Экзаменационные вопросы по фармакологии 20172018 год. Определение фармакологии, её положение среди медицинских и биологических дисциплин
 Скачать 2.22 Mb.
|
|
64.Полусинтетические тетрацикины.Характеристика по типу,механизму и спектру действия,клинические показания для применения. Полусинтетические –это значит продукты модификации природных антибиотиков. Метациклина гидрохлорид — Methacyclini hydrochloridum. Синоним: рондомицин. Полусинтетическое производное окситетрациклина: 6-дезокси-6-диметил-6-метилен-5-окситетрациклин. Желтый кристаллический порошок, растворим в воде, плохо растворим в органических растворителях. Стабилен в водных растворах так же, как и биосинтетические тетрациклины. По спектру антимикробной активности сравним с классическими тетрациклинами, но сильнее, чем тетрациклин, действует на кокковую микрофлору. Нарушает образование комплекса между транспортной РНК и рибосомой, что приводит к нарушению синтеза белка. Активен в отношении грамотрицательных бактерий: Bartonella bacilliformis, Brucella spp., Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter fetus, Francisella tularensis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae , Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Yersinia pestis, грамположительных бактерий: Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (однако бета-гемолитические стрептококки группы А, включая 44% штаммов Streptococcus pyogenes и 74% штаммов Streptococcus faecalis устойчивы к тетрациклину), эффективен также в отношении других микроорганизмов: Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Balantidium coli, Borrelia recurrentis , Chlamydophila (Chlamydia) psittaci, Chlamydophila (Chlamydia) trachomatis, Clostridium spp., Entamoeba spp., Fusobacterium fusiforme, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsiae, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Ureaplasma urealyticum.9для всех один мех-м) Доксициклин — Doxycyclinum. Синонимы: вибрамицин, Doxynan и др. Полусинтетическое производное окситетрациклина: “-6-дезокси-5-окситетрациклин. Светло-желтый кристаллический порошок. Спектр антимикробного действия близок спектру других тетрациклинов. Доксициклин относится к препаратам пролонгированного действия: быстро всасывается и медленно выводится из организма, в основном с мочой. После однократного перорального введения концентрация доксициклина в крови удерживается на терапевтическом уровне в течение 24 ч. При повторных введениях возможна кумуляция препарата. Доксициклин применяют при инфекционных болезнях молодняка сельскохозяйственных животных. Препарат вводят перорально по следующей схеме: в первый день 2 раза в сутки поросятам 20—30 мг, телятам 15—20 мг на 1 кг массы животного, в последующие дни 1 раз в сутки в половинных дозах. Выпускают Доксициклин в капсулах по 50 и 100 мг. Условия хранения и срок годности такие же, как у метациклина гидрохлорида. 65.Макролиды.Общие свойства группы,особенности фармакокинетики,фармакодинамики.Показания. Макролидные антибиотики – группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в их структуре макролидного лактонного кольца. Механизм действия макролидов Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц: маленькой 30S и большой 50S. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании РНК-зависимого синтеза белка путем обратимого связывания с 50S рибосомальной субъединицей восприимчивых микроорганизмов. Ингибирование синтеза белка приводит к нарушению роста и размножения бактерий и свидетельствует о том, что макролиды являются преимущественно бактериостатическими антибиотиками. В отдельных случаях, при высокой бактериальной чувствительности и высокой концентрации антибиотика, они могут проявлять бактерицидное действие. Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. Фармакокинетика Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поскольку их концентрации в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях. Это обусловлено их способностью проникать внутрь клеток!!! и создавать там высокие концентрации вещества. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, но хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, в связи с чем потенциально эмбриотоксичны и ограничены для приема при грудном вскармливании. Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью; при циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина. Параметры фармакокинетики макролидов зависят от классификационной принадлежности. 14-членные макролиды (особенно эритромицин) имеют стимулирующий эффект на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстройствам. 14-членные макролиды разрушаются в печени с образованием гепатотоксических нитрозоалкановых форм, тогда как при метаболизме 16-членных макролидов они не образуются, что обусловливает отсутствие гепатотоксического действия при приеме 16-членных макролидов. 14-членные макролиды подавляют активность ферментов цитохрома Р-450 в печени, что приводит к повышенному риску возникновения лекарственных взаимодействий, в то время как 16-членные препараты мало влияют на активность цитохрома Р-450 и отличаются минимальным количеством лекарственных взаимодействий. Азитромицин имеет наибольшую активность против грамотрицательных возбудителей, кларитромицин – против Helicobacter pylori, спирамицин – против токсоплазм и криптоспоридий. 