ответы фарма. 1. Сердечные гликозиды происхождение, связь химического строения с фармакологическим действием, классификация, фармакокинетика
 Скачать 1.92 Mb.
|
1. Сердечные гликозиды: происхождение, связь химического строения с фармакологическим действием, классификация, фармакокинетика. Сердечные гликозиды - безазотистые соединения растительного происхождения (наперстянка), оказывают кардиотоническое действие, применяются для лечения ХСН. Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей - сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон), - соединенных эфирной связью. Метильные группы в стероидном кольце усиливают кардиотоническое действие. Фармакокинетика сердечных гликозидов Биодоступность сердечного гликозида наперстянки при приеме внутрь составляет 70-80%. Связь дигоксина с белками плазмы - 20-40%. Дигоксин проникает через плаценту, выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20%, период полуэлиминации - 30-40 ч. Полная терапевтическая доза покидает организм в течение 5-7 сут. 2. Механизмы кардиотонического действия сердечных гликозидов.Действие на миокард. Сердечные гликозиды оказывают положительное инотропное и тонотропное действие и отрицательный хроно- и дромотропный эффект. Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие. При ХСН сердечные гликозиды нормализуют увеличенный симпатический тонус, препятствуют избыточному образованию ренина, ангиотензина II и катехоламинов, благодаря этому снижают ЧСС, вызывают расширение артерий, уменьшают их сопротивление и улучшают кровоснабжение органов. Основное значение в механизме кардиотонического действия сердечных гликозидов имеет изменение электролитного обмена миокарда. Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. После достижения в саркоплазме концентрации свободных ионов кальция более 10-6 М образуется актомиозин и активируется АТФаза миозина. Концентрацию ионов кальция в кардиомиоцитах регулируют также Na+/ Са2+-обменники. Во время деполяризации Na+/Са2+-обменник удаляет из кардиомиоцитов три вошедших иона натрия и пропускает в саркоплазму ион кальция. Во время реполяризации другой Na+/Са2+-обменник транспортирует в кардиомиоциты три иона натрия и выводит ион кальция. Ионы натрия переносятся по электрохимическому градиенту. При ингибировании Na+,К+-зависимой АТФазы ионы натрия во время реполяризации полностью не выводятся из кардиомиоцитов. Вследствие этого уменьшается электрохимический градиент для входа ионов натрия и нарушается функционирование Na+/Са2+-обменника. Ионы кальция задерживаются в кардиомиоцитах и депонируются в саркоплазматическом ретикулуме. При последующем потенциале действия большое количество ионов кальция выходит в саркоплазму и участвует в образовании актомиозина. Са2+-зависимая АТФаза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах. Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, так как тормозят повышенную при ХСН секрецию минералокортикоида альдостерона. Только при гликозидной интоксикации из-за выраженной блокады Na+,К+-зависимой АТФазы возникает дефицит ионов калия в миокарде (гипокалигистия). У большинства больных ХСН сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда. Они уменьшают тахикардию и растяжение левого желудочка остаточным объемом крови, улучшают утилизацию глюкозы, лактата, пирувата, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и гликогена. 3. Влияние сердечных гликозидов на частоту сердечных сокращений проведение импульсов по проводящей системе сердца, гемодинамику и функции почек; применение.Положительное тонотропное действие. Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при ХСН. При их применении обеспечивается адекватный сердечный выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде. Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие. Сердечные гликозиды устраняют тахикардию и нормализуют ЧСС. Они увеличивают парасимпатическое влияние на сердце и ослабляют симпатическое; усиливают сердечные сокращения и создают мощную пульсовую волну крови во время систолы левого желудочка, что активирует артериальный парасимпатический барорефлекс. Отрицательное дромотропное действие. Сердечные гликозиды уменьшают атриовентрикулярную проводимость, так как усиливают влияние блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел и прямо удлиняют его рефрактерный период. Напротив, они укорачивают рефрактерный период кардиомиоцитов предсердий и волокон Пуркинье в желудочках. Сердечные гликозиды оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных ХСН: ► Увеличивают минутный объем крови благодаря усилению сердечных сокращений ► Нормализуют АД. ► Вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения ► Уменьшают остаточный объем крови, диастолическое давление в левом желудочке и его напряжение. ► Снижают давление в сосудах малого круга кровообращения, что препятствует отеку легких, улучшает газообмен и насыщение крови кислородом ► Ускоряют кровоток. Мочегонное действие. Сердечные гликозиды уменьшают ОЦК и ликвидируют отеки у больных ХСН. Они увеличивают кровоток в почках, ускоряют фильтрацию, подавляют секрецию вазопрессина (АДГ) и альдостерона. Сердечные гликозиды не оказывают мочегонного действия при отеках, не связанных с ХСН. Применение сердечных гликозидов. В кардиологии применяют дигоксин. Его принимают внутрь или вводят внутривенно. При внутривенном вливании концентрация дигоксина в плазме быстро повышается, поэтому вводят медленно, в течение 3-5 мин, в 10-20 мл 5% раствора глюкозы. Внутримышечные инъекции недопустимы из-за опасности некроза. Дигоксин назначают: ► больным ХСН с фракцией выброса левого желудочка <40% в сочетании с постоянной тахисистолической формой фибрилляции предсердий; ► больным ХСН III-IV функциональных классов с фракцией выброса левого желудочка <40%, если малоэффективна терапия иАПФ, блокаторами АТ1-рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторами или мочегонными средствами. |