учебник по патфизу. Учебник для слушателей и курсантов военномедицинской академии и военномедицинских институтов под редакцией проф. В. Ю. Шанина
 Скачать 4.96 Mb.
|
|
Неотложное лечение при опасном обострении гипотиреоза и микседематозной коме Неотложная терапия при критическом обострении гипотиреоза преследует следующие цели:
Терапию препаратами на основе тиреоидных гормонов начинают немедленно при появлении признаков критического обострения гипотиреоза и микседематозной комы. При этом не дожидаются результатов исследований концентраций тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови. Предпочтительней использовать действие левотироксина (T4), так как максимум действия препаратов на основе тетрайодтиронина наступает не так быстро, как у средств на основе экзогенного трийодтиронина. Поэтому при использовании левотироксина реже встречаются такие осложнения системного эффекта экзогенных тиреоидных гормонов как нарушения сердечного ритма и ишемия миокарда. Начальная доза левотироксина составляет 300-500 мкг внутривенно в одном шприце. Поддерживающие суточные дозы составляют 50- 100 мкг при внутривенном введении. При этом осуществляют мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ) с целью своевременного выявления расстройств сердечного ритма, а также ишемии миокарда. При появлении соответствующих изменений ЭКГ дозу левотироксина снижают на 25%. Необходим активный поиск факторов риска критического обострения гипотиреоза и микседематозной комы с целью их элиминации. К факторам риска критического обострения гипотиреоза и микседематозной комы в частности относят:
Гиповентиляция нередко составляет патогенез микседематозной комы. О вентиляционной дыхательной недостаточности свидетельствует лишь рост напряжения углекислого газа в артериальной крови и респираторный ацидоз, которые не проявляются какими-либо клиническими признаками. ИВЛ после эндотрахеальной интубации быстро устраняет респираторный ацидоз. Гипогликемия обычно связана со вторичным гипотиреозом. Если при микседематозной коме выявляют гипогликемию как звено патогенеза стойкой утраты сознания, то начинают внутривенную инфузию 5% раствора глюкозы, периодически определяя ее концентрацию в сыворотке крови. Гипонатриемия редко представляет собой значимое звено патогенеза микседематозной комы. Это относится и к гиперкальциемии. Признаки застойной сердечной недостаточности, ишемия миокарда, расстройства сердечного ритма, экссудат в плевральной полости и полости перикарда, - все эти патологические явления вторичны по отношению к гипотиреозу и устраняются действием левотироксина. Артериальная гипотензия при критическом обострении гипотиреоза может быть связана с риском летального исхода. Гипотензия служит показанием к внутривенной инфузии изоосмоляльных растворов, применению действия непрямых адреномиметиков (5-10 мг эфедрина внутривенно), непрерывной инфузии препаратов с положительным инотропным действием (допамин, добутамин). Следует учитывать, что действие левотироксина может существенно усилить эффекты вазопрессоров и средств, повышающих сократимость сердца. Гипотермия, связанная с обострением гипотиреоза, устраняется действием экзогенных тиреоидных гормонов. При микседематозной коме внутривенно вводят 300 мг гидрокортизона. Затем внутривенное введение гидрокортизона в дозе 100 мг повторяют каждые 6-8 часов. Дело в том, что микседематозная кома нередко является проявлением гипопитуитаризма, а недостаточность надпочечников той или иной степени тяжести всегда сопутствует гипотиреозу. Рациональная неотложная терапия критического обострения гипотиреоза и микседематозной комы практически исключает вероятность летального исхода. Этиология и патогенез гипертиреоза Гипертиреоз - патологическое состояние организма вследствие избыточного действия гормонов щитовидной железы на свои клетки- мишени (табл. 6. 2). Таблица 6.2 Патогенез и симптомы гипертиреоза
Самая частая причина тиреотоксикоза - диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), которая имеет семейный характер. При данной болезни патогенная мутация, закрепившаяся в ряду предшествующих поколений, превращает тиреотропиновый рецептор в локус аутоантигена, способного к стимуляции системы иммунитета. Вследствие стимуляции образуются аутоантитела. Образование комплекса аутоантиген-антитело на поверхности тиреотропинового рецептора воспроизводит эффект взаимодействия с ним тиреотропного гормона. В результате секреция тироксина выходит из-под контроля аденогипофизом и становится постоянно избыточной. Из-за высокого содержания тироксина в сыворотке крови концетрация в ней тиреотропина является патологически низкой. Из других причин тиреотоксикоза следует выделить (Braverman L.E., 1996):
Лечение тиреотоксического криза Состояние тиреотоксического криза служит показанием к неотложной терапии. Неотложная терапия, направленная на устранение тиреотоксического криза, преследует следующие частные цели :
