Рис. 1. Расположение генов системы HLA на 6-й хромосоме [G. M. Mool, 1987]. низма, что приводит к его персистенции и развитию иммунопато логических реакций.
В частности, предполагается антигенная общность (близость) между B27 и Klebsiella aero- genes при болезни Бехтерева. Однако не исключено, что происходит перекрестная реакция, при ко в состоянии неравновес- ного сц
, большинство выявленных ассоциаций относится к локу- сам В торой антитела на бактериальные антигены могут взаимодействовать с антигенами
HLA B27. Подобный эффект наблюдается и при ревматизме.
Согласно рецепторной теории, антигенные детерминанты HLA являются рецепторами для вирусов, что облегчает проникновение последних в клетку и развитие патологического процесса, однако поголовное поражение людей рядом вирусных инфекций (например, грип- па) независимо от HLA-фенотипа несколько поколебало эту теорию, хотя для некоторых ви- русных инфекций (например, медленных) она может быть актуальной.
Близка к этой теории гипотеза возможности включения вирусного генома в HLA-ген.
Весьма привлекательна, хотя и не доказана гипотеза о существовании в системе HLA- гена чувствительности к той или иной болезни, который находится епления с другими генами системы HLA.
Но наиболее интересна теория гена иммунного ответа (Ir-гена), в соответствии с ко- торой Ir-гены локализованы в Ir-области, или в зоне локуса D/DR, или же непосредственно в локусе DK и находятся с системой HLA в состоянии неравновесного сцепления. .Как извест- но, Ir-ген обнаружен у мышей, у которых он сцеплен с генами Н-2. Ir-ген, связанный с боль- шим комплексом гистосовместимости, показан у обезьян макаков резусов.
В значительной мере обосновывают эту теорию особенности взаимосвязи HLA- антигенов и болезней. В частности и D/DR, a ассоциированные заболевания характеризуются хроническим воспалением и нарушениями иммунитета. Чаще всего эти болезни ассоциируются с носительством антиге-
19
нов В8, Dw3 и DR3. К заболеваниям этой группы относятся синдром Шегрена и, возможно,
СКВ. Для таких болезней характерно семейное накопление, однако относительный риск раз- вития невелик (от 3 до 10), т.е. существенно ниже, чем для сочетания В27 и болезни Бехтере- ва. Обращает на себя внимание, что при болезни Шегрена чаще наблюдаются антигены В8 и
DR3. Для РА характерно накопление антигенов HLA All, B12, В27, В35 и DR4 при низком относи лярном начале у мальчиков старшего возраста нередко наблюдается ассоциация с HLA В27. При тяжелом се- ропозитивном ЮРА отмечено накопление DR4, что сближает ЮРА с РА взрослых по клини- оциклита в со- тканей на местные повреждения. Воспаление состоит из сложных поэтапных измене тельном риске заболеваемости—от 1,9 до 2,57. Присутствие HLA DR4 в большинстве случаев ассоциируется с тяжелым эрозивным серопозитивным РА.
Больные ювенильным хроническим артритом оказались полиморфной группой в от- ношении накопления отдельных HLA-антигенов. Так, при олигоартику ко-иммуногенетическим ассоциациям. При развитии у больных ЮРА ирид четании с положительным антинуклеарным фактором (АНФ) отмечается строгая ассоциация с DR6 и DR8, а при иридо циклите без АНФ — DR5. Отмечается также накопление В35 и
DR8 при системном начале ЮРА.
Приведенные материалы позволяют предполагать, что гены, контролирующие им- мунный ответ, могут быть вовлечены в патогенез ряда хронических воспалительных РБ, но пути реализации этого процесса весьма разнообразны. Необходимо отметить, что наличие того или иного HLA-антигена не являются показателем неизбежности развития РБ, но при соответствующем воздействии внешней среды может выступать как одна из причин болезни.
С этой точки зрения наличие тех или иных HLA-антигенов можно рассматривать как этиоло- гические факторы и факторы риска.
В заключение необходимо подчеркнуть, что, несмотря на безусловное значение сис- темы HLA при РБ, диагностическая роль для индивидуального больного отдельных антиге- нов невелика или скорее проблематична. При обследовании семей иммуногенетические дан- ные важны как факторы риска развития повторных случаев в этих семьях.
Воспаление и нарушение иммунитета в патогенезе ревматических болезней.
