Справочник Под редакцией академика ран а. С. Тиганова Справочник психиатра правкиШульман indd 1 30. 10. 2015 11 21 32
 Скачать 3.64 Mb.
|
|
Топирамат (топамакс, ТПМ) являетсяновым антиэпилептическим препаратом 3-го поколения с широким спектром действия. Механизм действия ТПМ включа- ет, по меньшей мере, четыре компонента и сводится к блокаде вольтажзависимых натриевых каналов, торможению высокопороговых вольтажактивируемых кальци- евых каналов, усилению активности тормозной ГАМКергической системы за счет воздействия на хлорные каналы и торможению рецепторов каинатного подтипа Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 220 30.10.2015 11:21:37 3.2. Эндогенно-органические заболевания 221 в глутаматергических системах. Влияние на ГАМКергические и глутаматергические рецепторы лежит в основе психотропного эффекта ТПМ, который отличается сба- лансированным характером (Ketter et al., 1999). В наибольшей степени ТПМ пока- зан как дополнительное средство больным с парциальными припадками при рези- стентной эпилепсии с вторичной генерализацией и без нее. Наряду с этим препарат можно с успехом использовать и в качестве монотерапии, особенно при лечении больных с недавно выявленной эпилепсией . Препарат эффективен также при гене- рализованных припадках. Это приближает его к ВЛП, вместе с которыми он может рассматриваться как АЭП первой линии для лечения разнообразных пароксизмов. ТПМ оказывает эффект у больных парциальной эпилепсией с резистентностью к предшествующей терапии. Применение его в качестве дополнительного препарата (в сочетании с ВЛП или КБП) в диапазоне доз от 75 до 100 мг/сут позволяет добиться успеха через 3 мес. терапии у 80% больных. Полное устранение припадков наблюда- ется не менее чем у 60% больных. На подобную комбинацию в наибольшей мере реа- гируют больные с сочетанием простых парциальных и вторично-генерализованных припадков — в 80% случаев, несколько меньше эффективность при сочетании про- стых и сложных парциальных припадков — в 40% случаев либо сложных парциаль- ных и вторично-генерализованных припадков — в 33% (Калинин В.В. и соавт., 2003). Влияние препарата на нейрокогнитивную сферу проявляется в нарушении вни- мания, снижении речевой беглости и симптомах психомоторной заторможенности (Devinsky, 2004; Devinsky, D’Esposito, 2004; Kalinin, 2007). Подобные эффекты наи- более выражены при необоснованно быстром наращивании доз. Психотропные эффекты ТПМ имеют своеобразный характер и включают как тимолептический эффект, согласно концепции Ketter и соавт. (1999), так и анксиогенное действие, за- ключающееся в развитии тревоги, раздражительности, беспокойства, симптомов дереализации и деперсонализации. В редких случаях возможно развитие психоти- ческой симптоматики галлюцинаторно-параноидного регистра. Подобные нежела- тельные эффекты наиболее часто возникают, когда существуют указания на феб- рильные судороги в анамнезе с последующим развитием темпорального склероза (Mula et al., 2003; Gilliam et al., 2005). Начальная доза ТПМ составляет 25 мг/сут, затем дозу постепенно наращива- ют до 100–400 мг и выше. Начальная суточная доза у детей — 1 мг/кг массы тела, с последующим увеличением на 1 мг/кг массы тела в неделю до 5–8 мг/кг массы тела/сут. Побочные явления: сонливость, головокружение, атаксия, парастезии, склонность к камнеобразованию в почках. Особое значение имеет и побочное дей- ствие, связанное со снижением массы тела, что наблюдается примерно у 17% боль- ных. Этот эффект отличается линейной зависимостью от уровня дозы и чаще воз- никает при применении высоких доз. Вигабатрин (сабрил) (препарат в Российской Федерации не зарегистри- рован). Механизм действия вигабатрина связан с необратимой блокадой ГАМК- трансаминазы, фермента, разрушающего ГАМК (главный медиатор торможения), за счет чего повышается уровень ГАМК в ЦНС. Фармакокинетика препарата ха- рактеризуется быстрой полной всасываемостью, высокой биодоступностью и дли- тельным временем полужизни, что может приводить к передозировке препарата (Baumgartner, 2001). Препарат эффективен при лечении больных с парциальными припадками как в режиме дополнительной, так и монотерапии. И что признается Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 221 30.10.2015 11:21:37 222 Глава 3. Основные психические заболевания важным, препарат эффективен при лечении некоторых форм фармакорезистентной эпилепсии у детей, в частности инфантильных спазмов (синдром Уэста). Началь- ные суточные дозы препарата составляют 500–1000 мг. В последующем возможно увеличение до 3000 