ВОСПАЛЕНИЕ 555. Воспаление введение
 Скачать 15.04 Mb.
|
|
* Ферменты, высвобождаемые из лизосом, уже сами по себе продолжают деструктивные процессы в тканях, определяют вторичную альтерацию путем стимуляции системы комплемента, освобождения цитокинов, в их числе группы интерлейкинов, активации калликреинкининовой системы; модуляции системы свертывания крови. Лизосомальные ферменты в состоянии поддерживать воспалительный процесс длительный период времени. Медиаторы клеточного происхождения включаются в ответную реакцию на первичную и вторичную альтерацию, на генетически чуждые организму белки эндогенного и экзогенного происхождения. Клеточные медиаторы являются локальными регуляторами кооперации клеток в очаге воспаления; другими словами, они определяют последовательность и долю участия в воспаления фагоцитарной и иммунной систем, с одной стороны, и системы соединительной ткани — с другой. Дирижером ансамбля клеточных медиаторов следует считать монокины макрофагов. Макрофаги, поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управлять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, а также пролиферацией этих клеток, т. е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влияют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принимают участие в их кооперации, но и секретируют 6 первых компонентов комплемента, т. е. являются посредниками привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги индуцируют рост фибробластов и синтез коллагена, являясь стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают регуляторное влияние лимфокинов и фиброкинов, т. е. в локальной клеточной регуляция теснейшим образом связаны с лиифоцитом и фибробластом. Жидкие среды организма (кровь, лимфа, тканевая жидкость) также активно участвуют в реализации воспалительного процесса. Наиболее значимыми медиаторами гуморального происхождения являются: эйкозанойды, кинины, производные комплемента. Плазменные медиаторы воспаления.
Рис. 14  1.2. Цитокины и воспалении. Цитокины – низкомолекулярные белки (полипептиды или гликопротеины) – посредники межклеточных взаимоотношений при воспалении, формировании иммунного ответа, гемопоэзе и ряде других межклеточных и межсистемных взаимоотношений. Общая характеристика ряда цитокинов
К концу 1997 г. было открыто 17 интерлейкинов, каждый из которых выполняет определенную функцию. Приведем характеристику остальных цитокинов этой группы, которые изучены недостаточно подробно. ИЛ-7 — стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, клеток-киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов. ИЛ-8 — повышает хемотаксис в отношении нейтрофилов, способствует развитию воспаления. ИЛ-9 — стимулирует пролиферацию Т-клеток. ИЛ-10 — активируст цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы (2-го типа), пролиферацию В-лимфоцитов. ИЛ- 11 — стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов. пролиферацию мегакариоцитов. ИЛ- 12 — стимулирует пролиферацию и активацию Т-хелперов (1-го типа) и цитотоксических Т-лимфоцитов. ИЛ-1З — стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, модулирует функции макрофагов. ИЛ-14 — стимулирует пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов.. ИЛ-15 — активирует Т-хелперы (1-го типа). цитотоксические Т-лимфоциты и клетки-киллеры. ИЛ- 16 — повышает хемотаксис в отношении Т-лимфоцитов. ИЛ-17 — стимулирует продукцию ряда цитокинов. 2. Взаимодействие медиаторов в динамике воспаления. (рис. 14) Плазменные и клеточные медиаторы тесно связаны и «работают» при воспалении как аутокаталитическая система, использующая «принцип обратной связи», «дублирования», «необходимого разнообразия» и «антагонизма». Рис 14  Взаимодействие медиаторов в динамике воспаления весьма разнообразно. Некоторые из них депонируются вместе в одних клетках и, высвобождаясь, формируют различные проявления воспаления. Так, при повреждении тканей из лаброцитов или базофилов вместе с гистаминами может высвобождаться ФАТ. В результате этого наряду с характерными эффектами гистамина активируется система гемостаза и могут возникать тромбы в микрососудах. В другом случае, например при тяжелом иммунном воспалении, может понижаться свертываемость крови вследствие усиленного высвобождения из лаброцитов гепарина вместе с гистамином. Связь отдельных медиаторов или их групп может быть обусловлена общими закономерностями их образования. Например, в зависимости от конкретных условий каскадный процесс превращения арахидоновой кислоты идет