Воспаление — один из главных механизмов развития РБ. С развитием воспаления под влиянием инфекционных факторов (стрептококк А при ревматизме, микробы кишечной группы при реактивных артритах и др.) в тканях и органах выявляются основные его призна- ки — боли, отек, нарушения функции суставов и других пораженных органов.
По определению А. М. Чернуха (1979), воспаление возникло в ходе эволюции как ре- акция живых ний микро циркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани, которые направлены в конечном итоге на изоляцию и устранение повреждающего агента, а также восстановление (или замещение) поврежденных тканей.
Воспаление при РБ «подчиняется» первой части определения. Однако неизвестность в большинстве случаев повреждающего агента, невозможность вследствие генетически обу- словленного несовершенства защитных механизмов полностью устранить повреждающий фактор, незаконченность по тем же причинам процессов фиброзообразования, а также разви- тие аутоиммунных и иммуно комплексных процессов способствуют хронизации воспаления при многих РБ.
Нарушение микроциркуляции — один из ранних механизмов ревматического воспа- ления. Оно обусловлено повышением проницаемости капиллярной стенки и микрогемоцир- куляторными расстройствами, приводящими к развитию тканевого отека и гиперемии. В по- следующем происходит повреждение капиллярных стенок, капиллярный и венулярный ста- зы, повышение внутрисосуди стой концентрации различных клеток с агрегацией эритроци- тов и тромбоцитов, а также плазменных факторов свертывания. Особенно нарастает роль
20
факторов гиперкоагуляции (хронический ДВС-синдром) при хроническом ревматическом воспалении. Экссудативная фаза воспаления связана с активной миграцией лейкоцитов и макрофа- гов из кровеносного русла в очаг воспаления (в соединительную ткань), накоплением в нем клеточных элементов крови, а также местных тучных клеток и фибробластов. В результате в очаге воспаления активизируется фагоцитоз с освобождением в межклеточное основное ве- щество ткани лизосомальных ферментов, которые, с одной стороны, осуще- ствляют деградацию продуктов тканевого распада, а при избыточной их активности вызы- тивация фибробластов под влиянием пеп- тидов, ые ферменты; кроме того, они передают лимфоцитам информацию об антигене, спо- собств я в неактивной форме преимущественно в гра- нулах я, как отек, боль и гиперемия. Фактор Хагемана, действующий как актива- тор пр фактора Хагемана кристаллами мононатриевых уратов и пирофос фатов кальция. Фактор Хагемана является также связую- соединительной вают тканевую деструкцию. Происходит также ак которые вырабатываются воспалительными клетками [Castor Т. D., Lewin R. В., 1975]. В результате формируется рубцовая ткань. Особенность хронического воспаления, в том числе и при ревматических болезнях, состоит в преимущественной миграции из кровяного русла мононуклеаров — предшествен- ников макрофагов. Последние обладают фагоцитарной активностью и высвобождают лизо- сомальн уя развитию направленного на него иммунного ответа. Хронизация воспаления сопро- вождается формированием гранулематозной ткани, как, например, при РА и других заболе- ваниях с образованием гигантских клеток. Накопление в зоне воспаления иммунокомпетент- ных клеток, в том числе плазматических, сопровождает пролиферативную фазу воспаления, которая, как и общие иммунологические нарушения, аутоиммунные и иммунокомплексные процессы, способствует хронизации иммунного воспаления, характерного для РБ. Не- обходимо отметить системный, прогрессирующий, сямоподдержи вающийся характер хро- нического воспаления при РБ. Медиаторы воспаления (биохимические основы). Перечисленные выше сосудистые реакции и клеточные взаимодействия в процессе воспаления осуществляются с помощью многочисленных химических медиаторов, которые либо поступают в очаг воспаления из кровяного русла, либо продуцируются непосредствен- но в очаге. Среди них есть такие медиаторы, которые обнаруживаются повсеместно, и, на- против, физиологически активные вещества, которые высвобождаются только в очаге воспа- ления. Гистамин — биологически активный амин, обладающий способностью вызывать по- вышение капиллярной проницаемости, вазодилатацию и сокращение гладкой мускулатуры. Гистамин, как и другие медиаторы, содержитс тучных клеток и базофилов, в меньшем количестве — других клеток. При стимуляции каким-либо антигеном реагиновых IgE-антител, находящихся на поверхности тучных клеток, гистамин высвобождается во внеклеточное пространство. При взаимодействии гистамина с Н-рецепторами эндотелиальных клеток происходит сокращение последних, между ними возникают разрывы, что ведет к повышению проницаемости сосудов. Значение серотонина в ревматическом воспалении в полной мере