часто мутирующих генов при раке у человека - ген- супрессор р53, локализующийся в коротком плече хромосомы 17. Мутации с утратой аллеля гена р53 наблюдаются в 60% случаев РЖ. Ген-супрессор р53 экспрессирует белок молекулярной массой около 53 kDa, который является транскрипционным фактором, активизирующим или подавляющим активность крупных комплексов генов-мишеней (Vogelstein, Kinzler, 2004), прерывающих фазу G1 клеточного цикла. Во время пребывания клетки в точке перехода из одной фазы клеточного цикла в другую (check-point) производится самоидентификация стабильности генома, что позволяет произвести восстановление ДНК, повреждение которой может возникнуть в результате влияния канцерогенных факторов (например, радиации, ультрафиолетовые облучения) или оксидативного стресса. При мутации р53 в клетке затруднен переход в другие последовательные фазы клеточного цикла посредством нарушения фиксации в критических точках цикла деления, что и определяет нестабильность всего генома. Более чем 80% мутаций гена р53 - миссенс-мутации, приводящие к продукции белка мутированного типа гена р53. Белок дикого типа гена р53, который экспресси-руется в норме, имеет очень короткий период жизни и поэтому при иммуногистохи-мическом исследовании не выявляется. Мутация в гене р53 приводит к появлению аномального белка мутированного типа с длительным периодом полураспада. Это позволяет косвенно идентифицировать мутации гена р53 иммуногистохимически и рассматривается как неблагоприятный прогностический маркер злокачественности опухоли. При мутациях гена р53 преобладают замены аминокислотных оснований в участках локализации динуклеотидов CpG (Gleeson et al., 1998). Предполагается, что замены оснований CpG вызываются посредством эндогенного мутационного механизма (удаление аминогруппы 5- метилцитозина), который может быть индуцирован окислительным или нитрозативным влиянием. Мутации в динуклеотидах с заменами оснований CpG гена р53 могут быть вызваны избыточной продукцией оксида азота, обусловленной активностью фермента синтазы оксида азота типа II при окислительном стрессе в желудке. Наиболее часто они выявляются при распространенных формах РЖ и неполной кишечной метаплазии. При мутациях гена р53 также наблюдается полиморфизм в кодоне 72 вместо аргинина, шифруемого пролином (Shepherd et al., 2000). Suzuki et al. (1999) при исследовании белка гена-супрессора р16 при РЖ показали наличие 41% метилированных островков в динуклеотидах CpG. Гиперметилирование областей данного промотора демонстрируют фенотип с высокой степенью МСН и множественные участки метилирования, включая Источник KingMed.info 21 гены hMLHl и hMSH2 - исправления ошибок репарации ДНК (Toyota et al., 1999). При РЖ наблюдаются аномальные транскрипты, соматические миссенс- мутации и утраты локуса в экзоне 6 хромосомы Зр с утратой экспрессии гена-супрессора FHIT (Ohta et al., 1996). Низкие по частоте соматические мутации антионкогена АРС (adenomatoid poliposis coli), главным образом миссенс, выявлены у пациентов с неинвазивным раком in situ и инвазивной аденокарциномой желудка. Утрата 30% аллелей в локусе гена-супрессора АРС позволяет предполагать, что делеции в этом гене связаны с желудочным канцерогенезом. При РЖ наблюдаются амплификация и сверхэкспрессия гена с-met, кодирующего выработку соответствующего белка и являющегося фактором роста гепатоцитов. Другие факторы роста и системы сигнальных рецепторов, участвующих в канцерогенезе, включают эпидермальный фактор роста, TGF-α, интерлейкин- 1-α, амфирегу-лин, фактор роста тромбоцитов и онкоген K-sam (Tahara et al., 1996). Амплификация белка c-erbB-2, продукта соответствующего онкогена, встречается приблизительно в 10% поражений, а его сверхэкспрессия ассоциируется с неблагоприятным прогнозом РЖ кишечного типа. При распространенных формах РЖ часто выявляется высокая активность теломеразы, что свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания (Hiyama et al., 1995). Источник KingMed.info 22 Глава 3. МОРФОГЕНЕЗ РАКА ЖЕЛУДКА. ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ И ПРЕДРАКОВЫЕ УСЛОВИЯ 3.1. Предраковые состояния при раке желудка Общепризнано, что рак не возникает в неизмененной СОЖ и ему закономерно предшествует ряд заболеваний, которые характеризуются как предрак. В 1978 г. комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по изучению предрака желудка рекомендовал выделять предраковые состояния (факультативный предрак) и предраковые изменения - дисплазию (облигатный предрак). Для определения промежуточных состояний между РЖ и гиперпластическими изменениями в СОЖ предложен термин «желудочная интраэпителиальная неинвазивная неоплазия», который является более точным, чем дисплазия. К предраковым состояниям относятся: • хронический гастрит различной этиологии, в том числе аутоиммунный гастрит типа А, сопровождающийся пернициозной анемией; • аденоматозные полипы желудка; • резецированный желудок по поводу неонкологических заболеваний; • болезнь Менетрие. 3.2. Эволюция хеликобактер-ассоциированного гастрита Процесс опухолевой трансформации РЖ - длительный, многоэтапный период. От момента появления единичных клеток злокачественной опухоли до первых клинических проявлений рака проходит несколько лет. В целом «естественная эволюция» РЖ от момента формирования предраковых состояний слизистой оболочки желудка до его клинических проявлений протекает 10-20 лет и более, что определяет возможность его диагностики на ранней стадии. При прогрессировании гастрита изменения в СОЖ развиваются асинхронно, и даже в пределах одного топографо-анатомического отдела атрофический, гиперпластический и дисрегенераторные процессы имеют различную степень выраженности. В то же время структурные изменения в СОЖ отражают и функциональное состояние желудка, характеризуя уровни секреции кислоты, пепсиногена и пептидных гормонов, что, в свою очередь, зависит от количества париетальных клеток в главных железах (париетальной клеточной массы). Атрофия главных желез тела желудка Источник KingMed.info 23 приводит к снижению количества париетальных клеток и кислотной секреции. И наоборот, гипертрофия СОЖ с увеличением количества париетальных клеток, как правило, сопровождается повышенной кислотностью. На основании гистотопографической оценки состояния всей гастральной системы можно прогнозировать эволюцию гастрита и, соответственно, развитие хронических язв желудка, двенадцатиперстной кишки, РЖ. Мозаичность изменений в СОЖ при хроническом гастрите диктует необходимость взятия множественных биопсий из разных топографо- анатомических отделов желудка вне зависимости от показаний к проведению данной процедуры. Схему, позволяющую охарактеризовать целостную панораму гастральной системы, предложил еще в 1947 г. Ю.М. Лазовский, и ей соответствует методика забора биоптатов, рекомендованная модифицированной Сиднейской системой (1994) хронического гастрита. Согласно этим рекомендациям, для полной характеристики профиля гастральной системы, а также для определения обсемененности H. pylori исследуются биоптаты из слизистой оболочки передней и задней стенок антрального отдела, передней и задней стенок середины тела желудка, а также из угловой вырезки. Особенностью хеликобактерного гастрита типа В является развитие атрофического процесса вначале в антральном отделе и дальнейшая экспансия атрофических изменений в кардиальном направлении, что определяет его фенотип В. Вслед за антральным отделом закономерно поражается малая кривизна, а затем слизистая оболочка тела желудка. Маркерным гастритом у пациентов с кишечным типом РЖ является мультифокальный пангастрит с субтотальной кишечной метаплазией. При этом во всех биоптатах слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка и особенно малой кривизны и угловой вырезки обнаруживается выраженная атрофия желез, сопровождающаяся кишечной метаплазией и картиной атрофического пангастрита. Атрофические изменения в СОЖ при язве желудка, как правило, бывают менее выраженными по сравнению с РЖ. Для РЖ диффузного типа атрофические изменения в СОЖ не характерны. 