Издательский дом Питер
 Скачать 5.79 Mb.
|
|
5.5.2. Нарушения гемостаза Нарушения механизма нормального гемостаза клинически проявляются кровотечением или тромбозом. Кровотечение может возникнуть из-за нарушения любого этапа процесса образования гемостатической пробки и ее стабилизации. Тромбоз может быть результатом чрезмерной активации гемос-татического механизма или нарушения его регуляции. Стадии активации свертывания крови, приводящие к образованию агрегатов фибрина и тромбоцитов, одинаковы как при образовании гемостатической пробки, так и при об- 212 Глава 5. Физиология крови разовании тромба. Основное различие между этими двумя процессами — локализация. Гемостатическая пробка образуется вне сосуда, а тромб — внутри него. Нарушения, связанные с кровоточивостью Патологическая кровоточивость может быть вызвана дефектом любого компонента нормального физиологического механизма гемостаза. Дефекты могут быть наследственными или приобретенными и обычно классифицируются в зависимости от места действия гемостатического механизма следующим образом: дефекты сосудов, дефекты тромбоцитов (количественные и качественные), дефекты факторов свертывания крови, дефекты фибринолиза (чрезмерный фибринолиз). Дефекты сосудов наследственного характера представляют собой структурную патологию сосудистой стенки (например, аномалия коллагена); приобретенные дефекты являются результатом воспалительных или иммунных нарушений, поражающих кровеносные сосуды. Последние, достаточно часто встречающиеся в медицинской практике, называют также сосудистыми пурпурами. Дефекты тромбоцитов — это изменение их количества (меньше 100x109 /л — тромбоцитопения) или качества (тромбоцитопатия). Приобретенные нарушения тромбоцитов наблюдаются значительно чаще, чем врожденные. Дефекты свертывания крови также могут быть наследственными или приобретенными. Последние — значительно более частое явление в клинике. Нарушения свертывания крови могут быть вызваны: — абсолютной недостаточностью синтеза одного из факторов свертывания крови; — пониженным синтезом фактора (или факторов) свертывания крови; — образованием аномальной молекулы фактора свертывания крови; — чрезмерной деструкцией коагуляционных факторов при патологическом состоянии активации свертывания крови (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, ДВС) с последующим быстрым клиренсом; — нарушением активности фактора (факторов) свертывания крови за счет приобретенных циркулирующих ингибиторов (антител). За исключением факторов VIII и IX, врожденный дефицит одного фактора встречается редко. Следует отметить, что для обеспечения гемостаза достаточно, как правило, небольшого количества фактора (табл. 29). Например, при редко встречающемся приобретенном или врожденном дефиците фактора V угроза кровотечения и необходимость трансфузии СЗП возникает при снижении содержания этого белка менее чем на 10-15 % от нормы. Фибринолитические дефекты характеризуются избыточной фибрино-литической активностью, которая приводит к тяжелому геморрагическому диатезу. К этим дефектам относятся: 213 Свертывание крови Таблица 29 Минимальный гемостатический уровень содержания факторов свертывания крови
— наследственный дефицит сс2-антиплазмина, который проявляется длительной тяжелой кровоточивостью (вторично) вследствие неконтролируемого уровня плазмина в кровообращении; — избыточное образование активаторов плазминогена (например, ТАП и урокиназы); — недостаточность инактивации активаторов плазминогена — вторичное явление, связанное с отсутствием ингибиторов или нарушением механизма их клиренса (например, болезнь печени). Приобретенные нарушения встречаются также значительно чаще, чем врожденные. Патогенетическое обоснование трансфузиологической коррекции геморрагических синдромов см. в главе 10. Обследование пациента При оценке пациента с наличием или угрозой геморрагического