недостаточно ясно, более очевидно его участие совместно с гистамином в сосудистых реакциях, в качестве сти- мулятора синтеза коллагена и моноцитарного хемотаксиса. Кининобразующая система (система фактора Ха гемана) также участвует в развитии воспаления и фибринолизе. С активностью брадикинина связывают такие сосудистые компо- ненты воспалени екалликреина, способствует образованию калликреина, обусловливающего хемотаксис клеток воспаления. Значение этой системы становится отчетливым при развитии острого приступа подагры и псевдоподагры в результате активации 21 щим зв и липокс травма, ишемия, реакция анти- ген — аторы воспаления — обладают способностью оказы- вать со при воспа- лении ия концентрации тромбоксанов, что спо- собствует развитию гиперкоагуляции. Лейкотриены (LT), в частности наиболее активный компонент LTB4 [Samuelson В. et al., 1980], обладают выраженным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, способствуют прилипанию их к эндоте лиальной стенке и мигра- ции в очаг поражения, стимулируют лизосомальную активность нейтрофилов, оказывая мощны яет группу белков, последовательно реагирую- еном между воспалением и хроническим ДВС-синдромом, практически обязательным признаком хронического воспаления при РБ. Метаболиты арахидоновой кислоты (эйкосаноиды) также являются активными ме- диаторами воспаления. Эйкосаноиды — многочисленная группа биологически активных ве- ществ, являющихся циклическими жирными кислотами с 20 атомами углерода в цепочке (ei- cosa по-гречески — 20, отсюда и эйкосаноиды). Установлено, что они образуются в процессе превращения арахидоновой кислоты под действием двух ферментов — циклооксигеназы и геназы. На циклооксигеназном пути происходит синтез проста гландинов, тромбок- санов и простациклинов, на липоксигеназ ном — лейкотриенов. Установлено, что стимулом для начала превращения арахидоновой кислоты может быть антитело и др. Эйкосаноиды обнаруживаются во всех тканях, вовлеченных в патоло- гический процесс, в том числе в значительных количествах при ревматоидном и других ви- дах воспаления. Образованные в процессе циклооксигеназного пути превращения арахидоновой ки- слоты простагландины, тромбоксаны и про стациклины, обладают широким спектром биоло- гической активности, включая провоспалительный эффект. Простагландины (ПГ) — модер судорасширяющий эффект. ПГЕг потенцирует при этом действие других активных аминов. С их сосудорасширяющим и повышающим проницаемость капилляров действием связано развитие при воспалении местной и общей эритемы; как пирогены они вызывают гипертермию, выраженный воспалительный отек при взаимодействии с брадикини ном. ПГЕ2 и простациклин ПГИ2 являются мощными индиктора ми гипералгезии, таким образом усиливая действие брадикинина, способствуют развитию болевого синдрома воспалении. Значение роли ПГ при воспалительных РБ подтверждается обнаружением их в боль- шом количестве в синовиальной жидкости, в тканях, а также фармакологическим эффектом индомета цина, который является мощным ингибитором ПГ. Тромбоксаны образуются в процессе метаболизма арахидоновой кислоты в наиболь- шем количестве в тромбоцитах, селезенке и легких. Эта группа медиаторов, особенно тром- бок сан, чрезвычайно активна как вазоконстрикторы, стимуляторы агрегации и дегрануляции тромбоцитов. В норме тромбоксаны находятся в тесной корреляции с простациклинами (ПГИ), особенно ПГИз, который обладает противоположным действием. Однако этот баланс нарушается в сторону увеличен й про воспалительный эффект. Комбинация трех лейкотриенов — LTC4, LTE4 и LTD4 является медленно действующим веществом анафилаксии — SRS-A (о-г английского slow-reacting substance of anaphylaxis), образующимся при стимуляции тучных клеток. SRS-A обладает мощнейшим бронхоспастическим эффектом, с чем, по-видимому, связана непере- носимость НПВП больными с риносинуситами, полипозом и бронхиальной астмой. Система комплемента (С) представл щих друг с другом. Их активация происходит двумя путями — классическим, обычно свя- занным с формированием комплекса антиген — антитело, и альтернативным (пропердино- вым), обусловленным воздействием эндотоксинов, липополисахарилов, полиянипнов и др. На схеме 3 видны различия в классическом и альтернативном путях активации С Схема 3. Пути активации комплемента* 22
Первый характеризуется последовательной активацией С1—С^— Сч—Сз—Сза—Сзь- компонентов и субкомпонентов комплемента, а второй — непосредственной активацией Сз- компонента с последующим образованием Сзь посредством включения «петли усиления»
(пропердин (Р) —факторы D—В). В дальнейшем последовательная активация компонентов
С идет однотипно с формированием мембраноатакующего комплекса Сзатво, вызывающего лизис клетки [Miiller H., Eberhard D., 1983].
