Фармакопея 12 - 1 часть. Научный центр экспертизы средств медицинского применения
 Скачать 3.93 Mb.
|
|
Температура плавления. От 189 до 193 град. C. Кислотность или щелочность. К 1,0 г субстанции прибавляют 20 мл воды, свободной от углекислого газа, перемешивают в течение 15 мин. и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,05 мл раствора фенолфталеина и 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида, раствор окрашивается в красный цвет. Прибавляют 1,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты; раствор бесцветный. Прибавляют 0,15 мл раствора 2 метилового красного; раствор окрашивается в красный цвет. Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Подвижная фаза. К 1000 мл смеси вода - метанол - тетрагидрофуран (85:12:3) прибавляют 0,2 мл муравьиной кислоты 99,7%, перемешивают, прибавляют 0,5 мл триэтиламина и перемешивают. Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 25 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, по охлаждении доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор сравнения. Около 0,01 г (точная навеска) стандартного образца 10,11-дигидрокарбамазепина (стандарт BP, USP или аналогичного качества), около 0,01 г (точная навеска) иминостильбена (Fluka, N 56802 или аналогичного качества) и около 0,01 г (точная навеска) стандартного образца карбамазепина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью вода - метанол (1:1) до метки и перемешивают. Хроматографические условия Колонка - 25 x 0,46 см с нитрил силикагелем (CN), 10 мкм; Скорость потока - 1,5-2,0 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 230 нм; Объем пробы - 20 мкл. Хроматографируют раствор сравнения. Относительные времена удерживания компонентов: 10,11-дигидрокарбамазепин - около 0,9; карбамазепин - 1,0 (около 10 мин.); иминостильбен - около 5,1. Разрешение (R) между пиками 10,11-дигидрокарбамазепина и карбамазепина должно быть не менее 1,7. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 6 раз превышать время удерживания основного пика. Содержание примесей 10,11-дигидрокарбамазепина и иминостильбена в субстанции в процентах (X) рассчитывают по формуле: S x a x 2 1 0 X = ------------, S x a 0 1 где: S - площадь пика 10,11-дигидрокарбамазепина (или иминостильбена) на 1 хроматограмме испытуемого раствора; S - площадь пика 10,11-дигидрокарбамазепина (или иминостильбена) на 0 хроматограмме раствора сравнения; a - навеска субстанции, в граммах; 1 a - навеска 10,11-дигидрокарбамазепина (или иминостильбена), в 0 граммах. Содержание любой неидентифицированной примеси в субстанции в процентах (X) рассчитывают по формуле: S x a x 2 1 0 X = -------------, S x a 0 1 где: S - площадь пика неидентифицированной примеси на хроматограмме 1 испытуемого раствора; S - площадь пика карбамазепина на хроматограмме раствора сравнения; 0 а - навеска субстанции, в граммах; 1 а - навеска стандартного образца карбамазепина, в граммах. 0 Содержание любой примеси должно быть не более 0,2%, суммарное содержание примесей - не более 0,5%. Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%. Хлориды. Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 1 мл диметилсульфоксида, прибавляют 4 мл спирта 96%, 5 мл воды, 0,5 мл азотной кислоты и 0,5 мл 2% раствора серебра нитрата, перемешивают и выдерживают 15 мин. Раствор сравнения. Смешивают 1 мл диметилсульфоксида, 4 мл спирта 96%, 5 мл эталонного раствора Б хлор-иона, 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл 2% раствора серебра нитрата и выдерживают 15 мин. Опалесценция в испытуемом растворе не должна превышать опалесценцию в растворе сравнения (не более 0,02% в субстанции). Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе "Посторонние примеси". Испытуемый раствор. Около 0,05 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 5 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью метанол - вода (1:1) до метки и перемешивают. Стандартный раствор. Около 0,05 г (точная навеска) стандартного образца карбамазепина помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. 5 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора смесью метанол - вода (1:1) до метки и перемешивают. Пять раз хроматографируют стандартный раствор. Относительное стандартное отклонение площади пика карбамазепина должно быть не более 2,0%. Хроматографируют испытуемый и стандартный растворы. Содержание C15H12N2O в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле: S x a x P x 100 1 0 X = --------------------, S x a x (100 - W) 0 1 где: S - площадь пика карбамазепина на хроматограмме испытуемого раствора; 1 S - площадь пика карбамазепина на хроматограмме стандартного раствора; 0 a - навеска субстанции, в граммах; 1 a - навеска стандартного образца карбамазепина, в граммах; 0 W - потеря в массе при высушивании субстанции, в процентах; P - содержание C15H12N2O в стандартном образце карбамазепина, в процентах. Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте. КЕТАМИНА ГИДРОХЛОРИД (ФС 42-0241-07) (R,S)-2-(Метиламино)-2-(2-хлорфенил)циклогексанона гидрохлорид C13H16ClNO x HCl М.м. 274,19 Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% C13H16C1NO x HCl. Описание. Белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом. Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в хлороформе. Подлинность. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,03% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 250 до 320 нм должен иметь максимумы при 270 нм и 276 нм, минимум при 274 нм и плечо в интервале от 260 до 266 нм. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,08% раствора субстанции в смеси 0,1 М раствор натрия гидроксида - вода - метанол (1:4:95) в области от 250 до 350 нм должен иметь максимумы при 263 нм, 269 нм, 277 нм и 302 нм и минимум при 282 нм. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды. Температура плавления. От 258 до 262 град. C (с разложением, метод 1, без предварительного подсушивания). Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном B9. pH. От 3,5 до 4,1 (10% раствор). Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ. Подвижная фаза (ПФ). 0,95 г натрия гексансульфоната растворяют в 1000 мл смеси ацетонитрил - вода (25:75), прибавляют 4 мл уксусной кислоты ледяной и перемешивают. Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 50 мл ПФ. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. Раствор для проверки пригодности системы. 0,005 г стандартного образца примеси А кетамина (1-[(2-хлорфенил)(метилимино)метил]циклопентанол; стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в 5 мл ПФ. К 0,5 мл полученного раствора прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и разбавляют ПФ до 100 мл. Раствор готовят непосредственно перед использованием. Хроматографические условия Колонка - 12,5 x 0,40 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 5 мкм; Скорость потока - 1,0 мл/мин.; Детектор - спектрофотометрический, 215 нм; Объем пробы - 20 мкл. Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Время удерживания пика кетамина должно быть 3-4,5 мин.; порядок элюирования компонентов: примесь А кетамина, кетамин. Разрешение (R) между пиками должно быть не менее 1,5; хвостовой фактор (T) пика кетамина должен быть не более 1,5. Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 10 раз превышать время удерживания основного пика. Сумма площадей всех пиков посторонних примесей на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%). Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,2 от площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,1%). Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции). Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 1 мл муравьиной кислоты, прибавляют 20 мл уксусной кислоты ледяной, 5 мл раствора ртути окисной ацетата и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления сине-зеленого окрашивания (индикатор - 0,1 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 27,42 мг C13H16ClNO x HCl. Хранение. Список А. В сухом, защищенном от света месте. КЕТОРОЛАК ТРОМЕТАМИН (ФС 42-0242-07) Соль 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола и (RS)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновой кислоты C15H13NO3 x C4H11NO3 М.м. 376,41 Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% C15H13NO3 x C4H11NO3 в пересчете на сухое вещество. Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, мало растворим спирте 96%, практически нерастворим в ацетоне, этилацетате и гексане. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия -1 бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кеторолака трометамина. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в метаноле в области от 210 до 350 нм должен иметь максимумы при 245 нм и 312 нм. Испытуемый раствор. 0,01 г субстанции растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид - метанол (2:1). Стандартный раствор. 0,01 г стандартного образца кеторолак трометамина растворяют в 2 мл смеси метиленхлорид - метанол (2:1). На линию старта пластинки со слоем силикагеля GF254 наносят по 40 мкл (200 мкг) испытуемого и стандартного растворов. Пластинку с нанесенными пробами помещают в камеру со смесью метиленхлорид - ацетон - уксусная кислота ледяная (95:5:2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы пройдет 3/4 пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до исчезновения запаха растворителей, опрыскивают 3% раствором нингидрина в спирте 96% и выдерживают при температуре 150 град. C в течение 2-5 мин. На хроматограммах в точках нанесения испытуемого и стандартного растворов должны наблюдаться розовые или фиолетовые пятна с желтой каймой (трометамин). pH. От 5,7 до 6,7 (1% раствор). Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ, используя хроматограмму испытуемого раствора, полученную в разделе "Количественное определение". Примеси "1-кетоаналога" и "1-гидроксианалога" идентифицируют по хроматограмме раствора для проверки пригодности системы. Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле: k x S x 100 i i X = -----------------, SUM(k x S ) + S i i где: S - площадь пика примеси; i k - поправочный коэффициент для площади пика примеси i (k = 0,52 для "1-кетоаналога"; k = 0,67 для "1-гидроксианалога"; i k = 2,2 для примеси с относительным к кеторолаку временем удерживания i 0,54; k = 0,91 для примеси с относительным временем удерживания 0,66); i S - площадь пика кеторолака. Содержание примеси "1-кетоаналога" должно быть не более 0,1%; примеси "1-гидроксианалога" - не более 0,1%; любой другой единичной примеси - не более 0,5%. Суммарное содержание примесей должно быть не более 1,0%. Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат в вакууме при температуре 60 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%. Сульфатная зола. Не более 0,1%. Определение проводят из точной навески субстанции около 1 г. Тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г субстанции должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,002% в субстанции). Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители". Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ. Фосфатный буферный раствор с pH 3,0. 5,75 г аммония фосфата однозамещенного растворяют в 1000 мл воды и доводят pH полученного раствора ортофосфорной кислотой до 3,0. Испытуемый раствор. Около 0,05 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода - тетрагидрофуран (7:3), доводят объем раствора той же смесью до метки и перемешивают. Раствор защищают от действия света. Стандартный раствор. Около 0,05 г (точная навеска) стандартного образца кеторолак трометамина помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в смеси вода - тетрагидрофуран (7:3), доводят объем раствора той же смесью до метки и перемешивают. Раствор защищают от действия света. Раствор для проверки пригодности системы. В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают 100 мл воды, прибавляют 100 мл метиленхлорида, 30 мг стандартного образца кеторолак трометамина и 1 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты встряхивают и оставляют до разделения слоев. Отделяют нижний органический слой и выдерживают при прямом солнечном свете в течение 10-15 мин. 1 мл полученного раствора высушивают досуха в токе воздуха или азота, сухой остаток растворяют в 1 мл смеси вода - тетрагидрофуран (7:3). Полученный раствор содержит кеторолак и продукты его разложения: "1-кетоаналог" и "1-гидроксианалог". Хроматографические условия Колонка - 25 x 0,46 см с октилсилил силикагелем (C8), 5 мкм; Подвижная фаза - фосфатный буферный раствор с pH 3,0 - тетрагидрофуран (70:30); Скорость потока - 0,6 мл/мин.; Температура - 40 град. C; Детектор - спектрофотометрический, 313 нм; Объем пробы - 20 мкл. Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Время удерживания пика кеторолака должно быть в пределах 8-12 мин. Относительные времена удерживания компонентов: "1-гидроксианалог" - около 0,63; "1-кетоаналог" - около 0,89; кеторолак - 1,00. Разрешение (R) между пиками "1-гидроксианалога" и "1-кетоаналога" должно быть не менее 1,5. Пять раз хроматографируют стандартный раствор. Эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кеторолака, должна быть не менее 5500 теоретических тарелок. Относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 1,5%. Хроматографируют испытуемый и стандартный растворы. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 3 раза превышать время удерживания основного пика. Содержание C15H13NO3 x C4H11NO3 в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле: S х a х P х 100 1 0 X = --------------------, S x a x (100 - W) 0 1 где: S - площадь пика кеторолака на хроматограмме испытуемого раствора; 1 S - площадь пика кеторолака на хроматограмме стандартного раствора; 0 a - навеска субстанции, в граммах; 1 a - навеска стандартного образца кеторолак трометамина, в граммах; 0 W - потеря в массе при высушивании субстанции, в процентах; P - содержание основного вещества в стандартном образце кеторолак трометамина, в процентах. Хранение. Список Б. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте. КЛЕМАСТИНА ФУМАРАТ (ФС 42-0243-07) (2R)-1-Метил-2-[2-[(1R)-1-фенил-1-(4-хлорфенил)этокси]этил]пирролидина фумарат(1:1) C21H26ClNO x C4H4O4 М.м. 460,0 Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% C21H26ClNO x C4H4O4 в пересчете на сухое вещество. Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. |