Фармакопея 12 - 1 часть. Научный центр экспертизы средств медицинского применения

• Название: Научный центр экспертизы средств медицинского применения
• Анкор: Фармакопея 12 - 1 часть.doc
• Дата: 02.04.2017
• Размер: 3.93 Mb.
• Имя файла: Фармакопея 12 - 1 часть.doc
• Тип: Документы; #4449
• страница: 83 из 97

Растворимость. Очень мало растворим в воде и хлороформе, мало растворим в спирте 96% и в метаноле.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия

-1

бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения

должен соответствовать рисунку спектра клемастина фумарата (Приложение 1).

0,04 г субстанции растворяют в метаноле и разбавляют метанолом до 2 мл. На линию старта пластинки размером 10x15 см со слоем силикагеля 60 F наносят 0,005 мл (100 мкг) полученного раствора. Рядом в качестве свидетеля наносят 0,005 мл (25 мкг) 0,5% раствора фумаровой кислоты в метаноле. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин., помещают в камеру со смесью вода - муравьиная кислота - диизопропиловый эфир (1:5:14) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы пройдет 3/4 длины пластинки, ее вынимают из камеры, сушат при температуре от 100 до 105 град. C в течение 30 мин. и опрыскивают 1,6% раствором калия перманганата.

Пятно на хроматограмме испытуемого раствора должно находиться на уровне пятна на хроматограмме раствора-свидетеля.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном BY7.

pH. От 3,2 до 4,2 (1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин. с 10 мл воды, свободной от углекислого газа).

Удельное вращение. От +15,0 до +18,0 град. в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в метаноле).

Посторонние примеси. Испытание проводят методом ТСХ.

Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в смеси метанол - хлороформ (1:1) и разбавляют той же смесью до 5 мл.

Раствор сравнения. 0,1 мл испытуемого раствора разбавляют смесью метанол - хлороформ (1:1) до 10 мл.

На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F наносят 10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора. Рядом в качестве свидетеля наносят 10 мкл, 5 мкл и 1 мкл (соответственно 1 мкг; 0,5 мкг и 0,1 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью хлороформ - метанол - аммиака раствор концентрированный 25% (90:10:1) и хроматографируют восходящим методом.

Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе, опрыскивают реактивом Драгендорфа, а затем раствором перекиси водорода.

Любое пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности окраски не должно превышать пятно на хроматограмме раствора-свидетеля (0,5 мкг) (не более 0,5%).

Суммарное содержание примесей не должно превышать 1%.

Пятно на линии старта при оценке не учитывается (кислота фумаровая).

Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (0,1 мкг) четко видно пятно.

Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1,0 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Около 0,35 г (точная навеска) субстанции растворяют в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 46,00 мг C21H26ClNO x C4H4O4.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.
КЛОТРИМАЗОЛ (ФС 42-0244-07)
1-[Дифенил(2-хлорфенил)метил]-1H-имидазол
C22H17ClN2 М.м. 344,85
Содержит не менее 98,5% C22H17ClN2 в пересчете на сухое вещество.
Описание. От белого до бледно-желтого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте 96%, мало растворим в эфире.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия

-1

бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения

должен соответствовать спектру стандартного образца клотримазола.

0,01 г субстанции растворяют в 3 мл серной кислоты концентрированной; раствор имеет бледно-желтый цвет. Прибавляют 0,01 г ртути(II) оксида и 0,02 г натрия нитрита. Смесь выдерживают при периодическом встряхивании; появляется оранжевое окрашивание, переходящее в оранжево-коричневое.

Температура плавления. От 141 до 145 град. C.

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл спирта 96% должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании Прозрачность, должен выдерживать сравнение с эталоном BY6.

2-(Хлорфенил)дифенилметанол. Испытание проводят методом ТСХ.

Испытуемый раствор. 0,5 г субстанции растворяют в спирте 96% и разбавляют спиртом 96% до 5 мл.

Раствор сравнения. 0,01 г стандартного образца 2-(хлорфенил)дифенилметанола (стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в спирте 96% и разбавляют спиртом 96% до 5 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют спиртом 96% до 10 мл.

10 мкл (1000 мкг) испытуемого раствора наносят на пластинку со слоем силикагеля F254. Рядом в качестве свидетеля наносят 10 мкл (2 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью растворителей раствор аммиака концентрированный 25% - пропанол - толуол (1:20:180) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе, опрыскивают 10% раствором серной кислоты в спирте 96% и нагревают в течение 30 мин. при температуре от 100 до 105 град. C.

Пятно, соответствующее 2-(хлорфенил)дифенилметанолу на хроматограмме испытуемого раствора, по совокупности величины и интенсивности окрашивания не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Имидазол. Испытание проводят методом ТСХ.

Испытуемый раствор. 0,5 г субстанции растворяют в спирте 96% и разбавляют спиртом 96% до 10 мл.

Раствор сравнения. 0,01 г стандартного образца имидазола растворяют в спирте 96% и разбавляют спиртом 96% до 10 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют спиртом 96% до 10 мл.

10 мкл (500 мкг) испытуемого раствора наносят на пластинку со слоем силикагеля F254. Рядом в качестве свидетеля наносят 10 мкл (1 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью растворителей раствор аммиака концентрированный 25% - пропанол - толуол (1:20:180) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе и выдерживают в течение 15 мин. в камере с парами хлора.

Пятно, соответствующее имидазолу на хроматограмме испытуемого раствора, по совокупности величины и интенсивности окрашивания не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г субстанции (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г субстанции (точная навеска) не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Около 0,3 г субстанции (точная навеска) растворяют в 80 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор - 0,2 мл 0,2% раствора n-нафтолбензеина).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,49 мг C22H17ClN2.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.
КЛОФЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД (ФС 42-0245-07)
2-(2,6-Дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорид
C9H9Cl2N3 x HCl М.м. 266,55
Содержит не менее 99,0% C9H9Cl2N3 x HCl в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия

-1

бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения

должен соответствовать спектру стандартного образца клофелина гидрохлорида.