Основная физиологическая роль С состоит в участии в защите организма от инфек- ции, однако в процессе его активации образуются многочисленные биологически активные вещест фагоцитов, играют боль- шую р енты могут проникать во внекле- точное роисходит избыточное освобождение из фагоцитов лизосо мальных фер- ва, обладающие повреждающим ткани действием в связи с их способностью усили- вать фагоцитоз, повышать лизосомальную активность, оказывать кининоподобный эффект на капиллярную проницаемость, усиливать хемотаксис и агрегацию нейтрофилов и Др.
При обсуждении роли С в развитии воспаления при ревматических заболеваниях сле- дует подчеркнуть, что активизировать систему С по классическому пути могут IgG РФ и IgM
РФ, а также ДНК, протеазы, СРВ. С другой стороны, активация С по альтернативному пути может быть связана с действием агрегированных IgA и IgM, полианионов, протеаз. В резуль- тате каскада превращений системы комплемента образуются разнообразные биологически активные компоненты. Действительно, многочисленными исследованиями показана роль С при аутоиммунных и иммунокомплексных РБ — РА и СКВ, васкулитах. С обнаруживается в очаге тканевого повреждения, установлено повышение активности С и его компонентов при
СКВ и РА, потребление отдельных компонентов комплемента С\, Сз, С^, Cs, C^ и фактора В.
Мы уже отмечали, что в развитии ревматоидного синови-та С и его компонентов они прини- мают самое активное участие, выражающееся в их отложении в очагах повреждения в сино- виальной ткани, в нейтрофилах, наряду с Ig, в снижении С в синовиальной жидкости, корре- лирующем с активностью болезни, и др. Таким образом, активация С при воспалительных
РБ — один из важных факторов хронического воспаления.
Лизосомальные ферменты нейтрофилов и макрофагов являются также активными ме- диаторами воспаления и деструктивных процессов. Фагоцитам придается качество истинной движущей силы воспаления.
Лизосомальные ферменты, сосредоточенные в лизосомах оль во внутриклеточном пищеварении, определяющем, по И. И. Мечникову, функцию защиты организма от микробов. Но роль фагоцитов, как было показано, не ограничивается перевариванием микробов. Они принимают участие в деградации продуктов тканевого рас- пада, поврежденных клеток и др. В результате гибели фагоцитирующих клеток или при про- цессах секреции во время фагоцитоза Лизосомальные ферм пространство и оказывать повреждающее действие на ткани, а при определенных ус- ловиях провоспалительный эффект. К настоящему времени накопилась обширная информа- ция о роли лизосомальных ферментов в развитии хронического деструктивного артрита. Ли- зосо мальные ферменты принимают участие в повреждении суставных тканей уже в ранней стадии РА, когда в синовиальной оболочке преобладает нейтрофильная инфильтрация. В этот период возникает местная активация фагоцитов иммунными комплексами и при уча- стии С, в частности Сза- и С^а-компонен тов, а возможно, и в процессе альтернативного пу- ти активации С п ментов. При хронизации артрита главным источником лизосомальных ферментов становятся скопления моноцитов и тканевых макрофагов, несущих на поверхности рецепторы к Fc- фрагменту IgG. При активации С эти тканевые клетки начинают секретировать лизосомаль- ные ферменты, усиливающие в свою очередь повреждение ткани.
