Фармакопея 12 - 1 часть. Научный центр экспертизы средств медицинского применения
 Скачать 3.93 Mb.
|
|
Бактериальные эндотоксины. Не более 3,4 ЕЭ на 1 мг субстанции. Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 60 раз. Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,3 г (точная навеска) субстанции помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 40 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор - 0,1 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,18 мг C17H21NO x HCl. Хранение. Список Б. В защищенном от света месте. ДОКСАЗОЗИНА МЕЗИЛАТ (ФС 42-0233-07) 4-Амино-2-[4-[(2,3-дигидро-[1,4]-бензодиоксин-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихиназолина метансульфонат C23H25N5O5 x CH3SO3H М.м. 547,6 Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% C23H25N5O5 x CH3SO3H в пересчете на сухое вещество. Описание. От белого до белого с кремовым или зеленовато-кремовым оттенком кристаллический порошок. Растворимость. Легко растворим или растворим в диметилсульфоксиде, очень мало растворим в спирте 96% и метаноле, практически нерастворим в воде. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия -1 бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца доксазозина мезилата. 0,025 г субстанции растворяют при энергичном перемешивании в 50 мл смеси метанол - хлористоводородная кислота концентрированная (99,9:0,1). 1 мл полученного раствора разбавляют той же смесью до 50 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного 0,001% раствора в области от 220 до 400 нм должен иметь максимумы при 246 нм, 330 нм и 342 нм, минимумы при 226 нм и 293 нм и плечи в интервалах от 278 до 282 нм и от 316 до 322 нм. Посторонние примеси. Определение проводят одним из методов. Метод ТСХ Испытуемый раствор. 0,061 г субстанции (эквивалент 0,05 г доксазозина) растворяют в 2 мл смеси хлороформ - метанол - аммиака раствор концентрированный 25% (3:3:0,1). Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора разбавляют смесью хлороформ - метанол до 100 мл. На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 наносят 10 мкл (250 мкг) испытуемого раствора, 20 мкл (2,5 мкг), 10 мкл (1,25 мкг) и 5 мкл (0,625 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью этилацетат - метанол - диэтиламин (25:25:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 10 мин. и просматривают в УФ-свете при 254 нм. Пятно любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (1,25 мкг) (не более 0,5%). Суммарное содержание посторонних примесей должно быть не более 1%. Допускается пятно на линии старта. Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (0,625 мкг) четко видно пятно. Метод ВЭЖХ Ацетатный буферный раствор. 2,176 г натрия ацетата безводного растворяют в 500 мл воды, прибавляют 6 мл уксусной кислоты ледяной, перемешивают, доводят объем раствора водой до 1000 мл и перемешивают. Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 10 мл подвижной фазы (ПФ). Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. Хроматографические условия Колонка - 15 x 0,39 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 5 мкм; ПФ - спирт метиловый - ацетатный буферный раствор (1:1); Скорость потока - 1,0 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 254 нм; Объем пробы - 20 мкл. Хроматографируют раствор сравнения. Время удерживания пика доксазозина должно быть не менее 5 мин. Эффективность колонки (N), рассчитанная по пику доксазозина, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок. Хвостовой фактор (T) пика доксазозина должен быть не более 1,3. Относительное стандартное отклонение площади пика при пяти повторных вводах проб не должно превышать 5%. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 3,5 раза превышать время удерживания основного пика. Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%); сумма площадей всех пиков посторонних примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%). Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 1,0%. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в смеси 10 мл диметилформамида и 5 мл воды при перемешивании на магнитной мешалке. Полученный раствор титруют при непрерывном перемешивании 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розовой окраски, устойчивой в течение 1 мин.(индикатор - 0,5 мл 1% раствора фенолфталеина). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 54,76 мг C23H25N5O5 x CH3SO3H. Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте. ДРОПЕРИДОЛ (ФС 42-0234-07) 1-{1-[4-Оксо-4-(4-фторфенил)бутил]-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил}-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он C22H22FN3O2 М.м. 379,43 Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% C22H22FN3O2 в пересчете на сухое вещество. Описание. От белого до светло-желто-коричневого цвета аморфный или микрокристаллический порошок. На воздухе и на свету темнеет. Растворимость. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте 96%, растворим в хлороформе. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия -1 бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра дроперидола (Приложение 1). 0,025 мг субстанции растворяют в 100 мл 0,0015% раствора винной кислоты. 1 мл полученного раствора разбавляют 0,0015% раствором винной кислоты до 10 мл. Ультрафиолетовый спектр полученного раствора в области от 230 до 300 нм имеет максимумы поглощения при 247 нм и 276 нм. 0,5 мл 1% раствора калия хромата в серной кислоте концентрированной нагревают в маленькой пробирке на водяной бане в течение 5 мин. Раствор легко смачивает стенки пробирки, не оставляя масляных капель. Прибавляют 0,01 г субстанции и снова нагревают в течение 5 мин.; раствор не смачивает стенки пробирки, оставаясь в виде масляных капель. Температура плавления. От 147 до 151 град. C (в пределах 3 град. C, метод 1, субстанцию предварительно сушат в течение 4 ч при температуре 70 град. C и остаточном давлении 20 мм рт. ст.). Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метиленхлорида должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность, должен выдерживать сравнение с эталоном BY5. Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции растворяют в диметилформамиде и разбавляют диметилформамидом 10 мл. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. 