Такие лекарственные средства как тионамиды (пропилтиоурацил и метимазол), оказывают тормозящее действие на тиреопероксидазу. Напомним, что посредством активности данного энзима осуществляется такой необходимый этап синтеза гормонов щитовидной железы как окисление йода в апикальной части фолликулярной клетки. Пропилтиоурацил (ПТУ) не только угнетает синтез тиреоидных гормонов, но и тормозит трансформацию тетрайодтиронина (тироксина) в трийодтиронин. ПТУ назначают в дозе 150 мг per os или по назогастральному зонду каждые шесть часов. Уже через час после приема (введения) первой дозы ПТУ в значительной мере предотвращается окисление йода, и тем самым становится невозможной его ковалентная связь с молекулой тирозина. В результате приостанавливается синтез тиреоидных гормонов фолликулярными клетками щитовидной железы. Для эффективного устранения гипертиреоза препарат принимают или ПТУ вводят по зонду в течение нескольких недель. Коллоид фолликулов щитовидной железы содержит тироксин и трийодтиронин, которые продолжают высвобождаться в кровь после прекращения синтеза тиреоидных гормонов. Высвобождение гормонов щитовидной железы из ее коллоида блокируется действием препаратов йода. Первую дозу ПТУ больной должен принять за час до приема первой дозы препаратов йода. В противном случае действие экзогенного йода усилит синтез тиреоидных гормонов посредством интенсификации окисления йода и образования его ковалентных связей с молекулой тирозина. Обычно назначают 3-5 капель раствора Люголя каждые восемь часов внутрь или по назогастральному зонду. Действие глюкокортикоидов снижает превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин, обладающий более сильным действием на клетки-мишени, чем Т4, в силу своего большего сродства к ядерным рецепторам гормонов щитовидной железы. Для снижения образования трийодтиронина из Т4 больным в состоянии тиреотоксического криза внутривенно вводят 2 мг дексаметазона каждые шесть часов. Летальность при тиреотоксическом кризе, удалось снизить посредством действия бета-адренолитиков. Эффект данных средств быстро снижает тяжесть следствий роста адренергической стимуляции на периферии, обусловленного аномально высоким пермиссивным действием тиреоидных гормонов на адренорецепторы. Действие бета-адренолитиков предотвращает и подвергает обратному развитию связанные с тиреотоксическим кризом расстройства сердечного ритма, лихорадку, мышечное дрожание, психомоторное возбуждение и миопатию. Бета-адренолитик пропранолол вводят внутривенно в дозе 1-2 мг в одном шприце каждые 10-15 минут тиреотоксического криза до желаемого эффекта. Первая доза пропранолола внутрь для устранения тиреотоксического криза составляет 20-120 мг. Суточная доза данного бета-адренолитика, которую используют для устранения тиреотоксического криза, составляет при назначении внутрь 160-320 мг (в три, четыре приема). При использовании бета-адренолитиков с целью устранения тиреотоксического криза помнят о противопоказаниях к назначению данных средств:
Лихорадку вследствие обострения гипертиреоза не следует устранять действием ацетилсалициловой кислоты. Дело в том, что действие данного лекарственного средства вызывает высвобождение тиреоидного гормона из соединения с тиреоглобулином. Это увеличивает пул метаболически активного гормона и может усилить гипертиреоз. Поэтому используют антипиретический эффект ацетаминофена. Если гиперпирексия приобретает злокачественный характер, то прибегают к обкладыванию пациента влажными простынями и пузырями со льдом. При гипертиреозе действуют ряд факторов снижения объема внеклеточной жидкости и содержания свободной воды в организме:
В этой связи по показаниям начинают внутривенные инфузии изоосмоляльных растворов и регидратацию гипоосмоляльными растворами с использованием энтерального и парентерального путей введения воды во внутреннюю среду. Особенно важно элиминировать действие факторов обострения гипертиреоза до тиреотоксического криза. К таковым в частности относят:
Кроме того, возникновение тиреотоксического криза может быть следствием терапии с использованием изотопа йода 131, преждевременного прекращения терапии, направленной на подавление синтеза и высвобождения тиреоидных гормонов, а также побочных эффектов некоторых диагностических и лечебных средств (рентгенконтрастных препаратов и др.). Обычно под влиянием неотложной терапии такие признаки тиреотоксического криза как лихорадка, тахикардия, мышечное дрожание и спутанное сознание исчезают за 12-24 часа. За минуты после инъекции пропранолола снижается частота сердечных сокращений. В течение недель после возникновения криза сохраняются признаки сердечной недостаточности. Причина ее устойчивости - это дистрофия сердца вследствие крайнего повышения чувствительности кардиальных бета-один-адренорецепторов под пермиссивным действием тиреоидных гормонов во время обострения гипертиреоза. Дольше всего после криза сохраняется миодистрофия скелетных мышц (в течение недель и месяцев). Недостаточность секреции гормонов коры надпочечников как причина критического состояния Гипокортизолизм, то есть патологическое состояние вследствие недостаточного системного действия кортизола, может проистекать из недостаточной стимуляции надпочечниковых желез кортикотропином или быть следствием первичной неспособности надпочечников образовывать и высвобождать адренокортикальные гормоны. При некоторых синдромах выявляют избирательные дефекты синтеза и секреции альдостерона или какого-либо надпочечникового андрогена. При гипофункции