Справочник Под редакцией академика ран а. С. Тиганова Справочник психиатра правкиШульман indd 1 30. 10. 2015 11 21 32
 Скачать 3.64 Mb.
|
|
215 Таблица 3.9 Механизмы действия АЭП (по Löscher, 1999) Препарат Блокада Na + -каналов Потенцирование ГАМКергических механизмов Блокада Ca ++ -каналов Блокада глутаматергических механизмов Вальпроаты +/– + НЭ +/– Фенитоин ++ +/– НЭ +/– Карбамазепин ++ +/– ? +/– Фенобарбитал + + НЭ + Бензодиазепины + ++ НЭ НЭ Этосуксимид НЭ НЭ ++ НЭ Ламотриджин ++ НЭ НЭ +/- Окскарбазепин ++ НЭ ? ? Топирамат + + ? + Фельбамат + + ? ++ Вигабатрин ? ++ ? ? Тиагабин ? ++ ? ? Габапентин +/– + НЭ +/– Обозначения: (++) — сильный эффект; (+) — достаточный эффект; (+/–) — непостоянный эффект; (НЭ) — от- сутствие эффекта в терапевтически эффективных дозах; (?) — данные отсутствуют. Таблица 3.10 Эффективность АЭП в отношении отдельных припадков АЭП ПП ВГП ТКП Абсансы Миоклонические судорги ЛГ ИС Карбамазепин + + + – – 0 0 Клобазам + + + ? + + ?+ Клоназепам + + + ? + ?+ ?+ Этосуксимид 0 0 0 + 0 0 0 Фенобарбитал + + + 0 ?+ ? ? Фенитоин + + + - – 0 0 Примидон + + + 0 ? ? ? Вальпроаты + + + + + + + Фелбамат + + ?+ ?+ ? + ? Габапентин + + ?+ – – ? ? Ламотриджин + + + + + + ?+ Леветирацетам + + + ?+ ?+ ? ? Окскарбазепин + + + – – 0 0 Тиагабин + + ? ? ? ? ?+ Топирамат + + + ? + + ?+ Вигабатрин + + ?+ – – ? + Зонизамид + + + ?+ ?+ ?+ ?+ Обозначения: АЭП — антиэпилептические препараты; ПП — парциальные припадки; ВГП — вторично- генерализованные припадки; ТКП — тонико-клонические припадки; ЛГ — синдром Леннокса–Гасто; ИС — инфантильные спазмы; + — доказанная эффективность; ?+ — возможная эффективность; 0 — отсут- ствие эффективности; – — ухудшение состояния; ? — неизвестно. Первые восемь препаратов — традицион- ные АЭП, остальные относятся к препаратам новой генерации. Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 215 30.10.2015 11:21:37 216 Глава 3. Основные психические заболевания Сопоставление старых и новых антиконвульсантов по механизму действия по- казывает, что принципиального различия между двумя генерациями препаратов нет. Вальпроаты, являясь представителями старой генерации препаратов с противо- судорожной активностью, согласно этой схеме разделяют общий механизм действия с габапентином и приближаются по механизму действия к топирамату и фельба- мату. Вальпроаты принципиально отличаются от габапентина по эффективности, поскольку в отличие от последнего оказывают эффект на припадки практически любого типа. Топирамат, который по механизму действия несколько отличается от вальпроатов, по спектру противосудорожной активности приближается в большей степени к вальпроатам, чем габапентин. Представленные схемы механизма дей- ствия АЭП не могут полностью объяснить всего клинического многообразия тера- певтических эффектов. В табл. 3.10 представлены данные по эффективности традиционных и новых АЭП в отношении конкретного типа припадков. Из всех традиционных АЭП наиболее широким диапазоном действия в отноше- нии различных типов припадков обладает депакин, которому несколько уступает клоназепам и клобазам (фризиум). Остальные препараты обладают гораздо более узким спектром антиэпилептической активности. Преимущества АЭП широкого спектра действия несомненны, поскольку данные препараты могут с успехом при- меняться практически при всех типах пароксизмов либо когда изначально неясна структура припадков. Рекомендуемый режим назначения АЭП представлен в табл. 3.11. Вальпроаты (депакин, конвулекс) используют в эпилептологии с конца 1960-х гг., когда были открыты их противосудорожные свойства. В основе противосудорож- ного действия препаратов лежат механизмы торможения ГАМКаминоферазы, осу- ществляющей инактивацию ГАМК. В результате ее накопления в ЦНС наступают эффекты торможения, в том числе при генерализации эпилептической активно- сти. Кроме того, противосудорожное действие вальпроатов может реализоваться за счет снижения тока кальция через каналы, путем увеличения порога потенциа- лов действия и предотвращения избыточной деполяризации (см. табл. 3.10). Вско- ре после внедрения вальпроатов в практику они рассматривались как препараты первого выбора при лечении генерализованной эпилепсии, но в дальнейшем была доказана их высокая эффективность и при парциальных пароксизмах, в том числе с вторичной генерализацией. Эффективность препаратов в плане устранения как генерализованных, так и парциальных припадков выгодно отличает их от новой ге- нерации АЭП. Вальпроаты являются