синдрома важны: — сбор анамнеза; — физикальное обследование; — лабораторное обследование. В анамнезе обращают внимание на вид, тяжесть, частоту и причину геморрагии; наследственность; перенесенные заболевания; прием лекарств. При осмотре обращают внимание на вид, локализацию (кожа, ротовая полость, глотка, глаза, суставы) и проявления (петехии, пурпуры, экхимозы, гематомы, гемартрозы, гематурия, носовые кровотечения) кровоточивости. Лабораторное исследование включает пробы на обнаружение крови в кале и моче, исследование мазка периферической крови, полный клинический анализ крови, функциональные пробы печени (чтобы исключить заболевание пече- 214 _________________Глава 5. Физиология крови ни), определение азота мочевины и креатинина в крови (чтобы исключить почечную недостаточность). После этого выполняют скрининговые тесты крови на кровоточивость. При этом учитывают состояние всех составляющих гемостаза: сосудистой стенки, тромбоцитов, факторов свертывания крови. Лабораторные скрининг-тесты на кровоточивость включают ряд методических подходов. 1. Определение количества тромбоцитов (подсчет и измерение). 2. Мазок периферической крови. 3. Время кровотечения (ВК), если подозревается качественное нарушение тромбоцитов или болезнь Виллебранда (БВ). Норма — 3-8,5 мин. Возрастает при первичных нарушениях сосудистой стенки, тромбоцитопении, тром-боцитопатии и БВ. 4. Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ), которое позволяет оценить целостность внутреннего и общего путей свертывания крови. Норма — 25-38 с. Увеличивается при дефиците факторов внутреннего пути (VIII, IX, XI, XII, ПК и ВМК), а также факторов общего пути (I, II, V и X). 5. Протромбиновое время (ПВ), которое позволяет оценить целостность внешнего и общего путей свертывания крови. Норма — 10-14 с. ПВ можно выражать как международное нормализованное отношение (MHO, или INR). MHO = (ПВ больного в с/ ПВ пулированной плазмы здоровых людей)мич, где МИЧ (ISI) — Международный индекс чувствительности — величина, получаемая за счет калибровки реактива тканевого фактора из животных источников по сравнению со стандартом тканевого фактора у человека. Величина MHO используется для контроля за действием антикоагулянтов, вводимых перорально. Она рекомендована Всемирной Организаций Здравоохранения с целью достижения более точного контроля при лечении антикоагулянтами, а также для большей корреляции межлабораторных данных. ПВ пролонгировано у лиц с наследственным дефицитом факторов I, II, V, VII и X или приобретенным комбинированным дефицитом факторов (например, дефицит витамина К или пероральное применение антикоагулянтов). При приобретенных нарушениях, например ДВС, требуется проведение двух дополнительных проб: — определение содержания фибриногена; — определение содержания продуктов деградации фибрина (ПДФ) или уровня D-димера. Наследственные нарушения свертывания крови Наиболее характерны три наследственных нарушения свертывания крови: дефицит фактора VIII (гемофилия А), дефицит фактора IX (гемофилия В) и патология, связанная с фактором Виллебранда (болезнь Вилле- 215 Свертывание крови бранда, БВ). Хотя имеются описания наследственного дефицита каждого из факторов свертывания крови, такая патология встречается крайне редко. Гемофилия А Гемофилия А (ГА) — наследственное заболевание, обусловленное отсутствием или снижением коагулянтной активности фактора VIII в плазме (VIII:С), хотя молекула фактора VIII обычно присутствует. ГА составляет 80-85 % всех случаев гемофилии, ей страдают 30-100 человек из миллиона. Гемофилия наследуется как патология, связанная с хромосомой X. Сыновья женщин-носителей, больных гемофилией, имеют 50 % шанс унаследовать этот ген. У мужчин заболевание проявляется кровоточивостью. Все сыновья гемофиликов здоровы, в то время как дочери обязательно являются носителями дефектной хромосомы. Так как