Гематология. Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів
 Скачать 4.62 Mb.
|
|
Діагноз. Критерієм діагнозу є наявність у мієлограмі більше 20% бластних клітин. Диференціальний діагноз. Підтвердження діагнозу не викликає труднощів, оскільки, якщо в кістковому мозку вияв- ляється більше 20% бластів — діагноз очевидний. У разі наяв- ності менше 20% бластів проводять весь спектр перелічених вище досліджень для встановлення діагнозу. Необхідно про- водити диференціальну діагностику гострих лейкозів з хроніч- Розділ 4. Гострі лейкози 141 ними, різними анеміями (найбільш часто апластичною), ін- фекційними захворюваннями, геморагічними діатезами. Особливості деяких видів лейкозу. Гострий лімфобластний лейкоз.Серед клінічних проявів гострого лімфобластного лейкозу мають місце лімфаде- нопатія, ураження залозистої тканини, частий розвиток нейролейкеміі. Гострий промієлоцитарний лейкоз. Зустрічається в 10% випадків мієлоїдних лейкозів. Для нього характерна особлива морфологія бластних клітин, що містять багату велику зернистість, важкий геморагічний синдром і швидкість перебігу. Назву промієлоцітарний лейкоз отримав за зовнішню схожість пухлинних клітин з промієлоцитами. Саме з промієлоцитарним лейкозом пов’язане одне з найбільш прин- ципових і значних відкриттів в області біології лейкозів в останні 10 років: виявлення ефекту диференціювання бласт- них клітин промієлоцитарного лейкозу під впливом дериватів ретиноєвої кислоти — 13-цисретиноєвої, повністю трансре- тиноєвої (ATRA), 9-цисретиноєвої кислот. Було доведено, що без хіміотерапії, тільки при використанні ATRA досягається повна ремісія, швидко спиняються геморагічний і ДВЗ- синдром. Гострий монобластний лейкоз характеризується пух- линною інфільтрацією шкіри (нейролейкеміди), слизових по- рожнин рота і глотки, їх некротичними змінами. Гострий еритромієлоз. В анамнезі хворих на цей лейкоз часто променева або хіміотерапія: ця форма гострого лейкозу частіше за інші описується як вторинна в осіб, хворих на лімфогранулематоз, мієломну хворобу, еритремію. На відміну від попередніх форм гострого лейкозу, де діагностика ґрунтується на виявленні в пунктаті кісткового мозку атипо- вих бластних клітин, при гострому еритромієлозі пунктат залишається загадковим. Для цього захворювання характерно різке збільшення вмісту клітин червоного ряду в кістковому мозку. Така картина зустрічається при гемолітичних і В 12 -дефіцитній анемії, при неефективному еритропоезі будь- якої природи (тобто гемолізі еритрокаріоцитів). Гематологія 142 На відміну від інших форм гострого лейкозу, при гос- трому еритромієлозі диференціювання пухлинних клітин чер- воного ряду відбувається нерідко до стадії поліхроматофіль- них й оксифільних еритрокаріоцитів або до еритроцитів. Од- нак поряд з клітинами червоного ряду, іноді атиповими, бага- тоядерними, в кістковому мозку, а пізніше і в крові з’являють- ся бластні елементи. Якщо спостерігається виражене пригні- чення нормальних паростків кровотворення, а в кістковому мозку — велика кількість спотворених еритрокаріоцитів і ба- гато атипових недиференційованих бластних клітин або міє- лобластів, то діагноз гострого еритромієлозу стає очевидним. Дослідження хромосомного апарату клітин кісткового мозку може надати істотну допомогу в діагностиці еритромієлозу при виявленні в клітинах червоного ряду анеуплоїдного клону. Цитохімічною особливістю еритромієлозу служить позитивна субстанція в цитоплазмі ядерних клітин червоного ряду, зокрема еритрокаріоцитів, хоча ця ознака не є специфіч- ною для лейкозного процесу. Гострий мегакаріобластний лейкоз. У крові та кістковому мозку при цій формі часто зустрічаються потворні мегакаріоцити, осколки ядер мегакаріоцитів і скупчення тромбоцитів. Рівень тромбоцитів, як правило, перевищує нор- мальний. Клінічна картина цього лейкозу здебільшого позбав- лена специфічних особливостей, однак у ряді випадків гострий мегакаріобластний лейкоз може мати клініко-гематологічну картину гострого малопроцентного лейкозу, аза гістологією кісткового мозку — картину мієлофіброзу. Гострий плазмобластний лейкоз. Це рідкісне захворю- вання і найчастіше діагностується в якості останнього етапу пухлинної прогресії у хворих на множинну мієлому. В кістко- вому мозку визначається велика кількість плазмобластів і по- творних плазматичних клітин. Лікування. Ніколи не слід починати лікування до остаточного встановлення діагнозу, в т. ч. його морфологічного підтипу. Основними цілями лікування ГЛ є ерадикація лейке- мічного клону, відновлення нормального кровотворення і в результаті цього досягнення тривалої безрецидивної вижива- ності хворих. Це досягається за рахунок використання мієло- Розділ 4. Гострі лейкози 143 токсичних протипухлинних препаратів, які швидко зменшу- ють об’єм пухлинної маси, викликаючи глибоку аплазію кіст- кового мозку. Саме в період аплазії виникає так званий стан клональної конкуренції, коли проліферативну перевагу отри- мують клітини нормального кровотворного клону, які і репо- пулірують кістковий мозок, відновлюючи здорове полікло- нальне кровотворення. Основоположними принципами хіміотерапії злоякісних пухлин людини, у т. ч. гострих лейкозів, є 1) принцип дози-інтенсивності, тобто необхідності ви- користання адекватних доз цитостатичних препаратів у поєд- нанні з чітким дотриманням часових міжкурсових інтервалів. Як в експерименті, так і в клінічній практиці було доведено, що зниження дози препаратів на 20% у програмах хі- міотерапії веде до зменшення ефективності лікування на 50%. Відомо також, що збільшення дози у 2 рази при лікуванні пух- линз високою фракцією зростання супроводжується крат- ним збільшенням кількості загиблих пухлинних клітин. Вико- ристання комбінацій цитостатичних препаратів ще більше підвищує відсоток загибелі пухлинних клітин. У зв’язку з цим у даний час принцип дози-інтенсивності доповнено таким по- няттям, як «сумація інтенсивності дози», що відображає вплив безлічі ефективних і дозоадекватних впливів на результат терапії злоякісних пухлин; 2) принцип використання комбінацій цитостатичних засобів з метою отримання найбільшого ефекту і зменшення ймовірності розвитку резистентності до ліків. Сучасна хіміотерапія гострих лейкозів створювалася емпіричним шляхом, у міру появи нових цитостатичних пре- паратів і дослідження ефективності їх поєднань, а також ґрунтуючись на законах, розроблених на експериментальних моделях. — По-перше, мишача модель лейкозу, дозволила знайти закономірність між тимчасовими інтервалами, способом вве- дення цитостатичних препаратів і появою клонів лейкемічних клітин, стійких до впливів даних препаратів. Іншими словами, було доведено, що ймовірність появи резистентності пухлин- них клітин підвищується при тривалому застосуванні Гематологія 144 лікарських засобів у низьких концентраціях і може бути зни- жена, якщо повторно використовувати імпульсні більш висо- кодозові програми. — Подруге, поява стійкості до хіміотерапевтичних впливів прямо повязана зоб ємом пухлинної маси. Отже, іні- ціальний хіміотерапевтичний вплив має бути досить потуж- ним, щоб максимально зменшити об’єм пухлинної маси, і по- лягати в застосуванні різних за механізмом дії лікарських пре- паратів з метою впливу на різні за чутливістю лейкемічні клі- тини; 3) принцип етапності терапії. При всіх ГЛ існує кілька етапів терапії: — Індукція ремісії — період початкового лікування, цілями якого є максимально швидке і суттєве скорочення пух- линної маси та досягнення повної ремісії. — Консолідація ремісії — закріплення досягнутого про- типухлинного ефекту. В даний часу більшості випадків кон- солідація є найбільш агресивним і високодозовим етапом при лікуванні ГЛ. Завданням цього періоду є ще більше зменшен- ня числа лейкемічних клітин, що залишаються після індукції. — Підтримуюча терапія. — Використання повноцінної допоміжної терапії, а саме профілактику ускладнень та їх лікування. До основних профілактичних заходів відносяться: a) забезпечення судинного доступу б) профілактика інфекційних ускладнень. Лікування ускладнень, що виникають у період мієло- токсичної депресії кровотворення, вимагає набагато більше витрат, ніж їх профілактика. До найбільш небезпечних уск- ладнень у 80-90% пацієнтів відносяться різної тяжкості інфекції. Головний принцип лікування всіх інфекцій — емпірична поетапна антибіотикотерапія зобов язковим попереднім бактеріологічним дослідженням для подальшої зміни спектра використовуваних антибіотиків відповідно до результатів посіву. В якості допоміжних засобів на початку х років в дослідницькі програми хіміотерапії гострих лейкозів стали включати ростові гемопоетичні фактори. Доведено, що застосу- Розділ 4. Гострі лейкози 145 вання цих чинників жодним чином не впливає на проліферацію лейкемічних клітин (показники безрецидивної виживаності та тривалості повної ремісії не погіршуються). Крім того, вони істотно скорочують період мієлотоксичного агранулоцитозу, що в свою чергу призводить до зменшення числа