надпочечников угнетается секреция или глюкокортикоидов или альдостерона, или падает высвобождение в кровь всех адренокортикальных гормонов. Первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) – это следствие аутоиммунного поражения надпочечников (органоспецифического аутоиммунного адреналита, идиопатической болезни Аддисона). У 50 – 70% пациентов с болезнью Аддисона с кровью циркулируют аутоантитела специфичные по отношению к антигенам клеток коры надпочечников. Кроме аутоантител к поверхностным и цитоплазматическим антигенам, свою роль в аутоиммунной деструкции клеток надпочечников играют действия механизмов клеточного иммунитета. В основе болезни лежит врожденная недостаточность действий клеток иммуносупрессоров. В результате происходит пролиферация иммуноцитов тропных к специфическим антигенам адренокортикальных клеток. Чаще по ходу онтогенеза заболевание возникает в период от 30 до 60 лет. Женщины более подвержены данной болезни, чем мужчины. В развитых странах туберкулез – это редкая причина первичной недостаточности надпочечников. В странах, где большая часть населения страдает от нищеты и грязи (Россия и др.), туберкулез как причину первичной надпочечниковой недостаточности выявляют все чаще. Стоит возникнуть ограниченному локусу туберкулезного поражения надпочечников, как полная деструкция надпочечников становится необратимой. Амилоидоз – это редкая причина надпочечниковой недостаточности, при действии которой организм также утрачивает всю ткань надпочечниковых желез. Адренолейкодистрофия и адреномиелонейропатия – это редкие наследственные болезни, патогенез которых характеризует гипокортизолизм. Кроме того, причинами гипокортизолизма могут быть:
Идиопатическая болезнь Аддисона нередко ассоциирована с другими аутоиммунными заболеваниями, то есть с тиреоидитом Хашимото, пернициозной анемией, идиопатическим гипотиреозом. В таком случае болезнь наследуется через действие аутосомно-рецессивного механизма. При идиопатической болезни Аддисона выявляют атрофию надпочечниковых желез при лимфоцитарной инфильтрации, которая указывает на аутоиммунный механизм возникновения болезни. При вторичном гипокортизолизме низкий уровень секреции кортикотропина аденогипофизом обуславливает недостаточную секрецию кортизола и атрофию надпочечников. Вторичный гипокортизолизм может быть следствием попадания во внутреннюю среду и кровь экзогенных глюкортикоидов. Это происходит при лечении препаратами на основе глюкокортикоидов болезней, в основе которых нет эндокринопатии. Причиной вторичного гиперкортизолизма могут быть опухоли, клетки которых образуют и высвобождают кортизол. В таких случаях секреция кортикотропина подавляется в соответствии с регуляцией по принципу «отрицательной обратной связи», и следствием недостаточного действия кортикотропина выступает атрофия надпочечниковых желез. Пангипопитуитаризм (синдром Шихана, состояние после гипофизэктомии) или изолированный дефект секреции адренокортикотропного гормона служат причинами недостаточной секреции кортизола и атрофии надпочечников. Вторичный гипокортизолизм от первичного отличает меньшая выраженность гипоальдостеронизма (проявление интактности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при вторичном гиперкортизолизме) и отсутствие гиперпигментации. Симптомы гипокортизолизма появляются, когда утрачиваются 90% ткани надпочечниковых желез (табл. 6.3). При гипокортизолизме в сыворотке крови и моче падают концентрации кортизола, альдостерона и 17-кетостероидов. При первичном гипокортизолизме в сыворотке растет содержание азота мочевины крови, а также увеличивается значение показателя гематокрита. Рост концентрации азота мочевины крови обусловлен преренальной острой почечной недостаточностью как следствием дефицита внеклеточной жидкости. Дефицит объема внеклеточной жидкости развивается из-за гипоальдостеронизма. Другие следствия гипоальдостеронизма - это снижение образования бикарбонатного аниона почками, соответствующая тенденция метаболического ацидоза и гиперкалиемия. При критическом состоянии, связанном с гипокортизолизмом, гиперкалиемия может быть причиной падения сократимости сердца и опасных сердечных аритмий. Таблица 6.3 Признаки_и_патогенез_болезни_Аддисона__Признаки'>Признаки и патогенез болезни Аддисона
Таблица 6.3. (продолжение)
Выделяют факторы риска острой надпочечниковой недостаточности. Чаще факторами риска острой надпочечниковой недостаточности являются:
Все перечисленные факторы риска острой адреналовой недостаточности, стимулируя секрецию кортизола. Избыточность секреции кортизола в дальнейшем приводит к ее угасанию. Некоторые лекарственные средства вызывают острую адреналовую недостаточность, угнетая секрецию эндогенных кортикостероидов (экзогенные опиоиды, барбитураты и др.). Лечение острой недостаточности секреции гормонов коры надпочечников (острой адреналовой недостаточности) Выделяют следующие цели неотложной терапии больных в состоянии острой адреналовой недостаточности:
Если диагноз первичной (не связанной с низкой секрецией кортикотропина) адреналовой недостаточности не является окончательным, то при ее клинических признаках внутривенно вводят 4 мг дексаметазона фосфата каждые шесть часов. Дексаметазон в 100 раз активнее кортизола и практически не влияет на его концентрацию в сыворотке крови. Поэтому действие дексаметазона существенно не искажает результатов исследования роста секреции кортизола в ответ на действие кортикотропина. Когда диагноз первичной адреналовой недостаточности не вызывает сомнений (в частности после исследования роста секреции кортизола на действие кортикотропина) внутривенно начинают вводить гидрокортизон. 100 мг гидрокортизона гемисукцината вводят каждые 6 – 8 часов. Внутривенное введение гидрокортизона продолжают несколько дней, после чего препарат на основе экзогенных глюкокортикоидов назначают внутрь. Дефицит системного действия минералкортикоидов, связанный с острой надпочечниковой недостаточностью, обусловливает потери натрия и снижение объема внеклеточной жидкости. Патологическое снижение объема внеклеточной жидкости устраняют внутривенной инфузией изоосмоляльных растворов. Инфузии раствора 1л раствора Рингера обычно достаточно для устранения критического дефицита объема внеклеточной жидкости. Об устранении критического дефицита свидетельствуют:
Если инфузия не устраняет признаков дефицита объема внеклеточной жидкости, то прибегают к действию препаратов экзогенных минералкортикоидов (флоринеф и др.). При этом следует учитывать, что 100 мг гидрокортизона задерживают в организме натрий в той же степени, что и 0,1 мг флоринефа. При острой адреналовой недостаточности дефицит объема внеклеточной жидкости составляет 20%. Если нет диастолической дисфункции левого желудочка и кардиогенного отека легких, то в течение первого часа производят инфузию 1 л изоосмоляльного раствора. Одновременно при гипогликемии внутривенно вливают 5% раствор глюкозы. В течение первых трех часов после начала неотложной терапии для устранения дефицита объема внеклеточной жидкости обычно требуется внутривенно инфузировать не менее 3 л изо- гипоосмоляльных растворов. Гипогликемия при острой адреналовой недостаточности опасна необратимыми повреждениями нейронов головного мозга. При подтвержденной данными исследования концентрации глюкозы в сыворотке крови тяжелой гипогликемии внутривенно в одном шприце медленно вводят 50-100 мл 50% раствора глюкозы. Если внутривенные инфузии (инъекции) технически неосуществимы, то для устранения гипогликемии подкожно вводят 1-2 мг глюкагона. Гипокалиемию вследствие острой адреналовой недостаточности устраняют, как при действии других причин аномально низкой концентрации калия в крови (см. соответствующую главу). Особое внимание уделяют элиминации действия факторов риска острой адреналовой недостаточности. Этиология и патогенез синдрома Кушинга Синдром (болезнь) Кушинга - состояние вследствие избыточного влияния на клетки-мишени глюкокортикоидов. При гипоталамо-гипофизарном варианте синдрома, который выявляют у 70% пациентов с болезнью Кушинга, развивается гиперплазия коры обоих надпочечников. При гипоталамо-гипофизарном синдроме Кушинга нарушена регуляция секреции кортизола в соответствии с принципом отрицательной обратной связи. При этом секрецию кортикотропина аденогипофизом не угнетает рост концентрации кортизола в крови до уровня, который выше нормального в 4-5 раз . У 20% больных с синдромом Кушинга его причиной является первичная базофильная аденома гипофиза, клетки которой высвобождают кортикотропин вне зависимости от секреции кортизола надпочечниками. У 10% пациентов с синдромом Кушинга причиной избыточной секреции кортизола является аденома коры надпочечников, клетки которой высвобождают кортизол вне зависимости от влияний на них кортикотропина. Избыток глюкокортикоидов как катаболических гормонов через сдвиг соотношения между анаболизмом и катаболизмом вызывает нарушения развития и деградацию соединительной ткани. В результате синдром Кушинга характеризуют: а) повышенная ломкость сосудистой стенки; б) снижение массы скелетных мышц как причина мышечной слабости; в) остеопороз. В основном системный остеопороз захватывает позвонки различных отделов. Повышенная ломкость сосудистой стенки проявляет себя частыми и массивными подкожными кровоизлияниями, причинами которых могут быть незначительные травмы. Больные с синдромом Кушинга страдают от ожирения, при котором жир в основном аккумулируется в подкожной жировой клетчатке живота, спины, надплечий и ягодиц. Своеобразный характер ожирения связан с тем, что глюкокортикоиды стимулируют липолиз в одних частях тела (конечности) и липогенез в других (лицо и туловище). Из-за увеличения массы адипоцитов в области лица, оно приобретает характерную «лунообразную» форму. При этом обычно всегда есть гиперемия кожи лица. Вследствие перерастяжения кожи в областях аккумуляции жира и в результате системной деградации соединительной ткани на коже больных появляются характерные красные (почти фиолетовые) полосы. Глюкокортикоиды повышают образование и высвобождение глюкозы печенью:
Все это приводит к гипергликемии, которую усиливает эффект глюкокортикоидов как антагонистов инсулина. В результате у больных с синдромом Кушинга выявляют патологически низкую толерантность по отношению к глюкозе. Как катаболические гормоны антагонисты инсулина глюкокортикоиды в избыточной действующей концентрации повышают липолиз и концентрацию свободных жирных кислот в плазме крови. Это обусловливает незначительный метаболический ацидоз, который возникает вследствие роста образования кетоновых тел как продуктов неполного окисления свободных жирных кислот в печени. Известно, что адекватные потребностям организма секреция и эффекты кортизола представляют собой необходимое условие нормальных развития личности и высшей нервной деятельности. У больных с синдромом Кушинга периодическое деструктивное поведение сменяют периоды депрессии. Расстройства высшей нервной деятельности столь выражены, что служат причиной неправильного диагноза эндогенной депрессии или шизофрении. Если синдром развивается у детей, то антианаболическое действие кортизола приостанавливает (замедляет) рост тела. Недостаточность секреции эндогенных глюкокортикоидов Недостаточность секреции эндогенных глюкокортикоидов (табл.6.4) может быть следствием повреждения надпочечников, обусловленного туберкулезом. Недостаточность надпочечников при этом возникает через 10 - 15 лет после первичного инфицирования. Таблица 6.4 Патогенез и признаки недостаточности секреции эндогенных кортикостероидов
В экономически благополучных странах хроническую недостаточность секреции эндогенных глюкокортикоидов (болезнь Аддисона, идиопатическую надпочечниковую недостаточность) чаще обуславливает аутоиммунный цитолиз в надпочечниках. Острую недостаточность секреции и эффектов гормонов коры надпочечников может обусловить хирургическое вмешательство. которое предпринимают в связи с болезнью Кушинга или для удаления метастазов злокачественных опухолей легких в надпочечники. Другая ятрогенная причина недостаточности надпочечников – угнетение секреции адренокортикотропного гормона в соответствии с принципом регуляции по механизму отрицательной обратной связи при длительном использовании экзогенных кортикостероидов как лекарственных средств. К редким причинам недостаточности секреции глюкокортикоидов относят амилоидоз, грибковые инфекции, двухстороннее кровоизлияние в надпочечники как осложнение использования лекарственных средств, снижающих свертываемость крови, а также метастазирование в надпочечники злокачественных опухолей. Синдром приобретенного иммунодефицита у части больных приводит к недостаточности надпочечников через их повреждение вследствие цитомегаловирусных и других инфекций. Вторичная недостаточность коры надпочечников обусловлена гипопитуитаризмом. Нормальное воздействие глюкокортикоидов на клетки-мишени необходимо для достаточного эффекта на артериолы и сердце катехоламинов и нервной адренергической стимуляции. При этом глюкокортикоиды оказывают пермиссивное (англ. permissive – дозволяющий, позволяющий, разрешающий) действие на адренорецепторы, то есть повышают их чувствительность по отношению к специфическим эндогенным лигандам-катехоламинам. Сниженное пермиссивное действие глюкокортикоидов обусловливает низкую эффективность защитных реакций, базисным элементом которых является рост минутного объема кровообращения:
В результате стрессорного роста секреции глюкокортикоидов у пациентов с болезнью Аддисона окончательно падает уровень секреции гормонов коры надпочечников и развивается адреналовая кома. Звенья патогенеза адреналовой комы в основном представляют собой следствия низкого пермиссивного действия глюкокортикоидов на адренорецепторы сердца и сосудов, а также недостаточного содержания в циркулирующей крови минералкортикоидов. Из звеньев патогенеза адреналовой комы и недостаточности надпочечников нельзя исключить гипогликемии, патогенез которой в основном складывается из неограниченного действием кортизола эффекта инсулина, что приводит к преобладанию анаболизма и торможению катаболизма. При этом снижение интенсивности глюконеогенеза, рост образования гликогена и утилизации глюкозы при гликолизе снижают концентрацию глюкозы в крови в такой степени, что гипогликемия может быть ведущей причиной комы. Этиология и патогенез адреногенитального синдрома Причина недостаточной секреции нормальных гормонов коры надпочечников у больных с адреногенитальным синдромом – врожденный дефицит активности ключевых ферментов синтеза кортизола, 21-гидроксилазы или 11-бета-гидроксилазы. Адреногенитальный синдром – это моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. При нем надпочечники не обладают адекватной потребностям организма способностью синтезировать нормальный кортизол. Падение концентрации гормона во внеклеточной жидкости и плазме крови служит стимулом для роста секреции аденогипофизом кортикотропина. Рост секреции кортикотропина обусловливает гиперплазию надпочечников. При этом надпочечники интенсивно образуют и высвобождают аномальные стероиды, обладающие биологической активностью андрогенов. В результате у женщин с адреногенитальным синдромом развивается вирилизм. Вирилизм (лат. virilis, мужской) – наличие у женщин вторичных мужских половых признаков, то есть гирсутизма (мужского типа оволосения), характерного для мужчин строения скелета и произвольных мышц, массивного клитора, а также низкого тембра голоса. Рост содержания стероидов со свойствами андрогенов в циркулирующей крови ведет к падению секреции аденогипофизом гонадотропинов. В результате у больных девочек не происходит становления нормального менструального