препаратами выбора для лечения многих ви- дов эпилепсии, в частности с припадками сложной семиотики и смешанного типа. Показаниями служат атипичные абсансы, генерализованные тонико-клонические и атонические припадки при синдроме Леннокса–Гасто; прогрессирующая миокло- нус-эпилепсия, включающая синдром Унферрихта–Лундборга и болезнь Лафора; синдром Уэста (инфантильный спазм). В этих случаях речь идет о резистентных к терапии, малокурабельных пароксизмальных проявлениях различной семиоти- ки. Вальпроаты эффективны при лечении миоклонических и тонико-клонических припадков при юношеской миоклонической эпилепсии, детской абсансной эпи- лепсии и фоточувствительной эпилепсии. В этом отношении с вальпроатами мо- гут конкурировать только фелбамат и ламотриджин. С учетом того что фелбамат Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 216 30.10.2015 11:21:37 3.2. Эндогенно-органические заболевания 217 может вызвать в качестве побочных эффектов печеночный некроз и апластиче- скую анемию, а ламотриджин — токсико-аллергическую сыпь (синдром Стивенса– Джонсона), главное место в терапии названных эпилептических синдромов отво- дится вальпроатам. Формы выпуска вальпроатов различны и включают таблетки с кишечнораство- римой формой — 300 мг (энтерик), таблетки депакин хроно 300 и 500 мг, порошок (гранулы) депакин хроносфера 100, 300, 500, 750 и 1000 мг, депакин сироп, депакин в растворе (ампулы). Длительный период полувыведения депакина хроно и депаки- нахроносферы позволяет назначать препарат 1–2 р./сут, что удобно для пациентов, получающих терапию в амбулаторных условиях. Бесспорны преимущества монотерапии вальпроатами по сравнению с полите- рапией, а также лучшая переносимость и большая безопасность при применении медленно растворимой формы (депакин хроно). Отчетливый нормотимический эффект депакина хроно в виде редукции коморбидных аффективных и других по- веденческих расстройств позволяет рассматривать его как средство выбора при на- личии психических нарушений. Введение в терапевтическую схему депакина хроно делает возможным постепенную отмену ранее неэффективных традиционных АЭП, а также способствует преодолению терапевтической резистентности при большой длительности болезни. Выраженное противоэпилептическое и нормотимическое действие депакина хроно позволяет рассматривать указанный препарат в качестве средства, улучшающего качество жизни больных эпилепсией. Депакин хроно назначают в начальной дозе 300–600 мг/сут с постепенным на- ращиванием доз до 900–2000 мг, максимальная доза составляет 3000 мг. У детей начинают с 15–20 мг/кг массы тела, поддерживающая доза 30–80 мг/кг массы тела Таблица 3.11 Суточные дозы (мг) и кратность приема АЭП АЭП Начальная доза Лечебная доза Поддерживающая терапия Кратность приема за день Карбамазепин 200 600 400–2000 2–4 раза Клобазам 10 20 10–40 1–2 раза Клоназепам 1 4 2–8 1–2 раза Этосуксимид 500 1000 500–2000 1–2 раза Фенобарбитал 60 120 60–240 1–2 раза Фенитоин 200 300 100–700 1–2 раза Примидон 125 500 250–1500 1–2 раза Вальпроаты 500 1000 500–3000 2–3 раза Фельбамат 1200 2400 1800–4800 3 раза Габапентин 300–400 2400 1200–4800 3 раза Ламотриджин 12,5–50 200-400 100–800 3 раза Леветирацетам 1000 2000–3000 1000–4000 2 раза Окскарбазепин 150–600 900–1800 900–2700 2–3 раза Тиагабин 4–10 40 20–60 2–4 раза Топирамат 25–50 200–400 100–1000 2 раза Вигабатрин 500–1000 3000 2000–4000 1–2 раза Зонизамид 100 400 400–600 1–2 раза Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 217 30.10.2015 11:21:37 218 Глава 3. Основные психические заболевания в день. Терапевтическая концентрация в крови составляет 50–150 мг/л. Побоч- ные эффекты при терапии депакином хроно встречаются значительно реже, чем при применении депакина энтерика. Могут наблюдаться увеличение веса, выпаде- ние волос, анорексия, диспепсия, тошнота, гепатотоксичность, тромбоцитопения. В сравнении с фенобарбиталом и фенитоином вальпроаты значительно меньше влияют на когнитивные функции, а с карбамазепинами практически не вызывают аллергических реакций в виде кожной сыпи. Препарат не снижает концентрацию оральных контрацептивов, что позволяет назначать вальпроаты женщинам фер- тильного воз раста. Фенобарбитал и его производные синтезированы в начале прошлого века, об- ладают широким спектром терапевтического действия, показаны при всех типах эпилептических припадков, исключая абсансы. Препарат относится к индукторам печеночных ферментов, в связи с чем может вызвать снижение концентрации