23
Ярким примером роли лизосомальных ферментов при остром воспалении в суставах является подагрический артрит, развивающийся вследствие высвобождения из нейтрофилов большого количества лизосомальных ферментов при разрушении этих клеток в процессе фа- гоцито ким образом, начальный процесс деградации матрикса хряща проис- ходит паннуса состоит из фагоцитирующих (макрофа- гоподо тивных метаболитов кислорода, циклических нук- леотид ругой стимул ти (характерный признак РА). Кроме того, радикал супероксида способствует об- разова за кристаллов мононатриевого урата, а также из-за повышения мембранной прони- цаемости самих ли зосом при контакте с кристаллами. В процессах деструкции хряща при РА наиболее очевиден эффект коллагеназы, эла- стазы и протеаз, участвующих в деградации коллагеновых волокон и агрегатов ПГ хряща. При превращении последних в растворимые продукты они легко подвергаются эндоцитозу и удаляются из хряща. Та при участии лизосомальных протеаз, включая нейтральную серино вую протеазу ней- трофилов, эластазу и катепсин С или таких металлозависимых нейтральных протеаз, как коллагеназа и др. Наиболее значительные, необратимые изменения в хряще при РА происходят на гра- нице с паннусом. Если поверхностный слой бных) А-клеток и фибробластических В-синовиоцитов, то в более глубоких, прости- рающихся до хряща, слоях паннуса преобладают сосуды и обширная инфильтрация актив- ными мононуклеарными фагоцитами. Т- и В-лимфоцитами, плазмоцитами, фибробласта ми, которые как бы врастают в хрящ вместе с сосудами. Именно макрофаго- и фибробластопо- добные клетки на границе с хрящом вызывают его эрозию. Количество медиаторов и модуляторов воспаления не ограничивается перечисленны- ми. В последние годы изучается роль реак ов, хе мотаксического фактора для эозинофилов и особенно интенсивно значимость цитокинов — монокинов и лимфокинов. Все они в той или иной степени вовлечены в воспа- ление при РБ: в фагоцитоз, деструкцию соединительной ткани, а также в процессы общей регуляции воспаления. Реактивные метаболиты кислорода — группа промежуточных компонентов (радикал супероксида 02, перекись водорода Н202, гидроксильный радикал ОН). Их высокая химиче- ская активность связана с наличием свободных валентностей, позволяющих вступать во взаимодействие с белками, нуклеиновыми кислотами и другими клеточными компонентами и оказывать цитотоксическое действие. Реактивные метаболиты кислорода активно образуются в нейтрофилах и макрофагах в связи с резким повышением потребления кислорода во время фагоцитоза или при д яции («дыхательный взрыв»). В норме этот процесс балансирует ся повышением ак- тивности эндогенных супероксиддисмутазы, ка талазы и других агентов. В патологии в про- цессе ферментного разрушения реактивных метаболитов происходит цепная реакция, при которой освобождение из клетки компонентов кислорода вызывает воспаление, а последнее инициирует разрушение фагоцитов и т. д. Применительно к суставному процессу при РА и ОА патогенетическое значение реак- тивных метаболитов кислорода связано со следующими эффектами: разрушением ПГ и кол- лагена хряща, деполимеризацией гиалуроновой кислоты и снижением вязкости синовиаль- ной жидкос нию хемотакси ческих факторов, локальной активации фагоцитоза, усилению клеточ- ной агрегации в очаге поражения. В конечном итоге освобождение радикалов супероксида активированными клетками в очаге воспаления, например в суставе, может усиливать мест- ное повреждение тканей (за счет формирования in situ факторов хемотаксиса и притока но- вых фагоцитов). Примечательно, что введение супероксиддисмутазы подавляет все перечис- ленные выше процессы, связанные с реактивными метаболитами кислорода, чем собственно и объясняется лечебный эффект препаратов, разработанных на основе этого фермента. Циклические нуклеотиды— цАМФ и цГМФ занимают центральное место во внутри- клеточных регуляторных процессах. При этом внутриклеточные цАМФ и цГМФ действуют 24 как антагонисты, но их соотношение составляет основу регуля-торного механизма клетки. При повышении содержания цАМФ в клетке подавляется выделением медиаторов воспале- ния и иммунного ответа, и, напротив, при повышении цГМФ — усиление, т. е. повышение их вну макрофагами веществ: пирогены (1960), тся моноциты кро- ви и т активности. Таким образом, интерлейкин-1 является медиатором многих ответных реакций орга- низма на патологические стимулы, включая иммунные реакции и