інфекційних ускладнень, а також кількості днів застосування антибіотиків і протигрибкових засобів. Крім цього, ростові гемопоетичні фак- тори застосовують як праймінг — посилення чутливості лейкемічних клітин до подальшої цитостатичної дії; в) профілактика геморагічних ускладнень за допомогою замісної трансфузії тромбоцитів (при нормальній температурі тіла їх рівень у периферичній крові повинен бути не менше 20 тис, при її підвищенні — 30 тис. Геморагічний синдром представляє загрозу лишена перших етапах хіміотерапії ГЛ. З появою замісної терапії тромбоцитами він займає скромне місце (10-15%) у переліку найбільш важких ускладнень; г) профілактика або лікування нейролейкемії. Цей етап охоплює всі періоди програмного лікування — індукцію ремісії, консолідацію та підтримуючу терапію. У пе- ріод індукції виконують контрольно-діагностичну пункцію з введенням одного або двох препаратів, а потім профілактично вводять інтратекально три цитостатичних препарати 1-2 рази на тиждень. При лікуванні нейролейкемії цитостатичні препа- рати вводять до досягнення нормалізації показників ліквору та отримання мінімум трьох нормальних люмбальних пункцій. Обов’язковим етапом лікування є опромінення голови, яке ви- конується в дозі 2400 рад уже після досягнення нормальних показників ліквору; д) профілактика синдрому масивного лізису пухлини — водне навантаження, форсований діурез, алопуринол; е) профілактика флебіту, якщо не використовується цен- тральний катетер ж) профілактика нудоти і блювання; з) профілактика анемічного синдрому — замісні транс- фузії Ер маси (слід мати на увазі, що за відсутності ознак гіпо- ксії — задишки при навантаженні, вираженої тахікардії, головного болю, запаморочення, непритомного стану, при рівні Гематологія 146 гемоглобіну 75-80 гл не потрібно проводити трансфузії ери- троцитів); и) профілактика електролітних порушень. Трансплантація кісткового мозку. Суперечливою і до сих пір невирішеною залишається проблема використання трансплантації кісткового мозку у хворих на гострий лімфо- бластний лейкоз. Трансплантація алогенного кісткового мозку може бути однозначно рекомендована хворим на ГЛЛ при другій і більш пізній ремісії, а також при першій ремісії у гру- пи з поганим прогнозом. Хворим на ГМЛ з групи стандартного ризику може бути рекомендовано проведення алогенної трансплантації. Однозначних рекомендацій по виконанню ау- тологічної трансплантації у хворих ГМЛ у першу ремісію бути не може. Тільки за умови мінімальної летальності (не більше 8-10%) унаслідок самої трансплантації аутологічна трансплан- тація кісткового мозку може бути включена в програми ліку- вання ГМЛ. Для групи ГМЛ з несприятливим прогнозом ви- конання трансплантації не покращує результати лікування. Дану процедуру слід виконувати в спеціалізованих центрах, в яких виконується не менше 10 алогенних і 10 аутологічних ТКМ за рік. Ця умова є важливою, інакше летальність від уск- ладнень самої процедури буде занадто висока, що позначиться на загальній виживаності хворих. Лікування повинно призводити до розвитку повної клініко-гематологічної ремісії: — відсутність клінічних проявів; — відсутність бластів у периферичній крові; — у пунктаті кісткового мозку менше 5% бластів; — відсутність позакісткомозкових проліфератів. Неповна клініко-гематологічна ремісія — це: — відсутність клінічних проявів; — відсутність бластів у периферичній крові; — у пунктаті кісткового мозку менше 30% бластів; — відсутність позакісткомозкових проліфератів. Якщо у хворого після двох курсів індукційної терапії ремісія не досягнута, то констатується резистентна форма ГЛ. Розрізняють резистентність первинну і вторинну. Первинна — це відсутність ремісії після первинного адекватного цитоста- Розділ 4. Гострі лейкози 147 тичного впливу або ранній рецидив протягом 6 місяців з моменту досягнення першої ремісії. Рецидив гострого лейкозу — це: — кістковомозковий — поява більше 5% бластів; — місцевий — позакістковомозкова проліферація будь- якої локалізації. Залежно від механізму розвитку розрізняють резистент- ність лікарську — обумовлену змінами метаболізму цитоста- тиків, цитокінетичну — обумовлену проліферативними характеристиками лейкемічних клітин: часом їх поділу або тривалі- стю клітинного циклу, і фармакокінетичну — природні бар’є- ри (гематоенцефалічний), куди не проникають цитостатики, резистентність. За допомогою цитогенетичного методу можна відсте- жувати в динаміці долю лейкемічного клону. У зв’язку з цим з’явилися