дру- гих АЭП (карбамазепина, фенитоина, ламотриджина, клоназепама, топирамата) и противопоказан при нарушении функций печени, почек. Разовая доза фенобарби- тала 100 мг, средняя суточная — 150–300 мг. Терапевтическая концентрация в плаз- ме крови составляет 10–40 мг/л. Фенобарбитал как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими АЭП име- ет ограничение к назначению, поскольку вызывает нежелательные побочные дей- ствия за счет депрессогенного эффекта и нарушения протекания нейрокогнитивных процессов. Применение фенобарбитала способствует формированию суицидально- го поведения у больных эпилепсией, что также не позволяет рекомендовать его как совершенно безопасный препарат. Практику шаблонного применения фенобарби- тала, которая еще встречается в некоторых психиатрических учреждениях, следует считать устаревшей и нежелательной. Фенитоин (дифенин) былсоздан в 1930-х гг., показан к применению при всех формах приступов, исключая абсансы. Терапевтическая концентрация составляет от 10 до 20 мкг/мл. Фенитоин является выраженным индуктором печеночных фер- ментов системы CP450, которые метаболизируют другие АЭП и психотропные пре- параты. При одновременном назначении фенитоина с депакином, ламотриджином и топираматом возможно снижение концентрации последних. Это часто требует повышения дозы указанных АЭП для поддержания эффекта. В настоящее время фенитоин не имеет широкого применения из-за выраженных побочных действий в виде отрицательного влияния на когнитивные функции, аффективную сферу и по- ведение. Кроме того, препарат вызывает косметические дефекты (гирсутизм, гипер- плазию десен), что ограничивает его назначение, особенно женщинам фертильного возраста. Карбамазепин (тегретол, финлепсин) относится к препаратам второго поко- ления, синтезирован в 1950-х гг. В настоящее время карбамазепин является глав- ным АЭП наряду с депакином. Механизм действия препарата сводится к блокаде вольтажзависимых натриевых каналов и задержке восстановления их активности. Карбамазепин снижает проводимость кальциевых каналов и частично блокирует действие аспартата и глутамата, усиливает ГАМКергическое торможение и замед- ляет захват катехоламинов в высоких концентрациях. Подобный профиль фарма- кодинамических эффектов препарата объясняет широкий спектр его клинической эффективности при различных типах эпилептических припадков (главным образом Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 218 30.10.2015 11:21:37 3.2. Эндогенно-органические заболевания 219 простых и сложных парциальных, а также вторично генерализованных). Карбама- зепин противопоказан при абсансах и миоклонических припадках, поскольку при его применении может происходить возрастание их частоты. Средняя суточ- ная доза составляет 600–1200 мг. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови равна 4–12 мкг/мл. Карбамазепин обладает широкой гаммой собственно психотропных эффектов в виде нормотимического, антиманиакального, транквилизирующего действия, устраняет поведенческие и психические расстройства, сопутствующие эпилептиче- ским припадкам, обладает отчетливым антиагрессивным эффектом. Преимущество карбамазепина над барбитуратами заключается в том, что он оказывает менее вы- раженный седативный эффект и не приводит к значительному нарушению позна- вательных процессов, по сравнению с дифенином вызывает меньше косметических дефектов. В связи с выраженным нормотимическим эффектом назначается при аф- фективных расстройствах, часто встречающихся при эпилепсии. Препарат относится к индукторам печеночных ферментов (изоферментов 2D6 системы СР450), что может приводить к усилению биотрансформации других АЭП и вообще лекарственных препаратов, являющихся субстратом для ферментов. В ре- зультате повышается их клиренс и снижается концентрация в плазме крови. Это касается таких АЭП, как депакин, этосуксимид, клоназепам, ламотриджин и топи- рамат. Карбамазепин при одновременном применении с другим печеночным ин- дуктором фенитоином (дифенином) парадоксальным образом может повышать его концентрацию примерно на 1 / 3 , что может вызвать выраженную дифениновую ин- токсикацию при сочетании этих препаратов. Из других препаратов, концентрация которых может снижаться под влиянием карбамазепина, известны кортикостерои- ды, оральные контрацептивы, антикоагулянты, нейролептики, антидепрессанты и антибиотики-циклоспорины. Антидепрессанты влияют на фармакокинетику кар- бамазепина, особенно если речь идет о лечении депрессии у больных