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,03% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 240 до 300 нм должен иметь максимумы при 272 нм и 280 нм и плечо в интервале от 263 до 267 нм.

Субстанция дает характерную реакцию на хлориды.

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном Y7.

pH. От 4,5 до 5,5 (5% раствор).

2,6-Дихлоранилин. Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции растворяют в 1 мл смеси хлороформ - спирт 96% (1:1).

Раствор сравнения. 0,05 г 2,6-дихлоранилина растворяют в 100 мл спирта 96%. 1 мл полученного раствора разбавляют спиртом 96% до 10 мл.

Приготовление камеры для диазотирования. В камеру с притертой крышкой помещают бюкс с 10-15 мл хлористоводородной кислоты концентрированной. Перед помещением пластинки в кислоту вносят 3-5 г натрия нитрита.

На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 наносят 10 мкл (500 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (0,5 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин., помещают в камеру со смесью углерода тетрахлорид - метанол (1:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 5 мин., просматривают в УФ-свете при 254 нм и отмечают пятно субстанции. Затем пластинку помещают на 5 мин. в камеру для диазотирования, сушат в вытяжном шкафу в течение 15 мин. и опрыскивают 2% щелочным раствором бета-нафтола.

Пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора, находящееся на уровне пятна 2,6-дихлоранилина, по совокупности величины и интенсивности окрашивания не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%).

Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции).

Пирогенность. Тест-доза 50 мг субстанции в 2 мл раствора натрия хлорида 0,9% для инъекций на 1 кг массы животного. Скорость введения - 1 мл/мин.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 0,5 мл муравьиной кислоты, прибавляют 25 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор - 0,15 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,66 мг C9H9Cl2N3 x HCl.

Хранение. Список А. В защищенном от света месте.
КОДЕИН (ФС 42-0246-07)
(5R,6S)-Н-метил-3-метокси-4,5-эпоксиморфин-7-ен-6-ол, моногидрат
C18H21NO3 x H2O М.м. 317,39
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% C18H21NO3 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Растворим в кипящей воде, легко растворим в спирте 96%.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия

-1

бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения

должен соответствовать спектру стандартного образца кодеина.

0,01 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде, прибавляют 10 мл 1 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора водой до метки. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в интервале длин волн от 250 до 350 нм должен иметь только один максимум при 284 нм.

К 0,01 г субстанции прибавляют 1 мл серной кислоты концентрированной и 0,05 мл 1,3% раствора железа(III) хлорида и нагревают на водяной бане; появляется синее окрашивание. Прибавляют 0,05 мл азотной кислоты концентрированной; раствор становится красным.

Температура плавления. От 155 до 159 град. C.

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном B9.

Удельное вращение. От -142 до -146 град. в пересчете на сухое вещество (2% раствор субстанции в спирте 96%).

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Подвижная фаза (ПФ). 1,08 г натрия октансульфоната помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, прибавляют 20 мл уксусной кислоты ледяной и 250 мл ацетонитрила, встряхивают до растворения и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции и 0,1 г натрия октансульфоната растворяют в ПФ и разбавляют ПФ до 10 мл.

Раствор сравнения А. 0,005 г стандартного образца примеси А кодеина (7,8-дидегидро-4,5а-эпокси-3,6а-диметокси-17-метилморфинан, стандарт ВР или аналогичного качества) растворяют в ПФ и разбавляют в ПФ до 5 мл.

Раствор сравнения Б. 1 мл раствора сравнения А разбавляют ПФ до 20 мл.

Раствор сравнения В. 1 мл испытуемого раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора ПФ до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности системы. Смешивают 0,5 мл испытуемого раствора и 5 мл раствора сравнения А.
Хроматографические условия
Колонка - 25 x 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (C18),

5 мкм;

Температура колонки - комнатная;

Скорость потока - 2,0 мл/мин.;

Детектор - спектрофотометрический, 245 нм;

Объем пробы - 10 мкл.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Разрешение между пиком кодеина и пиком примеси А должно быть не менее 3,0.

Ориентировочное время удерживания пика кодеина - 6 мин.

Пять раз хроматографируют раствор сравнения В.

Относительное стандартное отклонение для площади пика кодеина должно быть не более 5,0%.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения Б и В. Время хроматографирования испытуемого раствора должно не менее чем в 10 раз быть более времени удерживания пика кодеина.

Площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0%).

Площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%). При оценке содержания примеси С (7,7',8,8'-тетрагидро-4,5альфа: 4',5'альфа-диэпокси-3,3'-диметокси-17,17'-диметил-2,2'-биморфинанил-6альфа, 6'альфа-диол; время удерживания - около 2,3 относительно времени удерживания пика кодеина) площадь пика умножают на 0,25 (фактор коррекции).

Суммарное содержание примесей (кроме примеси А) должно быть не более 1,0%.

Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе должна быть от 4,0 до 6,0%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Около 0,25 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл диоксана и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор 0,05 мл 0,1% раствора кристаллического фиолетового).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,94 мг C18H2lNO3.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.
КОДЕИНА ФОСФАТ (ФС 42-0247-07)
(5R,6S)-N-Метил-3-Метокси-4,5-эпоксиморфин-7-ен-6-ол фосфат (1:1), полугидрат
C18H21NO3 x H3PO4 x 1/2H2O М.м. 406,4
Содержит не менее 99,0% и не более 101,5% C18H24NO7P в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало или очень мало растворим в спирте 96%.

Подлинность. 0,2 г субстанции растворяют в 4 мл воды, прибавляют 1 мл