воспаление, поэтому пред- триклеточной концентрации; цГМФ повышает секреторную деятельность клеток, во- влеченных в воспалительный и иммунный ответ [Чернух А. М., 1979]. Таким образом, по- вышение содержания в клетке цАМФ подавляет воспалительную реакцию, а цГМФ ее сти- мулирует. Ц и т о к и н ы, вырабатываемые моноцитами и лимфоцитами (названные соответст- венно монокинами и лимфокинами), — растворимые факторы, которые принимают участие в регуляции клеточного взаимодействия при иммунном ответе, освобождении фагоцити- рующими клетками медиаторов воспаления, например, ПГ и др. В настоящее время большое внимание исследователей привлечено к секретируемому макрофагами монокину — интер лейкину-1. Установлено, что макрофаги передают Т-клеткам одновременно переработанный антиген и интерлейкин-1, который подготавливает поверхностные рецепторы на Т-хелперах к связыванию передаваемого "антигена. В последующем развивается цепная реакция в коо- перативном иммунном ответе: макрофаги — Т-лимфоциты—В-лимфоциты. Кстати, интер- лейкин-1 в этом ответе передает подвергнутый обработке антиген и В-лимфоцитам. Интер- лейкин-1 уже в начале антигенной стимуляции способствует продукции ПГЕг и подавлению клеточных реакций в очаге воспаления. Со времени названия лимфоцитактивирующего фактора ин терлейкином-1 накопи- лась обширная информация о функциях этого полипептида в развитии воспаления как ин- дуктора клинических и лабораторных признаков «острофазового ответа». Дело в том, что за последние 25 лет было открыто несколько продуцируемых лимфоцитакти вирующий фактор (1972), позже названный интерлейкином-1 (1979), лейкоцитарный эндогенный медиатор, индуцирующий синтез в печени белка острой фазы воспаления (ответственного за повышение СОЭ). Кроме того, выделены другие макрофагаль ные факторы, в частности, мононуклеарный фактор, стимулирующий синтез ПГ и продук- цию коллагеназы фибробластами синовиальной оболочки. В 1984 г. С. A. Dinarello высказал предположение, что все эти субстанции физически родственны и могут быть объединены под единым термином интерлейкин-1. Как видно из схемы 4, разнообразные антигенные раздражители вызывают фагоцитарную активацию мононуклеаров (моноцитов, макрофагов и других фагоцитов), синтез и освобождение разнообразных активных компонентов, обла- дающих функциями ин терлейкина-1. Источником интерлейкина-1 являю каневые макрофаги, в том числе фагоцитирующие клетки печени и селезенки, также такие специализированные клетки, как кератиноциты, эпителиальные клетки десны и рого- вицы, мезенгиальные. клетки почки и астроциты мозга (последние продуцируют интерлей- кин только в случае местного поражения). Уже в начале антигенной стимуляции интерлей- кин-1 попадает в кровоток и воздействует на органы-мишени, такие как печень, поджелу- дочная железа, кости, мышцы, мозг, а также фибро бласты. Системное действие интерлейкина-1 проявляется рядом остро-фазовых клинических и лабораторных сдвигов. При действии интерлейкина-1 на терморегулирующий центр разви- вается лихорадка (за счет повышения синтеза ПГ в передних ядрах гипоталамуса) с сосудо- суживающими и теплопродуцирующими мышечная дрожь) реакциями. J. M. Kranger и соавт. (1985) показали, что интерлейкин-1 продуцирует медленноволновой сон, возможно, путем воздействия на астроцито-мишеневые клетки, чем и объясняется частая сонливость больных с лихорадочными реакциями. При действии интерлейкина-1 на костный мозг повышается продукция и выброс незрелых нейрофилов и развиваются лейкоцитоз и нейтрофилез. Интер- лейкин-1, действуя как нейтрофильный хематоксический фактор, способстует их притоку в очаг воспаления и развитию метаболической (фагоцитарной) 25 полага о В лемента Сза и Csa, лейко- триены ПГ, внутриклеточное увеличение цГМФ, выброс ли зосомальных ферментов. Необ- точный матрикс лизосо- ных мета болитов кислорода способ струкцию и рубцевание — процессы, характ перативного иммунного ответа, но и как важ- ный ме ется, что в будущем его определение можно будет использовать в качестве такого обобщенного показателя, а динамическое исследование — для объективизации эффективно- сти лечения (терапевтический мониторинг). При ревматических заболеваниях интерлейкин-1 изучается последние 2—3 года. По- вышение содержания интерлейкина-1 обнаружено в синовиальной жидкости при РА и дру- гих артритах, и предполагается, что он индуцирует воспаление и тканевую деструкцию пу- тем свобождения из синовиоцитов и других