цикла. Хотя у мальчиков с адреногенитальным синдромом некоторые из вторичных половых признаков появляются раньше, чем у здоровых детей, половое созревание у них полноценным считать нельзя. Дело в том, что дефицит секреции гонадотропинов обусловливает недоразвитие половых желез и неполноценный сперматогенез, несмотря на вторичные половые признаки. Врожденный дефицит активности 21-гидроксилазы как причина адреногенитального синдрома может приводить к низкому синтезу корой надпочечников альдостерона. Дефицит альдостерона обусловливает потерю организмом натрия. Снижение содержания натрия в организме ведет к падению объема внеклеточной жидкости. При адреногенитальном синдроме, обусловленном дефицитом активности 11-гидроксилазы, стимуляция коры надпочечников высокой действующей концентрацией кортикотропина приводит к усиленному синтезу деоксикортикостерона, обладающего свойствами минералкортикоида. Рост активности минералкортикоидов во внутренней среде (частный случай вторичного гиперальдостеронизма) повышает содержание в организме натрия, что увеличивает объем внеклеточной жидкости и вызывает артериальную гипертензию. Одновременно в силу усиленного влияния минералкортикоидов на почки растет экскреция с мочой калия, развиваются гипокалиемия и метаболический алкалоз. Этиология и патогенез синдрома Кона (первичного гиперальдостеронизма) Синдром Кона (первичный гиперальдостеронизм) – это следствие образования опухоли надпочечников, клетки которой обладают избирательной способностью образовывать и высвобождать альдостерон. Избыточная секреция альдостерона через рост реабсорбции натрия из просвета канальцев нефронов увеличивает общее содержание натрия в организме, а значит повышает объем внеклеточной жидкости. Расширение внеклеточного жидкостного сектора ведет к отекам и росту преднагрузки сердца как причинам увеличения минутного объема кровообращения и артериальной гипертензии. Одновременно с ростом реабсорбции натрия растут экскреция почками калия и протонов, а также образование и реабсорбция бикарбонатных анионов. В результате развиваются гипокалиемия и метаболический алкалоз. Гипокалиемия вызывает мышечную слабость, сердечные аритмии, а также падение концентрационной способности почек. Падение концентрационной способности почек в результате гипокалиемии повышает объем выделяемой мочи и служит причиной никтурии, то есть частого мочеиспускания по ночам, препятствующего нормальному сну. Этиология и патогенез гиперкальциемии и гиперпаратиреоза Гиперкальциемия – это рост общей концентрации кальция в сыворотке крови до уровня более высокого, чем 10,5 мг/100 мл (2,63 ммоль/л), и (или) увеличение содержания в сыворотке крови ионизированного кальция до величины большей, чем 4,8 мг/100 мл (1,2 ммоль/л). Частота гиперкальциемии среди представителей основной популяции варьирует от 0,05 до 0,6 %. В 70–80 % случаев гиперкальциемию обуславливают злокачественные опухоли и первичный гиперпаратиреоз. Одно из предназначений костей - это функциональная роль депо кальция, которое организм использует для быстрой аккумуляции Ca2+, предотвращающей патогенное возрастание содержания ионизированного кальция в плазме крови. Поэтому гиперкальциемию следует рассматривать как результат дисбаланса между активностью остеобластов (действия остеобластических факторов) и остеокластов (влияния факторов остеолиза) при преобладании активности последних. У 90 % больных с гиперкальциемией ее вызывают:
При гранулематозных заболеваниях гиперкальциемия – это следствие повышенного образования (витамин D)-гормона мононуклеарными фагоцитами, активированными в области гранулем. У части больных гиперкальциемию вызывает побочное действие диуретиков из группы тиазидов. Тиазиды обостряют гиперкальциемию у больных с первичным гиперпаратиреозом, усиливая реабсорбцию кальция в проксимальных и начальных отделах дистальных канальцев нефрона. Гиперкальциемия может возникнуть при гипертиреозе. Гиперкальциемия вследствие гипертиреоза обусловлена усилением активности остеокластов под влиянием тиреоидных гормонов. Кроме того, гипертиреоз снижает секрецию паратгормона. Гиперкальциемия у больных с гипотиреозом – это результат угнетения анаболических процессов в костной ткани. Чаще всего отравление витамином D вызывает гиперкальциемию при многократном гемодиализе и у женщин, которым витамин назначают для лечения остеомаляции. У больных с хронической почечной недостаточностью и уремией гиперкальциемия - это результат вторичного и третичного гиперпаратиреоза (гиперпаратиреоидизма) (см. главу, посвященную патофизиологии почек). Первичный гиперпаратиреоз – это следствие выхода из-под контроля систем регуляции организма секреции паратиреоидного гормона одной или более паращитовидными железами. Вторичный гиперпаратиреоз – следствие роста секреции паратиреоидного гормона в ответ на снижение концентрации кальция в плазме крови, обусловленное хроническими заболеваниями почек (хронической почечной недостаточностью), синдромом низкого кишечного всасывания и другими патологическими состояниями, снижающими содержание Ca2+ во внеклеточной жидкости. Как защитная реакция возрастание секреции паратгормона избыточно относительно стимулов, его вызвавших. В результате реакция становится