эпилепсией. Среди СИОЗС флуоксетин наиболее сильно тормозит систему печеночных фер- ментов СР450, что приводит к росту концентрации карбамазепина. Поэтому среди СИОЗС предпочтение следует отдавать циталопраму, сертралину и пароксетину. Фармакокинетические особенности следует принимать в расчет при замене карба- мазепина на ламотриджин или топирамат. В этих случаях происходит повышение концентрации препаратов, сочетающихся с АЭП. Из побочных эффектов карбама- зепина известны сыпь, диплопия, головокружение, тошнота, сонливость и др. Этосуксимид (суксилеп) — один из препаратов выбора при лечении типичных абсансов. Его эффективность достигает 90%. В отдельных случаях препарат приме- няют при лечении миоклонических припадков. Однако с появлением антиконвуль- сантов новых поколений суксилеп утратил свое прежнее значение. Среди побочных эффектов отмечают нарушения когнитивных функций со склонностью к брадифре- нии в виде замедленности мышления и двигательных функций, повышенную раз- дражительность, агрессивность, сыпь, агранулоцитоз, тошноту, рвоту. Начальная доза 250–500 мг, поддерживающая 1000–1500 мг. Терапевтическая концентрация — 40–120 мг/л. Клоназепам (антелепсин, ривотрил) относится к препаратам бензодиазепи- нового ряда, обладает выраженным противоэпилептическим эффектом в отноше- нии припадков любого типа. Препарат эффективен при абсансах, в том числе при Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 219 30.10.2015 11:21:37 220 Глава 3. Основные психические заболевания атипичных, а также при атонических и миоклонических припадках. Наряду с этим клоназепам оказывает анксиолитический, миорелаксирующий и снотворный эф- фект. Выраженное противотревожное действие оправдывает назначение клоназе- пама при состояниях, сопровождающихся тревогой, ПА, которые могут встречаться и при эпилепсии. Выраженное транквилизирующее действие, характерное для бен- зодиазепинов, не позволяет неограниченно долго использовать клоназепам в те- рапии эпилепсии. Начальные дозы при эпилепсии — 1 мг/сут, в дальнейшем воз- можно наращивание дозы до 2–6 мг/сут. Терапевтическая концентрация в крови 0,02–0,08 мг/л. Из побочных эффектов наиболее часты повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, атаксия, возбудимость, агрессивность (у детей). Ламотриджин (ЛМТ, ламиктал, ламолеп) относится к антиконвульсантам третьего поколения. Механизм действия ЛМТ сводится к блокаде вольтажных на- триевых и кальциевых каналов, что, в свою очередь, предотвращает высвобожде- ние глутаминовой кислоты, которая наряду с аспарагиновой кислотой считается медиатором возбуждения в ЦНС (Leach et al., 2002). Этот механизм действия по- добен таковому у карбамазепина, но в отличие от последнего препарата ЛМТ ока- зывается эффективным не только при абсансах, простых и сложных парциальных приступах, вторично-генерализованных припадках, но также и при первично-гене- рализованных припадках (Aldenkampf, 2002; Aldenkampf et al., 2003; Devinsky, 2004; Devinsky, D’Eposito, 2004; Smith et al., 1993). Препарат действует на нейроны, прояв- ляющие эпилептиформную активность, не оказывая влияния на нормальную ней- ронную активность. Торможение высвобождения глютамата и аспартата под влиянием ЛМТ в со- ответствии с моделью Ketter и соавт. (1999) может объяснить основной механизм в наступлении антидепрессивного эффекта препарата. Немаловажно и то, что ЛМТ обладает способностью тормозить обратный захват серотонина в тромбоцитах кро- ви человека и синаптосомах мозга крыс in vitro. В этом плане он разделяет общий механизм действия с КБЗ, ВЛП и зонизамидом, что, в свою очередь, приближает эти препараты к антидепрессантам группы СИОЗС (Kalinin, 2007; Southam et al., 1998; von Wegerer et al., 1997). ЛМТ обладает нормотимическими свойствами, что приво- дит к нормализации настроения и поведения у больных эпилепсией. Более того, по- лагают, что у препарата выражен собственно антидепрессивный эффект, что выгод- но отличает его от других противосудорожных препаратов и позволяет применять для лечения сопутствующих депрессивных расстройств (Edwards et al., 2001; Ettinger et al., 2007; Fakhoury et al., 2007; Kalinin, 2007). Лечение начинают с 12,5–25 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 25 мг каждую неделю. Терапевтическая доза составляет 400 мг без ВЛП и 200 мг с ВЛП (с учетом их взаимодействия). Из побочных действий следует иметь в виду сонливость, диплопию, атаксию, тремор, тошноту, сыпь, синдром Стивенса–Джонсона. |