3.3. Специфические формы хронического гастрита С повышенным риском развития РЖ также могут быть ассоциированы гастрит, вызванный Helicobacter heilmannii, аутоиммунный и специфические формы: реактивный и гранулематозный. Гастрит, ассоциированный с бактериями H. heilmannii. Наряду с H. pylori хронический гастрит у человека вызывается бактериями H. heilmannii (первоначальное название Gastrospirillum hominis). Микроб выявляется у Источник KingMed.info 24 0,08-1,00% эндоскопически исследованных пациентов (Stolte et al., 1997). С инфицированием СОЖ Н. heilmannii также может быть связано возникновение язвы, рака и лимфом (MALT) желудка. H. heilmannii - это почти в 2 раза более крупные по сравнению с H. pylori грамотрицательные и уреазаположительные бактерии длиной 7-9 мкм с 6-8 спиралями (для H. pylori характерны 2-5 спирали). В отличие от H. pylori, они не обладают тропизмом к поверхностному эпителию желудка и обитают только в слое слизи. Схема эрадика-ции данных бактерий такая же, как у H. pylori. Аутоиммунный гастрит, названный в патогенетической классификации R. Strickland и I. Mackay (1973) гастритом типа А, встречается значительно реже, чем хеликобак-терный. Этиология аутоиммунного гастрита связана с выработкой антител против париетальных клеток и внутреннего фактора Касла. При этом типе гастрита антраль-ная слизистая оболочка, как правило, не изменена или же наблюдается картина поверхностного гастрита с резко выраженной атрофией фундальных желез и кишечной метаплазией (фенотип А). Вследствие атрофии кислотопродуцирующей СОЖ возникает дефицит внутреннего фактора, вырабатываемого париетальными клетками, что ведет к нарушению абсорбции витамина В12 и к развитию пернициозной анемии. Для аутоиммунного гастрита также характерна гиперплазия G-клеток, проявляющаяся гипергастринеми-ей. У небольшой части пациентов хеликобактерный гастрит может перейти в аутоиммунный, обозначаемый как смешанный гастрит типа АВ. Специфические формы гастрита. К специфическим типам гастрита можно отнести химический и гранулематозный. Эти формы гастрита в экономически развитых странах в настоящее время диагностируются приблизительно у 1-2% пациентов с диспептическими жалобами. Химический (реактивный) гастрит представляет собой реакцию СОЖ к хроническим эндо- и экзогенным химическим раздражителям. Наиболее частыми этиологическими факторами химического гастрита являются рефлюкс желчи и длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Основную роль в повреждении слизистой оболочки при рефлюкс-гастрите играют желчные кислоты, обладающие детергентными свойствами, способствующими солюбилизации липидов мембран поверхностного эпителия. Рефлюкс-гастрит тесно ассоциируется с развитием рака проксимального отдела желудка и желудочно-пищеводного перехода и развивается у всех больных с резецированным желудком и после ваготомии. Источник KingMed.info 25 Гранулематозный гастрит почти в половине случаев встречается при болезни Крона (Haime et al., 1996), и его морфологические проявления неспецифичные. Лишь у трети больных при гистологическом исследовании в СОЖ обнаруживается так называемая неказеозная гранулема в виде очаговой лимфо-гистиоцитарной инфильтрации с небольшой примесью полинуклеарных лейкоцитов в сочетании с поверхностными эрозиями. Кроме болезни Крона, гранулематозный гастрит может наблюдаться при гистиоцитозе, саркоидозе, вторичной гранулеме при РЖ, гистоплазмозе, туберкулезе, сифилисе, грибковой инвазии, болезни Уиппла. 3.4. Полипы желудка В желудке выделяют три основных типа полипов: гиперпластические, аденоматоз-ные и полипы фундальных желез. Наиболее часто (в 10-15 раз чаще, чем аденоматозные) в желудке встречаются гиперпластические и гиперплазиогенные полипы, которые представляют собой отграниченные разрастания слизистой оболочки, выстланные «перезрелым» покровноямочным эпителием. Гиперпластические полипы возникают в результате нарушения репаративной регенерации слизистой оболочки (на отдельном ее участке) в ответ на постоянное раздражение повреждающими факторами. Гиперпластические полипы чаще возникают в антральном отделе желудка на фоне H. pylori-ассоциированного гастрита. Предраковый потенциал таких полипов крайне незначителен. Гиперпластические полипы состоят из небольшого количества стромы, в которой неравномерно распределены железисто-подобные комплексы, состоящие из удлиненных желудочных ямок, выстланных поверхностным фовеолярным эпителием. В незначительном количестве могут встречаться пилорические железы, главные и париетальные клетки. Гиперпластические полипы почти никогда не бывают на широком основании, часто у них имеется ножка, а размеры редко превышают 2 см. Аденоматозные полипы, или аденомы