мг/сут. Препарат в целом отличается хорошей переносимостью, хотя могут возникать побочные эффекты в виде изменения полей зрения у 30–40% больных, что ограничивает его применение. Среди других побочных эффектов на- блюдается повышенная утомляемость, раздражительность. Вигабатрин несколько чаще, чем другие АЭП, может привести к развитию депрессии и психозов (Baum- gartner, 2001). Габапентин (нейронтин, тебантин). Препарат является структурным аналогом ГАМК. Механизм его действия связан с изменением метаболизма L-аминокислот и опосредованным влиянием на ГАМК- и глутаматергическую нейротрансмиссию. Препарат эффективен при парциальных припадках как с вторичной генерализаци- ей, так и без нее, может использоваться как в режиме дополнительной терапии, так и монотерапии. По силе противоэпилептического действия габапентин уступает таким препаратам, как ТПМ и вигабатрин. При абсансах и миоклониях при при- еме габапентина может наблюдаться учащение приступов, поэтому препарат в этих случаях противопоказан (Baumgartner, 2001). Его суточные дозы составляют от 900 до 3600 мг. Габапентин практически не связывается с белками плазмы, не взаи- модействует с другими антиконвульсантами, выделяется почками, что обусловлива- ет его хорошую переносимость как в режиме дополнительной, так и монотерапии. Габапентин — один из наименее токсичных новых АЭП. Прегабалин (лирика) —аналог ГАМК ((5)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота). Это объясняет его механизм действия, который сводится к связыванию с дополнительной субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС (α 2 -дельта-протеин). Полагают, что такое связывание может способствовать на- ступлению противосудорожного, анксиолитического и аналгезирующего эффек- та. Препарат применяют для лечения парциальных форм эпилепсии с вторичной генерализацией или без нее в качестве дополнительной терапии. Суточные дозы прегабалина составляют от 150 (начальная) до 600 мг (максимальная) в сутки. Фар- макокинетика препарата характеризуется тем, что при приеме внутрь он быстро всасывается. Биодоступность превышает 90% и не зависит от суточной дозы. Пре- парат не связывается с белками плазмы, практически не подвергается метаболизму и выделяется почками в неизменном виде. Фелбамат (талокса) (препарат в Российской Федерации незарегистрирован). Механизм действия фелбамата связан с потенцированием ГАМК-А-рецепторов и влиянием на NMDA-рецепторы. Он обладает широким спектром противоэпилеп- тического действия, положительно воздействуя на парциальные припадки с вторич- ной генерализацией или без нее, эффективен у детей с синдромом Леннокса–Гасто с парциальными и генерализованными припадками. У фелбамата отмечено значи- тельное фармакокинетическое взаимодействие с ВПТ, КБЗ, фенитоином. На фоне добавочной терапии фелбаматом увеличивается риск возникновения и степень вы- раженности побочных эффектов. Известны случаи тяжелой апластической анемии, поражения печени. Зонисамид (зонегран) относится к АЭП новой генерации и является произво- дным бензизоксазола. В структурном отношении препарат не имеет аналогов сре- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 222 30.10.2015 11:21:37 3.2. Эндогенно-органические заболевания 223 ди других АЭП. Механизм действия зонисамида состоит из многих компонентов, включая модуляцию ионных каналов и влияние на нейромедиаторные системы, что вызывает усиление торможения нейронов и снижение возбуждения в ЦНС (Boulac, 2006). Препарат блокирует вольтажные натриевые каналы, что приводит к замедле- нию темпов восстановления нейронов после разрядов и тормозит высокочастотные разряды (Macdonald, 2002; Boulac, 2006). В этом плане механизм действия зониса- мида подобен механизму действия КБЗ, фенитоина и ВПТ (Boulac, 2006). Препарат обладает широким спектром противосудорожной активности и эффективен при лечении парциальных припадков (простых и сложных с вторичной генерализацией и без нее). Наряду с этим доказана эффективность препарата при лечении и первич- но-генерализованных приступов, атонических припадков и даже абсансов и мио- клоний. Следует также подчеркнуть эффективность препарата при лечении рези- стентных форм эпилепсии, включая такие формы, как миоклоническая эпилепсия Unverricht–Lundborg и болезнь Lafor (Henry et al.; Boulac, 2006). Фармакокинетика препарата имеет благоприятный профиль. Препарат бы- стро всасывается при приеме внутрь. Максимальная плазменная концентрация достигается при этом через 2–6 ч. Биодоступность составляет 95% и не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы не превышает 40%. Препарат выделяется через печень (70%) и через почки (30%) (Boulac, 2006). Устойчивая концентрация препарата в плазме с началом его применения развивается через 1–2 нед. при приеме его в постоянной дозе. Время полужизни препарата самое максимальное среди всех АЭП и составляет примерно 63 ч. Такой фармакокине- тический профиль зонисамида позволяет принимать его 1 р./сут (Kochak et al., 1998; Boulac, 2006). Начальная доза препарата составляет 50 мг/сут (по 25 мг два раза в день) с повышением до 100 мг/сут на 2-й нед. и последующим увеличением на 100 мг/сут каждую неделю. Максимальная доза составляет 600 мг/сут (Boulac, 2006; Brodie, 2006). Препарат не взаимодействует с другими АЭП при комбиниро- ванной терапии, что связано с отсутствием его влияния на печеночные фермен- ты. Это дает преимущества для комбинированной оптимальной терапии зониса- мидом с другими АЭП. При этом концентрация других АЭП, таких как ВЛП, КБЗ, ЛМТ, фенитоин под влиянием зонисамида не меняется (Levy et al., 2004; Wilson et al., 2004; Boulac, 2006). Леветирацетам (кеппра, леветинол, ЛВТ) —один из новых АЭП 3-го поколе- ния, производное (S-энантиомера) пирролидона. Механизм действия ЛВТ до конца не изучен, хотя ясно, что он не повторяет механизмы действия других АЭП. Не- смотря на это, препарат обладает уникальным противосудорожным эффектом, что предположительно связывают с избирательным торможением синхронизации ней- рональных вспышек. Это, в частности, отмечено при распространении разрядов из области гиппокампа в кору. Исходя из этого полагают, что ЛВТ оказывает не просто противосудорожное действие, а вызывает антиэпилептогенетический эффект, т.е. эффект, направленный на предотвращение зарождения припадков в будущем и на предупреждение прогрессирования болезни. Результаты клинических исследова- ний показывают, что применение ЛВТ в режиме дополнительного средства к другим АЭП, таким как ВЛП, КБЗ, позволяет добиться терапевтического эффекта при пар- циальной эпилепсии с явлениями терапевтической резистентности к предшеству- ющему лечению. Наряду с этим существуют указания и на эффективность препа- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 223 30.10.2015 11:21:37 224 Глава 3. Основные психические заболевания рата в случае монотерапии. Немаловажно, что это касается не только парциальных, но и первично-генерализованных форм эпилепсии, протекающих с припадками в виде миоклоний. Так называемый антиэпилептогенетический эффект препарата позволяет рассчитывать на его эффективность при терапии приступов с серийным течением и даже при повторном возникновении эпилептического статуса. Данные о психотропных эффектах ЛВТ неоднозначны. ЛВТ, подобно ТПМ, занимает про- межуточное положение между препаратами с активирующим эффектом (ЛМТ, Фелбамат) и седативным действием (ВЛП, бензодиазепины, Вигабатрин, Тиагабин). Исходя из схемы, предложенной Ketter и соавт. (1999), предполагалось, что для ЛВТ должен быть характерен сбалансированный профиль психотропных эффектов (Hirsch et al., 2003). Тем не менее эти эффекты ЛВТ не следует переоценивать, по- скольку есть указания на то, что у больных с фебрильными судорогами в анамнезе и темпоральным мезиальным склерозом ЛВТ может вызывать как депрессивную, так и психотическую симптоматику галлюцинаторно-параноидного круга (Devinsky, 2004; Devinsky, D’Esposito, 2004; Kalinin, 2007). Препарат обладает благоприятным фармакокинетическим профилем. При при- еме внутрь его биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентра- ция в плазме достигается через 1–2 ч. Важно, что прием пищи не влияет на скорость и объем всасывания препарата. Время полужизни составляет 6–8 ч и не зависит от дозы препарата. У пожилых больных время полужизни достигает 10–11 ч. Печеноч- ная недостаточность для метаболизма ЛВТ значения не имеет. Напротив, почечную недостаточность необходимо принимать во внимание при терапии ЛВТ. В отличие от большинства АЭП последней генерации препарат наделен хорошей переноси- мостью, и токсические побочные эффекты при терапии ЛВТ не наблюдаются. Это позволяет существенно снизить сроки титрации дозы до 5–7 дней. Начальная доза препарата составляет 1000 мг/сут, терапевтически эффективная доза для взрослых достигает 2500–3000 мг/сут. Лакосамид (вимпат) представляет недавно синтезированный и внедренный в практику препарат с принципиально новым механизмом действия. Препарат из- бирательно усиливает медленную инактивацию вольтажных натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных нейронных мембран и тор- можению повторного поступления сигналов. При этом он не оказывает влияния на физиологическую нейрональную активность (Ben-Menachem, 2008). Наряду с этим препарат избирательно связывается с CRMP-2-протеином — фосфопротеиновым медиатором, вовлеченным в процесс сетевой организации в ЦНС. Считается, что у больных эпилепсией CRMP-2-протеин находится в состоянии расстроенной регу- ляции (Cross, Curran, 2009). Препарат оказывает эффект в качестве дополнительной терапии при лечении парциальных форм эпилепсии с резистентностью к предше- ствующей терапии АЭП. Эффект развивается у больных как с вторичной генерали- зацией приступов, так и без нее. Фармакокинетика препарата характеризуется тем, что он быстро всасывается при приеме внутрь. Биодоступность препарата при этом составляет 100%, и при- ем пищи на нее не влияет. Максимальная концентрация в плазме крови при приме однократной дозы достигается через 0,5–4,0 ч. Концентрация препарата возраста- ет пропорционально с увеличением дозы в диапазоне от 100 до 600 мг при приеме внутрь и от 50 до 300 мг при внутривенном применении. Время полужизни препа- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 224 30.10.2015 11:21:37 3.2. Эндогенно-органические заболевания 225 рата составляет примерно 13 ч и не зависит от дозы и длительности его применения. Терапевтически эффективная доза при приеме внутрь составляет 400–600 мг/сут. Побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, на- рушение аккомодации. Препарат имеет минимальное фармакокинетическое взаи- модействие с другими АЭП, такими как КБЗ, окскарбазепин, ВЛП, ЛМТ, ТМП, ЛВТ. Эти препараты не влияют на концентрацию лакосамида в плазме. Перампанел (файкомпа) — антиэпилептический препарат нового поколения, производное бипиридинила. Механизм действия препарата сводится к селектив- ной неконкурентной блокаде АМРА-рецепторов, основной разновидности глута- матных рецепторов (Rogawski, Hanada, 2013). Препарат применяется в качестве вспомогательного средства для лечения парциальных приступов у больных рези- стентной эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов (French et al., 2012). Препарат в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических присту- пов. Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличе- на в зависимости от клинического ответа и переносимости, с повышением на 2 мг не чаще, чем 1 раз в неделю, до 4–8 мг/сут. В зависимости от индивидуального кли- нического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут возможно дальней- шее увеличение дозы препарата до 12 мг/сут, с повышением на 2 мг не чаще, чем 1 раз в неделю. Фармакокинетика препарата характеризуется длительным време- нем полужизни, которое составляет около 105 ч; 95% процентов препарата связы- вается с белками плазмы. Препарат не оказывает влияния на систему печеночных ферментов Р450. Около 70% препарата выделяется с калом и 30% — с мочой. При этом менее чем 2% препарата выделяется в неизменном виде. Несмотря на то что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других АЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. При однократном пропуске приема препарата в связи с длительным периодом полувыведения больной должен выждать и при- нять следующую запланированную дозу в соответствии с согласованной схемой приема препарата. Среди АЭП новой генерации наиболее широким и универсальным спектром те- рапевтического действия обладают ЛМТ и ТПМ. Все остальные новые АЭП облада- ют гораздо более узким диапазоном действия. Это позволяет рассматривать ТПМ и ЛМТ в качестве базовых препаратов при лечении широкого спектра эпилептиче- ских припадков. Проблема преодоления терапевтической резистентности при эпилепсии. Примерно у 25–30% больных эпилепсией отмечается резистентность к проводи- мой терапии противоэпилептическими препаратами. Полагают, что большую часть этой категории пациентов представляют больные с эпигенезом в височной области. В свою очередь, эта форма эпилепсии составляет не менее 25–50% всех случаев забо- левания. ВЭ, резистентная к противосудорожной терапии, характеризуется медлен- ным, но неуклонным нарастанием изменений личности по типу «энехетичности», или «глишроидии», и прогрессированием интеллектуально-мнестического дефекта. Часть случаев ВЭ связана со склерозом в медиобазальных структурах височных до- лей головного мозга. В этих случаях правомерно говорить о развитии резистентно- сти к противосудорожной терапии АЭП. Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 225 30.10.2015 11:21:37 |