патогенной, то есть не возвращает концентрацию кальция в плазме крови в диапазон нормальных изменений, а вызывает гиперкальциемию. Причины первичного гиперпаратиреоза – одна или более аденом паращитовидных желез (90 % случаев первичного гиперпаратиреоза), гиперплазия всех четырех желез (около 10 %), карцинома паращитовидной железы (менее 1%). Если первичный гиперпаратиреоз представляет собой семейное заболевание, то он нередко сочетается с развитием новообразований в других железах внутренней секреции, чаще всего с опухолями гипофиза, щитовидной железы и надпочечников (синдром множественной эндокринной неоплазии). Обычно первичный гиперпаратиреоз развивается после менопаузы у пожилых женщин. Ведущее звено патогенеза первичного гиперпаратиреоза – гиперкальциемия. Как синдром гиперкальциемию составляют тошнота, анорексия, рвота, та или иная степень угнетения высшей нервной деятельности и сознания вплоть до ступора и комы, повышенная утомляемость, мышечная слабость, кальцификация роговицы, пептические язвы желудка (результат избыточной секреции обкладочными клетками эпителия желудка, стимулом которой является повышенная концентрация во внеклеточной жидкости ионов кальция), остеопения (снижение плотности кости и уменьшение костной массы из-за недостаточного образования остеоидной ткани), «барабанные палочки» (состояние, приводящее к увеличению кончиков пальцев рук и ног, а также блеску ногтей и их изогнутости по длиннику), боли в суставах, кальцификация различных тканей, которая в почках может приводить к полиурии, укорочение интервалов Q-T на электрокардиограмме. Псевдогиперпаратиреоз (гиперкальциемия злокачественных заболеваний) у 50 % больных связан с возрастанием концентрации во внеклеточной жидкости и плазме крови пептида (протеина) подобного паратиреоидному гормону (ПТГ-подобный пептид). Концентрация ПТГ-подобного пептида в плазме крови находится на уровне более низком, чем 2 пмоля/л, то есть меньше, чем 2.10-12 ммоль/л. У больных с явным синдромом содержание ПТГ-подобного пептида в плазме крови нередко больше, чем 20,9 ммоль/л. Следует заметить, что ПТГ-подобный пептид, по-видимому, представляет собой нормальный молекулярный эффектор системной эндокринной регуляции. Об этом свидетельствует его высокая концентрация в женском молоке. ПТГ-подобный пептид вырабатывают и высвобождают клетки карцином легких, молочной железы, почек, яичников, клоны озлокачествленных клеток при миеломе, лимфоме и саркоме. Гиперсекреция ПТГ-подобного пептида – не единственное звено патогенеза синдрома гиперкальциемии вследствие злокачественных опухолей и заболеваний. Если малигнизация служит стимулом для системной иммунной реакции, то повышенная секреция цитокинов лимфоцитами активирует клетки системы мононуклеарных фагоцитов. В результате растет образование кальцитриола, то есть (витамин D)-гормона, что связано с его интенсивной продукцией активированными мононуклеарами и вызывает гиперкальциемию. Более редкое звено патогенеза гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, – это прямая резорбция кальция в кровь из злокачественной опухоли с высоким содержанием кальция в составляющих ее и погибающих клетках. Кроме того, гиперкальциемия у больных со злокачественными опухолями может быть следствием патогенно избыточного образования простагландина Е2, повышающего резорбцию кальция из кости через активацию остеокластов. Гиперкальциемию вследствие злокачественных опухолей связывают с увеличенным образованием таких цитокинов как фактор активации остеокластов, интерлейкин-1, а также альфа- и бета факторы некроза опухолей. Причины и патогенез гипокальциемии Гипокальциемия – это снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови до уровня более низкого, чем 8,5 мг/дл (2,13 ммоль/л) при нормальной концентрации в ней альбумина. Снижение концентрации в сыворотке крови альбумина как протеина плазмы крови, связывающего и переносящего кальций, приводит к снижению общей концентрации кальция в сыворотке без изменения ее наиболее биологически активной составляющей, то есть содержания в сыворотке крови ионизированного кальция. Гипокальциемию вследствие гипоальбуминемии называют псевдогипокальциемией. Низкое содержание магния во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови приводит к гипокальциемии через падение секреции паратгормона и снижение реакции костной ткани на действие гормона паращитовидных желез. Острый респираторный алкалоз увеличивает связывание кальция альбумином, снижая концентрацию ионизированного кальция в сыворотке крови. Дефицит витамина D обуславливает гипокальциемию через падение кишечного всасывания кальция. Снижение кишечного всасывания любого происхождения может приводить к гипокальциемии. У больных с хронической печеночной недостаточностью гипокальциемия может быть следствием падения синтеза в печени 25–гидроксивитамина D как субстрата образования в почках 1,25–дигидроксивитамина D, то есть (витамин D)-гормона, повышающего кишечное всасывание ионизированного кальция. Хроническая почечная недостаточность сопровождается падением синтеза (витамин D)-гормона, что у части больных обуславливает гипокальциемию. У больных с нефротическим синдромом потери 25–гидроксивитамина D с мочой ведут к