5 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,0025 г субстанции и 0,0025 г стандартного образца бенперидола растворяют в 100 мл диметилформамида. Хроматографические условия Колонка - 15 x 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 5 мкм; Подвижная фаза - А: ацетонитрил; (ПФ) В: 1% раствор тетрабутиламмония сульфата; Градиентный режим ┌────────────────┬─────────────┬───────────────┐ │ Время (мин.) │ ПФ А (%) │ ПФ В (%) │ ├────────────────┼─────────────┼───────────────┤ │ 0-15 │ 0 => 40 │ 100 => 60 │ ├────────────────┼─────────────┼───────────────┤ │ 15-20 │ 40 │ 60 │ ├────────────────┼─────────────┼───────────────┤ │ 20-25 │ 40 => 0 │ 60 => 100 │ └────────────────┴─────────────┴───────────────┘ Скорость потока - 1,0 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 275 нм; Объем пробы - 10 мкл. Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Время удерживания пика дроперидола - около 7 мин. Разрешение (R) между пиками дроперидола и бенперидола должно быть не менее 2,0. Хроматографируют раствор сравнения не менее 5 раз. Относительное стандартное отклонение площади пика дроперидола должно быть не более 5%. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%); сумма площадей всех пиков посторонних примесей должна быть не более площади удвоенной площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%). Хлориды. 1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин. с 19 мл воды и 1 мл азотной кислоты разведенной и фильтруют. 2 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в субстанции). Сульфаты. 10 мл фильтрата, полученного в испытании на Хлориды, должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в субстанции). Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г субстанции (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г субстанции (точная навеска) не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,24 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор - 0,2 мл 0,2% раствора n-нафтолбензеина). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,94 мг C22H22FN3O2. Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте. ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД (ФС 42-0235-07) 1-(3,4-Диэтоксибензил)-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорид C24H31NO4 x HCl М.м. 434,0 Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% C24H31NO4 x HCl в пересчете на безводное вещество. Описание. От светло-желтого до зеленовато-желтого цвета кристаллический порошок почти без запаха. Растворимость. Легко растворим в хлороформе, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в воде. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия -1 бромидом, в области от 4000 до 400 см , по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра дротаверина (Приложение 1). Спектр поглощения 0,0015% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 210 до 440 нм должен иметь максимумы при 241 нм, 302 нм и 353 нм и минимумы при 223 нм, 262 нм и 322 нм. 0,01 г субстанции растворяют в 5 мл серной кислоты концентрированной, прибавляют 0,03 мл 0,1 М раствора железа(III) хлорида; при нагревании смеси появляется зеленое окрашивание. После охлаждения прибавляют 0,03 мл азотной кислоты разведенной; появляется коричнево-красное окрашивание. 0,05 г субстанции растворяют в 2 мл спирта 96%; полученный раствор дает характерную реакцию на хлориды. Температура плавления. От 208 до 212 град. C (с разложением, метод 1а с предварительным высушиванием в условиях, описанных в разделе "Потеря в массе при высушивании"). Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании на Прозрачность раствора, должна быть не интенсивнее окраски эталона GY3 и интенсивнее окраски эталона GY4. pH. От 3,5 до 5,5 (1% раствор). Посторонние примеси. Определение проводят одним из методов. Метод ТСХ Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл хлороформа. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора разбавляют хлороформом до 100 мл. На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 наносят 10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора, 10 мкл (1 мкг), 5 мкл (0,5 мкг) и 2,5 мкл (0,25 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью бензол - метанол - аммиака раствор концентрированный 25% (20:4:0,1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до исчезновения запаха растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм. Пятно любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (0,5 мкг) (не более 0,5%). Суммарное содержание примесей, оцененное по совокупности величины и интенсивности поглощения их пятен на хроматограмме испытуемого раствора в сравнении с пятнами на хроматограммах раствора сравнения, не должно превышать 1%. Пятно на старте в расчет не принимают. Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (0,25 мкг) четко видно пятно. Метод ВЭЖХ Ацетатный буферный раствор. 2,176 г натрия ацетата безводного растворяют в 500 мл воды, прибавляют 6 мл уксусной кислоты ледяной, перемешивают, доводят объем раствора водой до 1000 мл и перемешивают. Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 5 мл подвижной фазы (ПФ). Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. Раствор для проверки пригодности системы. 0,02 г субстанции растворяют в 19 мл воды при нагревании до 40-50 град. C, прибавляют 0,005 г растертого калия перманганата, перемешивают в течение 2 мин., прибавляют 1 мл ортофосфорной кислоты и вновь перемешивают до получения прозрачного раствора. Хроматографические условия Колонка - 25 x 0,40 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 5 мкм; ПФ - метанол - ацетонитрил - ацетатный буферный раствор (8:48:44); Скорость потока - 1,0 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 254 нм; Объем пробы - 10 мкл. Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. После пика дротаверина должны элюироваться 3 пика продуктов окисления. Разрешение (R) между соседними пиками должно быть не менее 3,0. Эффективность колонки (N), рассчитанная по пику дротаверина, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок. Асимметрия (T) пика дротаверина должна быть не более 1,3. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2,5 раза превышать время удерживания основного пика. Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%); сумма площадей всех пиков посторонних примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%). Вода. Не более 3,0%. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл смеси хлороформ - метанол (9:1) и титруют реактивом К.Фишера. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,002% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Бактериальные эндотоксины. Не более 4,3 ЕЭ на 1 мг субстанции. Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 200 раз. Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,3 г субстанции (точная навеска) растворяют в 20 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 3 мл раствора ртути окисной ацетата и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор - 0,1 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового). |