фагоцитов ферментов и ПГЁ2. озможно, что и деструкция хряща связана с активностью интерлейкина-1 [Gowen M. et al., 1984]. Как видно из изложенного, изучение всего комплекса реакций интерлейкина-1 еще только начинается, но уже очевидно, что этот высокоактивный клеточный фактор принимает участие в инициации иммунного ответа на повреждение и в воспалении как регулятор в пер- вую очередь эволюционно-защитных реакций, однако при еще неясных условиях он может приобретать качества индуктора патологического процесса. В заключение необходимо отметить, что воспаление — это комплексный процесс, в реализации которого участвуют многие биологически активные факторы и многочисленные клетки, как соединительнотканные, так и проникающие в очаг из сосудистого русла. В реализации вазолилатации и повышенной проницаемости сосудов — важных на- чальных изменений микроциркуляторного русла — играют роль гистамин, кинины, актива- ция С, ПГЕ2, тромбоксан А2, лейкотриены. Характерная для воспалительного очага клеточ- ная инфильтрация (нейтрофильная — при остром воспалении, макрофагально- лимфоцитарная — при хроническом) обусловлена хемотаксическим взаимодействием интер- лейкина-1, систем С и Хагемана, радикалов, супероксида. Так же комплексно регулируется фагоцитарная активность соответствующих клеток, в индукции которой под влиянием анти- генной стимуляции большую роль играют компоненты комп , ходимо еще раз подчеркнуть, что именно проникновение в межкле мальных ферментов, дериватов арахидоновой кислоты и реактив ствует тканевому повреждению. Основу воспаления составляют характерные клеточные реакции. В очаге воспаления всегда обнаруживаются клеточные инфильтраты — нейтрофильные или мононуклеарные — с присутствием в них клеток соединительной ткани (тучные клетки и фибробласты) и имму- нокомпетентных, мигрирующих из кровото ка. Их активация, секреция и освобождение био- логически активных веществ вызывают воспаление, де ерные для хронических РБ. Регулируют межклеточное взаимодействие и выражен- ность ответных реакций, медиаторную активность цитокины, включая интерлейкин-1. По- следний активен не только как инициатор коо диатор и модератор остро фазовых реакций воспаления. Нарушения иммунитета в патогенезе ревматических болезней. Иммунокомпетентные клетки и многочисленные, как теперь установлено, раствори- мые компоненты клеточной кооперации принимают участие в развитии воспаления, особен- но хронического. Не будет преувеличением утверждать, что большинство хронических вос- палительных РБ опосредовано в той или иной степени иммунными нарушениями. Особенно значительны эти нарушения при аутоиммунных и иммунокомплексных болезнях, при кото- рых они составляют стержневой механизм патогенеза. Иммунный ответ и его регуляция. Основная задача иммунной системы — защита ор- ганизма от микробов и клеток, либо генетически чужеродных, либо собственных, но из- менившихся и ставших как бы чужеродными. 26 Последние годы ознаменовались более глубоким изучением фундаментальных про- блем иммунологии, что позволило понять процессы функционирования клеток и регуляции иммун енники, отве- чающи -лимфоцитов формируются различные субпопуляции. (Т-помощники—хелперы, Т-супрессоры и Т- эффекторы),. а из В-лимфоцитов — плазматические клетки, продуцирующие антитела — иммуноглобулины различных классов IgM, IgA, IgG, IgE, IgG. Такие важные для коопера- тивного иммунного ответа клетки, как моноциты (макрофаги), являются производными предшественников гранулоцитопоэза. Макрофаги образуются из моноцитов при проиякио- вении итета в норме и патологии. Основные клетки иммунного ответа — иммуно циты яв- ляются производными мультипотентной столовой клетки. Из нее, кроме предшественников лимфоидного ряда (Т- и В-лим фоциты), также происходят клетки-предшеств е sa чритропоэз, тромбоиитопоэз и гранулоцитопоэз. В дальнейшем из Т последних в ткани и в зависимости от типа ткани превращаются в макрофаги соедини- тельной ткани, купфе ровские клетки печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), лимфо- идно-тканевые в селезенке, альвеолярные макрофаги, пе ритонеальные макрофаги, микро- глию в нервной системе. В результате создается распространенная в организме система фа гоцитирующих макрофагов (прежнее название ретикулоэндоте лиальная система). Схематически клеточное взаимодействие и регуляцию иммунного ответа можно представить как систему с прямыми и обратными связями. |
Скачать 8.97 Mb.