16-членные макролиды сохраняют активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15-членным макролидам. Эритромицин Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65 %, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет и желчь. Плохо проходит через гематоэнцефалический, гематоофтальмический барьер. Выводится преимущественно через ЖКТ. Рокситромицин Отличия от эритромицина: стабильная биодоступность до 50 %, которая практически не зависит от пищи; высокие концентрации в крови и тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия. Кларитромицин Отличия от эритромицина: имеет активный метаболит – 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого обладает повышенной активностью против H.influenzae; самый активный из всех макролидов в отношении Helicobacter pylori; действует на атипичные микобактерии (M. avium и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Также кларитромицину свойственны большая кислотоустойчивость и биодоступность 50–55 %, не зависящая от приема пищи; высокие концентрации в тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость. Азитромицин Отличия от эритромицина: активен относительно Н.influenzae, N.gonorrhoeae и H.pylori; биодоступность около 40 %, не зависящая от пищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); имеет значительно более длительный период полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы (1–3–5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5–7 дней после отмены; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия. Спирамицин Отличия от эритромицина: активен против некоторых пневмококков и бета-гемолитического стрептококка группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; действует на токсоплазмы и криптоспоридии; биодоступность 30–40 %, не зависящая от приема пищи; создает высокие концентрации в тканях; лучше переносится. Джозамицин Отличия от эритромицина: менее активен против большинства эритромицинчувствительных микроорганизмов; действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; более кислотостойкий, биодоступность не зависит от пищи; реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Фармакодинамика Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим, а в высоких дозах бактерицидным действием (в отношении Streptococcus pneumoniae и в-гемолитического Streptococcus группы А), а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Не действуют на кишечную флору! 1. Противомикробные эффекты Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам. Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя под действием макролидов. 2. Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты Доказано, что макролиды способны накапливаться в нейтрофилах и макрофагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления. Взаимодействие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения воспалительных и увеличение выделения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи. Применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген-антитело», ингибирует секрецию ИЛ-1-5, факторов некроза опухоли, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Эти особенности вместе с активностью против Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе явились основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, брохиолитах, атеросклерозе и муквисцидозе. Спектр действия макролидов включает многие клинически значимые патогенные микроорганизмы, некоторые из которых перечислены ниже: – Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus,Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes. – Грамотрицательные аэробы:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis. – Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens. – Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp., Prevotella spp. – Прочие: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; Campylobacter; Chlamydia trachomatis Не действуют на кишечную флору! Механизмы резистентности бактерий к макролидам Существует два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам. 1. Модификация мишени действия происходит вследствие выработки бактериями метилазы. Под действием метилазы макролиды теряют способность связываться с рибосомами. 2. Эффлюкс или М–фенотип Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), вследствие чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15-членным макролидам. Показания и принципы использования макролидов в терапевтической практике Макролиды являются препаратами выбора: --ОРЛ при аллергии на пенициллины; – у больных негоспитальной пневмонией в виде монотерапии (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин) и в составе комбинированной терапии. -- парентеральные формы макролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза(ограниченный перитонит, эндометрит и др.). Другие показания к приему макролидов: – инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит) при аллергии на пенициллины; – урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma spp.; – венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз; – инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма); – некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство); – ородентальни инфекции (периодонтит, периостит); – эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки; – атипичные микобактериозы (туберкулез, лепра); – кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.; – криптоспоридиоз; – ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин. 66.