поняття мінімальна залишкова, або резидуальна, хвороба, «клональна ремісія» і «молекулярна ремісія». Мінімальною залишковою хворобою прийнято називати залишкову популяцію лейкемічних клітин, яка може бути ви- явлена лише за допомогою нових високочутливих методів (молекулярна діагностика, цитогенетика тощо) за умови, що при світловій мікроскопії в кістковому мозку в пацієнта ви- значається не більше 5% бластних клітин при нормальних по- казниках периферичної крові і відсутні екстрамедулярні во- гнища. За даними сучасних досліджень, у більшості випадків, коли в період ремісії гострого лейкозу вдається виявити в кістковому мозку мінімальну популяцію лейкемічних клітин — мінімальну резидуальну хворобу, настає рецидив хвороби. Рецидив гострого лейкозу принципово відрізняється від дебюту захворювання і повинен розглядатися як поява і проліферація нового, частіше стійкого до проведеної терапії клону лейкемічних клітин, тобто внаслідок пухлинної прогре- сії розвивається вторинна резистентність. Якщо констатовано ізольований позакістковомозковий рецидив, то, окрім локаль- ної терапії (лікування нейролейкемії, опромінення яєчок і т. д, обов’язково проведення системної індукційної терапії. Прогностичні фактори.Положення про прогностичні фактори при гострих лейкозах було розроблено порівняно не Гематологія 148 давно — з моменту появи адекватної хіміотерапії, тому що тільки при використанні стандартних програм можна виявити хворих з певними характеристиками захворювання, у яких вдається чине вдається домогтися ефекту. 1. Першим і принциповим фактором прогнозу або ризи- ку для всіх хворих з будь-якою формою гострого лейкозу є адекватна хіміотерапія. Хіміотерапія може бути визначена як адекватна в тих випадках, коли використовують програми і препарати, спеціально передбачені для кожної конкретної форми гострого лейкозу, коли дози цитостатичних препаратів у цих програмах відповідають розрахунковим (на площу поверхні тіла), коли інтервали між курсами і етапами лікування відповідають передбаченим у програмі, коли проводиться необхідна супровідна терапія, коли ремісію, рецидив захворювання діагностують у відповідності з чіткими критеріями. 2. Другий універсальний фактор ризику — вік хворого. При гострому лімфобластному лейкозі в дітей найбільш спри- ятливим у прогностичному відношенні є вік від 3 до 10 років. У дорослих хворих (старше 15 років) відзначається наступна закономірність: чим менше вік, тим краще прогноз. Найгірші результати отримані у хворих 60 років і старше. 3. Велике значення мають також клініко-лабораторні показники, такі, як число лейкоцитів у дебюті захворювання, рівень ЛДГ в сироватці крові, Імунофенотипічні, цитогенетич- ні характеристики кожного варіанта гострого лейкозу. Залежно від наявності або відсутності несприятливих прогностичних факторів усі пацієнти поділяються на дві гру- пи стандартного ризику і високого ризику. Це необхідно для призначення диференційованого лікування. Прогноз 5-річна безрецидивна виживаність, що розці- нюється як одужання, у середньому становить 15%. Повна ре- місія досягається у 70-100% хворих ГЛЛ і у 60-90% хворих ГНЛЛ. Терапія більш ефективна в молодому віці, в осіб похи- лого та старечого віку результати лікування дещо гірше Розділ 4. Гострі лейкози 149 ГОСТРИЙ ЛЕЙКОЗ Граф логічної структури теми «Гострі лейкози» Дані додаткових досліджень геморагічний тромбоцитопенія, внутрішньошкірні крововиливи, носові, шлунково-кишкові, ниркові, маткові, ле- геневі, внутрішньоце- ребральні кровотечі різної інтенсивності. • Загальний аналіз крови (анемія, тромбоцитопенія, бластемія, феномен «лейкемічного провалу • Мієлограма (бласти>30%); • Трепанобіопсія (недиференційовані бластні клітини, елементи еритроїдного, гранулоцитарного та мегакаріоцитарного па- ростків майже повністю вищімлені або відсутні, кісткові пе- ретинки атрофічні); • Цитохімічне дослідження препаратів стернального пунктата; • Імунофенотипування; • Цитогенетичне дослідження. Провідні симптоми та синдроми інтоксикаційний загальна слабкість, лихоманка, пітливість, головний біль, відсутність апетиту, втрата ваги, атрофія муску- латури, осалгії, нудота, блювання, тяжкі инфекційно-запальні захворю- вання, сепсис анемічний слабкість, блідість, задишка, тахікардія Клінічна картина ГЛ гіперпластичний безболісне збільшення лімфовузлів, печінки, селезінки, мигдаликів, гіперплазія ясен, лейкемоїди. Гематологія 150 Класифікація гострих лейкозів FAB-класифікація гострих лейкозів лікування |