гипокальциемии. Гипокальциемию вследствие потерь 25–гидроксивитамина D может обусловить и блокада его физиологической циркуляции между просветом кишечника в печень и обратно при болезнях кишечника, снижающих кишечное всасывание. Дефицит секреции гормона паращитовидных желез (гипопаратиреоз) как причина гипокальциемии чаще всего является осложнением операций на щитовидной железе, ее амилоидоза или может быть идиопатическим, сочетаясь с аплазией вилочковой железы (синдром DiGeorge). Псевдогипопаратиреоз (болезнь Альбрихта) характеризует гипокальциемия из-за патологически низкой реактивности клеток- мишеней по отношению к действию на них гормона паращитовидных желез. В результате постоянной стимуляции секреции паращитовидных желез гипокальциемией у всех пациентов повышена концентрация паратгормона в крови, а у части больных выявляют гипертрофию паращитовидных желез. Ареактивность клеток-мишеней по отношению к действию паратгормона приводит к низкой активности остеокластов и снижает выделение фосфата почками. В результате низкой экскреции фосфатов с мочой растет их содержание в сыворотке крови. Псевдогипопаратиреоз первого типа встречается чаще и наследуется по аутосомно-доминантному типу или вместе с X-хромосомой. В его основе лежит отсутствие физиологической реакции активации системы аденилатциклазы. Так как псевдогипопаратиреоз наследуется вместе с X-хромосомой, то частота данной моногенной болезни у женщин выше, чем у мужчин. Как синдром этот тип псевдогипопаратиреоза характеризуют задержка умственного развития, круглое лицо, аномалии развития зубов и др. При псевдогипопаратиреозе второго типа нарушена реакция клетки на рост содержания в ее цитозоле циклического аденозинмонофосфата. При втором типе псевдогипопаратиреоза туловище и конечности укорочены, лицо круглое. Кроме того, у больных выявляют брахидактилию (короткопалость), тетанию (перемежающиеся судороги), а также локусы остеопении (деминерализации костей). Если больному без псевдогипопаратиреоза парентерально вводят экзогенный паратгормон, то реакция системы аденилатциклазы тубулярных эпителиоцитов в почках приводит к росту концентрации циклического аденозинмонофосфата в конечной моче. У пациента с псевдогипопаратиреоом этого не происходит. У части больных гипокальциемия – это следствие связывания кальция во внеклеточном пространстве фосфатными анионами, которые патогенно избыточно высвобождаются во внеклеточный сектор при реперфузии некробиотически измененных мышц у больных с синдромом длительного раздавливания. Синдром лизиса злокачественных опухолей вследствие высвобождения внутриклеточных фосфатных анионов погибающими злокачественными клетками может сопровождаться гипокальциемией. Кроме того, рост концентрации фосфатных анионов во внеклеточном секторе как причина гипокальциемии может быть следствием хронической почечной недостаточности с выраженным падением экскреции фосфатного аниона почками. Когда метастазирование опухолей, клетки которых обладают остеобластической активностью (рак предстательной железы и др.), достигает определенной степени распространенности, то опухоль и ее метастазы начинают задерживать столько кальция, что развивается гипокальциемия. Кальцификация некробиотически измененных при остром панкреатите тканей ретроперитонеального пространства, также может быть причиной гипокальциемии. Гипокальциемию как синдром составляют проявления повышенной возбудимости нейронов, миоцитов произвольных мышц и облегченного проведения возбуждения через нейромышечные синапсы вследствие низкого содержания кальция в межклеточных пространствах и в синаптической щели, а также из-за роста там содержания фосфатного аниона:
Снижение концентрации ионизированного кальция может быть следствием массивного переливания донорской крови, в результате которого свободные ионы кальция связываются во внеклеточном секторе экзогенными цитратными анионами. В данном случае особенно опасно такое патологическое следствие гипокальциемии как артериальная гипотензия. Гипокальциемия через снижение содержания кальция в цитозоле рабочих и проводящих кардиомиоцитов приводит к падению сократимости сердца, застойной сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, увеличению интервала Q-T, нарушениям внутрижелудочковой проводимости, а также ареактивности сердца по отношению к действию сердечных гликозидов. Гипергонадотропный гипогонадизм обуславливает врожденное недоразвитие яичек или приобретенный дефицит клеток Лейдига как причины недостаточной секреции тестостеронов и избыточной секреции гонадотропинов. Синдром Кляйнфельтера - это результат кариотипа 47, XXY у 80% больных. Врожденное недоразвитие яичек при данном синдроме обуславливает гипергонадотропный гипогонадизм. Аменорея - полное отсутствие менструальных кровотечений или их отсутствие в физиологические сроки, не связанное с беременностью. Первичная аменорея - это аменорея у женщин старше восемнадцати лет при признаках полового созревания и полном отсутствии менструальных кровотечений в анамнезе. Вторичная аменорея - это аменорея при менструальных кровотечениях в анамнезе. При синдроме Тернера первичная аменорея обусловлена врожденным недоразвитием гонад, которое у большинства больных связана с кариотипом 45, X. |