желудка являются истинными опухолями и в целом встречаются намного реже, чем гиперпластические, составляя приблизительно 10% желудочных полипов. Эти новообразования представляют собой аналоги аденом толстой кишки. В западных странах термин «аденома» применяется лишь к поражениям, имеющим вид четко отграниченного полиповидного узла на широком основании, а в Японии аденомами также называют плоские, возвышающиеся и углубленные поражения, состоящие из диспластического эпителия. Источник KingMed.info 26 Аденомы желудка всегда возникают в зоне кишечной метаплазии. Микроскопически они представляют собой тубулярные, папиллярные, тубуло-папиллярные хаотические разрастания высокого базофильного цилиндрического эпителия с вытянутыми, расположенными на различных уровнях ядрами. Чаще всего эпителий аденом имеет кишечный тип, но в некоторых поражениях наблюдаются признаки фовеолярной гиперплазии. Часто в эпителии определяется высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, которое является показателем интраэпителиальной неоплазии. Малигнизация аденомы желудка зависит от размеров и выраженности клеточной атипии. Частота злокачественной трансформации аденом размерами менее 2 см составляет около 2%, а при опухолях размерами более 2 см - 40-50%. Злокачественный потенциал плоских аденом выше, чем полиповидных. Полипы фундальных желез - наиболее часто встречающиеся желудочные полипы в высокоразвитых странах Северной Америки и Европы. Они возникают у пациентов, в течение долгого времени принимавших препараты - ингибиторы протоновой помпы, или у пациентов с семейным аденоматозным полипозом, у которых могут наблюдаться сотни таких полипов. Полипы фундальных желез представляют собой отграниченную гиперплазию кислотопродуцирующей слизистой оболочки и зоны шеек желез. В них часто наблюдаются кисты. Спорадические полипы фундальных желез не имеют никакого злокачественного потенциала и крайне редко, в основном у пациентов с семейным аденоматозно-полипозным синдромом на фоне множественных полипов фундальных желез, может развиться дисплазия и рак. Другие типы полипов. Полипы Пейтца-Егерса, ювенильные полипы и полипы Коудена являются проявлением синдрома наследственного полипоза. Гистологически полипы Пейтца-Егерса в желудке характеризуются ветвящимися прослойками гладких мышц, идущих из мышечной пластинки слизистой оболочки, гиперплазией фовеолярного эпителия и кистозными изменениями. Более глубокие компоненты желез находятся в состоянии атрофии. 3.5. Предраковая роль других заболеваний желудка Долгое время хроническую язву желудка относили к предраковым состояниям. Однако ее роль в возникновении РЖ в настоящее время отрицается. Систематическое «прямое» наблюдение больных с хроническими язвами желудка показало, что хронические язвы желудка озлокачествляются чрезвычайно редко, и было признано, что частота Источник KingMed.info 27 малигнизации не превышает 1% (Antonioli D.A., 1994). В то же время оказалось, что ранний РЖ может существовать в течение многих лет, подвергаясь периодическому изъязвлению, которое приобретает все черты хронической язвы. Гистологический критерий рака в крае язвы возникает за счет разрушения центральной части опухоли желудочным соком (Nagayo, 1986). Учитывая трудности дифференциальной диагностики хронической язвы желудка и первично-язвенного РЖ, больные с хронической язвой желудка подлежат диспансерному наблюдению как группа повышенного риска РЖ. Язва двенадцатиперстной кишки не относится к предраковым состояниям. При дуоденальной язве нет предпосылок для развития рака. Атрофический гастрит и кишечная метаплазия у таких больных наблюдаются сравнительно редко, а большинство больных - люди молодого и среднего возраста. Резецированный желудок и операции на желудке. Риск возникновения рака в культе желудка у больных, оперированных по поводу неонкологических заболеваний, связывают с прогрессированием гастрита, в генезе которого важную роль отводят кишечно-желудочному рефлюксу. Особенно повышен риск возникновения РЖ после операции, выполненной по способу Бильрот II, опасность увеличивается после резекции по сравнению с общей популяцией в 3-4 раза. При этом наиболее выраженные изменения и часто раковые опухоли определяются в зоне гастроэнтероанастомоза. |