дефект локализуется на Х-хромосоме, у мужчин нет нормального аллеля (XhY), и у них проявляется клиническая патологическая кровоточивость. Наоборот, у женщин-носителей (XhX), которые наследуют нормальный аллельный ген от матери, обычно нет тенденции к кровоточивости. Гемофилия А крайне редко может быть у женщин: дочь гемофилика и женщины — носителя гемофилии; инактивация нормальной Х-хромосомы у гетерозиготной женщины (носителя); генетический дефект у женщин только с одной Х-хромосомой — синдром Турнера. Клинические проявления гемофилии (А или В) обусловлены снижением уровня прокоагулянтной активности фактора VIII или IX (OVIII:C, ФГХ:С) (табл. 30). Гемофилия В Гемофилия В (болезнь Кристмаса) вызвана дефицитом фактора IX и является результатом Х-связанной мутации/делеции в гене ФIХ. Гемофилия В, подобно гемофилии А, вызывает кровотечения (например, гемартроз и гематомы), но частота их значительно ниже, чем при дефиците ФVIII. Таблица 30 Активность Ф VIII: С (или Ф1Х:С) и клинические проявления гемофилии
216 Глава 5. Физиология крови У больных с гемофилией В может синтезироваться нефункциональный Ф1Х, а также возможно отсутствие синтеза молекулы фактора IX. Болезнь Виллебранда Болезнь Виллебранда (БВ) — понятие, обобщающее наследственные (более 20 подвидов) и приобретенные нарушения фактора Виллебранда (ФВ). БВ клинически проявляется в виде кровоточивости в кожу и слизистые оболочки. Б В вызвана количественной и качественной патологией ФВ. БВ встречается приблизительно у 1 % населения, в равной степени у мужчин и женщин (табл. 31). Зрелая форма ФВ выполняет две основные функции в плазме: 1) обеспечивает адгезию тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки. ФВ служит мостом, связываясь с гликопротеинами Ib и IIb/IIIa (Gib, GPIIb/ IIIa) мембраны тромбоцита и дискретными лигандами коллагена; 2) ФВ стабилизирует молекулу ФVIII, пролонгируя период ее полужизни и транспортируя в места активного образования гемостатической пробки. У больных с БВ проявляются симптомы геморрагии кожи и слизистых. Для них характерны носовые кровотечения, экхимоз, меноррагия, послеродовое кровотечение, гематурия, чрезмерные кровотечения (в анамнезе) после незначительной травмы или хирургического вмешательства (тонзиллэктомия, удаление зуба). Приобретенная БВ может быть результатом пониженного синтеза ФВ, вторичной аномалии ФВ или аутоантител, которые либо нарушают функцию ФВ, либо образуют комплексы с ним, способствуя его быстрому клиренсу. Таблица 31 Сравнение болезни Виллебранда и гемофилии А
Свертывание крови_______________________________ 217 Приобретенные нарушения факторов свертывания крови Приобретенные нарушения свертывания крови наблюдаются чаще, чем наследственные, и обычно связаны с множественным дефицитом факторов свертывания (табл. 32). Дефицит витамина К Витамин К поступает с пищей (например, зеленые овощи) и за счет бактериального синтеза в кишечнике. Это — жирорастворимый витамин, зависящий от липаз поджелудочной железы, желчи и всасывающей способности кишечника (поступление в кровообращение) и утилизируемый гепатоцита-ми. Дефицит витамина К возникает в результате неадекватного питания, заболеваний поджелудочной железы, закупорки желчных путей, нарушенного всасывания, лечения антибиотиками, а также вследствие применения антикоагулянтов. Витамин К необходим на заключительных стадиях синтеза факторов X, IX, VII и II, ПС и П5 для надлежащего проявления их биологической активности. У детей и взрослых с недостатком витамина К бывают кровотечения, которые могут быть сильными и обычно проявляются в виде экхимоза, гематом, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии. Дефицит витамина К следует предполагать при наличии геморрагического синдрома (сочетанных заболеваний) и отклонения гематологических показателей от нормы. Геморрагическая болезнь новорожденных Геморрагическая