разными путями. В соответствии с этим могут преобладать различные проявления воспаления. Из одного субстрата (арахидонрвая кислота) образуются разные медиаторы — простагландины и лейкотриены, и в зависимости от направления синтеза возможны модуляции проявлений воспаления. Связь отдельных медиаторов осуществляется и другими путями. Рис. 15  Рис. 15 Некоторые медиаторы воспаления могут потенцировать определенные эффекты других медиаторов. Простагландины, например, усиливают действие гистамина, а интерферон реализует свой антипролиферативный эффект через простагландины. Все же характерным для взаимосвязи медиаторов или их групп является то, что они стимулируют образование (высвобождение) или подготавливают условия для проявления действия других медиаторов. Так, кинины, фрагменты комплемента, тромбин активируют фосфолипазу, а высвобождение арахидоновой кислоты является важным условием усиленного образования простагландинов, лейкотриенов или хемотаксических липидов. С5-фрагмент комплемента способен усиливать высвобождение гистамина, стимулировать свободнорадикальные процессы и, следовательно, обеспечивать условия для эмиграции лейкоцитов и лейкоцитарной инфильтрации тканей. Сами медиаторы могут способствовать накоплению в очаге воспаления ферментов, которые разрушают эти медиаторы. Наряду с этим возможны ситуации, при которых медиаторы длительное время сохраняют высокую эффективность. Известно, что накапливаюцдиеся в очаге воспаления радикалы кислорода инактивируют антитрипсин и стабилизируют таким образом кинины плазмы крова и тканей. Медиаторы воспаления представляют собой сигналы, обеспечивающие обмен информацией между клетками, взаимодействие их в процессе уничтожения повреждающих агентов. С этой точки зрения, всю совокупность медиаторов следует рассматривать как единую систему управления, все компоненты которой связаны между собой. Система медиаторов не только вызывает разнообразные реакции в очаге воспаления, но и определяет их связи и взаимозависимость. В результате этого отмечается стереотипность проявлений воспаления, обязательно включающего разнообразные компоненты — альтерацию, экссудацию, инфильтрацию, фагоцитоз, пролиферацию и др. Наряду с этим система медиаторов определяет индивидуальные характеристики воспалительного процесса, связанные с вариациями синтеза, высвобождения и распада, а также особенностями связи различных медиаторов воспаления. Отношения, которые складываются между различными группами медиаторов, определяют поддержание интенсивности воспалительного процесса или его затухание. Особенно отчетливо системность управления проявляется в динамике развития воспаления. Воспаление является развивающимся процессом, имеющим ряд стадий, закономерно сменяющих друг друга. На каждой стадии развития воспаления при прочих равных условиях основное значение имеет определенная группа (или группы) медиаторов. Так, при остром воспалении первоначально наиболее важную роль в формировании его проявлений играют биогенные амины — гистамин и серотонин. Эти медиаторы, повышая проницаемость стенок микрососудов и вызывая усиленную экссудацию, а в некоторых случаях непосредственно воздействуя на заинтересованные процессы, включают систему кининов, комплемента и гемостаза. В дальнейшем вследствие активации фосфолипазы, накопления радикалов кислорода и других факторов стимулируется арахидоновый каскад и усиливается образование простагландинов и лейкотриенов. Наконец, позднее особенно активно включаются клеточные механизмы защиты. Вначале лейкоцитарная инфильтрация происходит за счет ПЯЛ, а затем моноцитов и лимфоцитов. В результате этого уничтожаются или элиминируются повреждающий агент, а также продукты распада собственных тканей. Возможны иные закономерности включения медиаторов. Даже при остром воспалении медиаторы, которые образуются (высвобождаются) одними из первых, могут одновременно включать несколько последующих групп. Например, высвобождение гистамина может привести сразу и к активации системы кининов, и включению свободнободнорадикальных механизмов, и лейкоцитарной инфильтрации.В то же время ПЯЛ в определенных ситуациях, особенно в случае ухудшения течения процесса, дополнительно стимулируют лаброциты (гранулоцитарные факторы), активируют систему кининов (кининоактивирующий фактор) и, генерируя радикалы кислорода, усиливают образование простагландинов и лейкотриенов. Обратные связи обеспечивают пролонгирование воспаления, ухудшение течения процесса или его периодические обострения.