Общие принципы сульфаниламидной терапии.Сульфаниламиды комбинированного действия,особенности фармкинетики,динамики.Побочные эффекты.Применение.Современные взгляды на использование сульфаниламидов. Механизм бактериостатического эффекта сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК). ПАБК включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. Благодаря химическому сходству с ПАБК сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. Спектр действия сульфаниламидов довольно широк: а) бактерии - патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), кишечная палочка, возбудители дизентерии, холерный вибрион, возбудители газовой гангрены, возбудители сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, инфлюэнцы, чумы; б) хламидии - возбудители трахомы, паратрахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы; в) актиномицеты; г) простейшие - возбудитель токсоплазмозов, малярийный плазмодий. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ 1. Раннее начало лечения. 2. Курс лечения - не менее 7 дней. 3. Высокие дозы препарата. В первый день лечения дают максимальные разовые и суточные дозы для насыщения. Для сульфаниламидов короткого действия высшая разовая доза 2,0; суточная 7,0; частота приема 4-6 раз. В последующие дни лечения суточную дозу снижают на 1,0 в день. Курсовая доза до 30,0. Препараты длительного действия: в первый день назначают 2,0 один раз, а в последующие дни - по 0,5 - 1,0 один раз. Курсовая доза до 10,0. 4. Для профилактики кристаллурии необходимо щелочное питье (по 3 литра жидкости в сутки). 5. Сульфаниламиды вызывают угнетение сапрофитных бактерий в кишечнике, синтезирующих витамины группы В, поэтому следует назначать средние дозы витаминов группы В. 6. Перед лечением и во время него проводить анализ крови. 7. Перед назначением препаратов выяснить у больного их переносимость. 8. Анализы мочи на наличие микрогематурии. 9. Комбинирование с антибиотиками. Комбинированные сульфаниламиды Бактрим (бисептол, ко-тримоксазол, септрин) содержит сульфаметоксазол, триметоприм. Механизм антибактериального действия заключается в двойной блокаде синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Это приводит к тому, что бактрим, в отличие от сульфаниламидов, обладает бактерицидным действием, спектр антимикробного действия шире, оказывает выраженный антибактериальный эффект при многих резистентных к другим препаратам инфекциях. Препарат быстро всасывается из ЖКТ, хорошо проникает в органы и ткани. Эффективен при инфекциях бронхолегочной, пищеварительной, мочевыводящей систем, менингитах, хирургических инфекциях, для профилактики гнойно-септических осложнений в хирургии. Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кожно-аллергические реакции: эритематозная сыпь, крапивница, зуд; угнетение кроветворения (лейкопения, мегалобластическая анемия); иногда возникает нарушение функции печени, почек. При длительном применении бактрима необходимо контролировать состав периферической крови. Не следует назначать препарат детям до 6 лет. Побочные эффекты сульфаниламидов 1. Кристаллурия - выпадают микрокристаллы в канальцах почек за счет плохой растворимости препаратов, особенно ацетилированных производных. Наиболее часто вызывают кристаллурию норсульфазол, сульфадимезин. Не вызывают кристаллурию сульфадиметоксин и уросульфан. 2. Аллергические реакции в 5-10 %, чаще в виде лихорадки, красной сыпи (пятен) на коже. 3. Угнетение кроветворения с развитием лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении. 4. Гемолитическая анемия. 5. Фотосенсибилизация. 6. Нервно-психические нарушения (усталость, головная боль, парестезии, миалгии, невриты, головокружения, судороги). 7. Дисбактериоз, гиповитаминоз В1, В2, РР, В6, В12, пантотеновой кислоты. 8. Образование метгемоглобина, развитие гипоксии, ацидоза, цианоза, образование сульфогемоглобина. Для профилактики - восстановители и антиокислители - витамины С и Е, глюкоза. 9. Возможно угнетение функции половых желез и щитовидной железы. 67.Аминогликозиды 1,2,3 поколений,фармдинамика,спектр действия,дозировка,показания,побочное действие. Аминогликозиды – бактерицидные антибиотики широкого спектра действия,группа антибиотиков c общим в химическом строении наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное клиническое значение заключается в активности в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, энтеробактеров, серраций) и стафилококков (в том числе метициллинрезистентных). Они обладают более быстрым, чем бета-лактамы действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но вместе с тем более токсичны. Анаэробная флора и большая часть грамположительной микрофлоры устойчивы к аминогликозидам. 1 поколение: Стрептомицин,Неомицин,Канамицин 2 поколение:Гентамицин 3 поколение: Амикацин,Тобрамицин,Сизомицин,Фрамицетин,Нетилмицин |