болезнь новорожденных возникает на 2-4-й день жизни и связана с пониженным синтезом зависимых от витамина К факторов свертывания крови. Причины дефицита витамина К — снижение его запасов и функциональная незрелость печени, отсутствие бактериального синтеза витамина К в кишечнике, низкое количество витамина К в грудном мо- Таблица 32 Приобретенные нарушения свертывания крови [Carvalho С. А., 2000] Дефицит витамина К Мальабсорбция витамина К (целиакия, спру) Обструкция желчевыводящих путей Лечение антагонистами витамина К (кумаринами) Лечение антибиотиками Геморрагическая болезнь новорожденного Приобретенный дефицит ФХ Болезнь печени Синдром массивных трансфузий Приобретенные ингибиторы свертывания крови Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) Фибринолитические состояния________________________________ 218 ______________________Глава 5. Физиология крови л оке и редко — прием лекарственных препаратов матерью (аспирин, фе-нитоин и др.). Заболевания печени Коагулопатия при заболеваниях печени ассоциируется с кровоточивостью, в ряде случаев — тяжелой. Она возникает в результате множественных нарушений гемостаза (табл. 33). Синдром массивных трансфузий Синдром массивных трансфузий, являющийся приобретенным нарушением кровоточивости, развивается после переливания больших объемов консервированной крови. Появлению геморрагического диатеза после трансфузии способствуют многие факторы. Тяжесть кровотечения зависит от количества перелитой крови и скорости переливания, от времени хранения гемокомпонентов, а также от предшествующей и сопутствующей патологии. 1. Количество перелитой крови и скорость переливания. Если больные получают более 10 доз консервированной крови за период менее 24 ч, у них может возникнуть кровотечение. После переливания 10 доз крови количество тромбоцитов может снизиться на 50 %. Так как в консервированной крови количество тромбоцитов снижается и появляются качественные изменения этих клеток, то чем больше скорость переливания, тем тяжелее тромбо-цитопения и сильнее кровотечение. Переливание эритроцитной массы и плаз-мозаменяющих растворов (например, декстранов) приводит к разведению тромбоцитов и факторов свертывания крови. Кроме того, декстраны, покрывая мембраны тромбоцитов, ухудшают функцию этих клеток, что еще более способствует кровотечению. 2. Время хранения продуктов крови. После 24-часового хранения при температуре 4 °С происходит агрегация тромбоцитов и утрата ими своей функции. Некоторые факторы свертывания крови медленно теряют свою активность. Два лабильных фактора (VIII и V) снижают активность до 80 % Таблица 33 Коагулопатия при заболевании печени [Carvalho С. А., 2000] Пониженный синтез факторов свертывания крови 4 витамин К-зависимые факторы (X, IX, VII, II) 4 витамин К-независимые факторы (V, XI, XII, I, ПК, ВМК) Активация факторов свертывания крови (диссеминированная внутрисосудистая Коагулопатия) Дисфибриногенемия Тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов Пониженный синтез и повышение потребления ингибиторов Повышенный фибринолиз (Т ТАП, 4 а2-антиплазмин) Свертывание крови_________________________________219 своей первоначальной величины. Активация факторов свертывания крови, микроагрегаты тромбоцитов, пораженные или активированные лейкоциты, бактерии, вирусы, попадая в кровь больного, могут инициировать или усиливать две. 3. Предшествующие или сопутствующие клинические нарушения. Чрезмерная потеря крови приводит к снижению числа тромбоцитов, снижению уровня факторов свертывания и уровня естественных ингибиторов. Тяжесть гемостатического дефекта в результате массивных трансфузий усугубляется, когда нарушается образование тромбоцитов или факторов свертывания. Это происходит у больных с заболеваниями печени, идиопатической тромбоцитопенией и ДВС в анамнезе. Приобретенные ингибиторы свертывания крови Приобретенные ингибиторы свертывания крови, известные также как циркулирующие антикоагулянты, представляют собой антитела, непосредственно ингибирующие факторы свертывания крови или их реакции. Ингибиторы могут появляться в результате трансфузии белков плазмы, например у больных гемофилией, или возникать спонтанно у больных без исходного нарушения гемостатических механизмов. Большинство приобретенных ингибиторов свертывания крови вызывает кровотечение, а некоторые — тромбоз (антитела к волчаночному коагулянту/фосфолипидам). Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) Острое ДВС — приобретенное тромбогеморрагическое нарушение, возникающее в результате чрезмерного образования тромбина и плазмина в периферической крови. ДВС всегда явление вторичное, следствие основного патологического процесса, вызывающего активацию свертывания крови и генерацию тромбина. Множественными путями тромбин вызывает широкое отложение фибрина в микроциркуляции с потреблением тромбоцитов (агрегация тромбоцитов) и специфических факторов свертывания крови. Плазмин, вызывая протеолиз фибрина и факторов свертывания, еще более способствует геморрагическим осложнениям ДВС. Синонимы ДВС: коагулопатия потребления, синдром дефибринировайия, внутрисосудистое свертывание с вторичным фибринолизом, тромбогеморрагическое нарушение потребления. ДВС вызывается заболеваниями, которые способствуют выделению в систему кровообращения прокоагулянтов, которые вызывают распространенное эндотелиальное поражение или приводят к стимуляции тромбоцитов/макрофагов. Острое ДВС ассоциируется с определенными состояниями, представленными в табл. 34. ДВС может быть хроническим или локальным. Существуют три основные пути патогенеза ДВС. 1. Повреждение тканей. Поступление прокоагулянтов (например, тканевого фактора) в систему кровообращения вызывает активацию свертыва- 220 Глава 5. Физиология крови Таблица 34 Патологические состояния, связанные с острым диссеминированным внутрисосудистым свертыванием [Carvalho С. А., 2000]
ния крови прежде всего за счет активации ФУП. Этот вид повреждений наблюдается при большей части акушерских осложнений, при злокачественных заболеваниях, после травмы и хирургических вмешательств, при некрозе печени, внутрисосудистом гемолизе, при некоторых укусах змей и ряде инфекций (например, малярии). 2. Повреждение эндотелия способствует экспозиции коллагена в субэн-дотелиальной зоне, что вызывает активацию факторов свертывания контактной фазы, а также активацию тромбоцитов и приводит к избыточному образованию тромбина. Меняются физиологические свойства эндотелия (в основном от антикоагулянтных к сильным прокоагулянтным), что непрерывно активирует свертывание крови. Обширное повреждение эндотелия может быть вызвано бактериальными продуктами и агентами, некоторыми вирусными инфекциями, тяжелыми ожогами, острым поражением легких, нарушениями обмена. 3. Поражение тромбоцитов/макрофагов. Непосредственная стимуляция тромбоцитов, приводящая к образованию внутрисосудистых тромбоци-тарных микроагрегатов, также может провоцировать ДВС. Вирусы, некоторые бактерии, эндотоксин, иммунные комплексы могут непосредственно или Свертывание крови______________________________ 221 посредством стимуляции макрофагов (например, фактор активации тромбоцитов — ФАТ) поражать тромбоциты. Активация свертывания крови посредством любого из этих путей приводит к чрезмерному образованию тромбина и плазмина, действие которых вызывают проявления ДВС. Образование тромбина на ранних стадиях ДВС способствует образованию больших растворимых комплексов фибрин-фибриноген и развитию фиб-риновых микротромбов, которые вызывают обструкцию микроциркуляции и полиорганную недостаточность. На этой стадии у больных появляются признаки поражения органов, проявляемые притуплением чувствительности, снижением выделения мочи, ухудшением оксигенирования крови, отклонением