Существуют механизмы самостоятельного прекращения воспаления в том случае, когда повреждающий агент уничтожен, структура и функция ткани восстановлена. А также, механизмы предупреждения избыточного накопления медиаторов воспаления и их поступления в общую систему циркуляции крови, что в ряде случаев приводит к крайне опасным состояниям — шоку, коллапсу и др. На всех этапах развития воспаления высвобождаются и начинают действовать вещества (антимедиаторы), которые предупреждают избыточное накопление или прекращают влияние медиаторов. Соотношение медиаторов и антимедиаторов воспаления во многом определяет особенности формирования, развития и прекращения воспалительного процесса. Среди антимедиаторов воспаления наиболее видное место занимают ферменты: гистаминаза, разрушающая гистамин; карбоксипептидазы, вызывающие распад кининов; эстеразы, ингибирующие фракции комплемента; простагландиндегидрогеназа, разрушающая простагландины; супероксиддисмутаза и каталаза, инактивирующие радикалы кислорода, и др. Важную роль в образовании и доставке антимедиаторов в очаг воспаления играют эозинофилы. Помимо своей специфической функции в развитии иммунного воспаления или воспаления, вызываемого паразитами, эти клетки выполняют функцию фактора, прекращающего воспалительный процесс. Важно то, что клетки, которые принимают наиболее активное участие в формировании острого воспаления (лаброциты, базофилы и нейтрофилы), высвобождают фактор, обеспечивающий скопление в очаге эозинофильных лейкоцитов. Эозинофилы поглощают антигены и иммунные комплексы, а также выделяют практически все антимедиаторные ферменты. В эозинофилах также содержится арилсульфатаза, разрушающая лейкотриены, ферментные и неферментные антиоксиданты. Помимо местных механизмов, оптимальный медиаторный режим воспалительного процесса поддерживают системные гуморальные, в том числе нервные, влияния, которые могут выполнять, антимедиаторную функцию. Такую роль играет антитрипсин, представляющий собой гликопротеид плазмы, образующийся в гепатоцитах. Он является ингибитором протеаз (трипсина, хемотрипсина, плазмина, тромбина, калликреина и др.), и на его долю приходится 88% всей антипротеазной активности плазмы крови. Остальную часть антипротеазной активности плазмы обеспечивают а 2-макроглобулин и интертрипсин-ингибитор. Один из наиболее важных эффектов этих антипротеаз состоит в торможении образования кининов. К антимедиаторам воспаления относят глюкокортикоидные гормоны (кортизол, кортизон и кортикостерон), обладающие противовоспалительной и противоаллергической активностью. Кортикостероиды ослабляют проявления воспаления, воздействуя на разные процессы; в очаге воспаления ослабляют сосудистые реакции, стабилизируют мембраны микрососудов, уменьшают экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, ослабляют фагоцитоз. Немаловажное значение при этом играют антимедиаторные эффекты кортикостероидов. Последние уменьшают образование и высвобождение гистамина, снижают чувствительность Н1-гистаминовых рецепторов, стабилизируют мембраны лизосом и снижают активность кислых лизосомных гидролаз, а также выработку кининов и простагландинов. Особенно ярко антимедиаторные эффекты глюкокортикоидов проявляются при иммунном воспалении. Ослабляя образование антител и иммунных лимфоцитов, они предупреждают или уменьшают включение медиаторов в патохимическую стадию аллергии. Помимо эгого, кортикостероиды уменьшают образование медиаторов не только немедленной, но и замедленной гиперчувствительности результате чего снижается киллерная активность Т-лимфоцитов, тормозятся их пролиферация и созревание. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||