от нормы показателей печеночных проб, изменениями гемостаза. На более поздних стадиях ДВС кровотечение вызвано тромбин-индуци-рованным потреблением тромбоцитов и истощением факторов I, II, V, VIII, XIII, а также фибринолизом. При продолжающейся активации свертывания крови следует потребление естественных ингибиторов активных серин-протеаз (ATIII, ПС, ПS и ИПТФ). Потребление этих ингибиторов приводит к образованию тромба. Тромбин также способствует экспрессии тромбомодулина эн-дотелиальными клетками — предпосылке активации системы ПС/П8. До истощения активированный ПС ингибирует активированные факторы V и VIII, способствуя геморрагии. Кроме того, активированный протеин С (АПС) подавляет выделение ИАП механизмом негативной обратной связи на ЭК, в результате выделение ТАП не контролируется. Поражение или стимуляция ЭК эндотоксином и другими медиаторами воспаления повышает выделение ТАП, тем самым стимулируя конверсию плазминогена в плазмин. Поэтому одновременно и последовательно развиваются тромбоз и склонность к кровотечению. Образование плазмина при ДВС усугубляет эффект тромбина, приводя к дальнейшему снижению уровней факторов V, VIII, фибриногена и ФХ1П и индуцированию процесса лизиса, на что указывают высокое содержание продуктов деградации фибрина (ПДФ). Протеолиз ФВ и модификация гли-копротеиновых рецепторов мембран тромбоцитов плазмином предотвращают взаимодействие между тромбоцитами и сосудом и нарушают первичный ге-мостаз. На этой последней стадии ДВС у больных появляется геморрагический некроз тканей и различные признаки кровотечения. У больных с острым ДВС имеются признаки как микрососудистого тромбоза, так и тяжелого геморрагического диатеза. Лихорадка наблюдается у 58%, гипотензия — у 50 %, микроангиопатическая гемолитическая анемия — у 15 % больных. Лабораторный диагноз острого ДВС формируется на основании тестов, позволяющих определить истощение тромбоцитов, потребление факторов свертывания крови и вторичный фибринолиз. В табл. 35 представлены исследования, которые обычно назначают для постановки диагноза ДВС. 222_____________________________Глава 5. Физиология крови Таблица 35 Скрининг-тесты при остром ДВС-синдроме
Приобретенные фибринолитические состояния Приобретенные нарушения фибринолиза подразделяются на два вида: состояние гиперфибринолиза, вызванные избыточной активацией или нарушенным ингибированием. Эти расстройства фибринолиза могут привести к кровотечению или тромбозу. Гиперфибринолитические состояния, связанные с кровотечением, развиваются в результате или избыточной активации, или нарушенного ингиби-рования фибринолиза. Избыточная активация может быть вызвана рядом факторов. 1. Повышенным выделением в систему кровообращения активаторов плаз-миногена (например, ТАП, урокиназы), что происходит у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями простаты (первичный фиб-ринолиз). 2. Нарушением клиренса активаторов фибринолиза (например, при заболевании печени). 3. Избыточным локальным выделением активатора (например, при ме-норрагии, простатэктомии). 4. Ятрогенной, вторичной активацией вследствие тромболитической терапии. Нарушенное ингибирование фибринолиза наблюдается при ДВС и заболеваниях печени. Может также возникать вторично в связи с пониженным синтезом плазмина, образованием комплексов плазмина с антиплазмином и/ или ингибитором активаторов плазминогена (ИАП). При лабораторном обследовании выявляется нормальное количество тромбоцитов. Уровень D-димера не повышен при первичном фибринолизе, так как это прежде всего лизис фибриногена или фибрина без перекрестных связей, однако он повышен при вторичном фибринолизе (как и при ДВС), при котором в плазме происходит расщепление фибрина с перекрестной связью. Уровень продуктов деградации фибрина (ПДФ) повышен, а уровни фибриногена, плазминогена, ТАП, ИАП, а2-антиплазмина, ФУ и ФVIII понижены. |