Гематология. Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів
 Скачать 4.62 Mb.
|
|
Конкретні цілі — уміти: 1. Виділяти провідні синдроми при хронічних лейкозах. 2. Складати індивідуальну схему діагностичного пошу- ку та інтерпретувати отримані дані при хронічних лейкозах. Гематологія 166 3. Проводити диференціальну діагностику хронічних лейкозів. 4. Обґрунтовувати принципи ведення хворих з хронічни- ми лейкозами. ХРОНІЧНИЙ ЛІМФОЛЕЙКОЗ Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) — злоякісна пухлина кровотворної тканини з первинною локалізацією в кістковому мозку, субстратом якої є зрілі лімфоцити. Епідеміологія. Це найчастіша форма гемобластозів. ХЛЛ поширений в Європі і Північній Америці і становить 30% від усіх форм лейкозів. Украй рідко зустрічається в Азії. Середній вік хворих при діагностиці ХЛЛ — 65 років. Чолові- ки хворіють частіше за жінок. Щорічно цією формою лейкозу хворіють 3-3,5 людини на 100 000 населення. Етіологія захворювання не встановлена. Це один з неба- гатьох лейкозів дорослих, походження якого не обумовлено впливом хімічних речовин, іонізуючої радіації або лікарських препаратів, а також єдина форма, яка етіологічно не повязана з атомними вибухами. У більшості хворих є цитогенетичні аномалії (див. цитогенетичне дослідження). Патогенез та імунологія. Усі лімфоцити поділяються на В- і Т-клітини. Термін «В-клітини» походить від латинської назви фабрицієвої сумки (сумка Фабриціуса) — органу, необ- хідного для дозрівання В-клітин у птахів. Аналогічного органу в людини немає, дозрівання В-клітин у неї відбувається біль- шою частиною в кістковому мозку. Розвиток В-клітин починається з диференціювання по- ліпотентної стовбурової клітини в недиференційовані попере- дники В-клітин. З них утворюються пре-В і недиференційова- ні (так звані малі) В-клітини. Потім відбувається їх диферен- ціювання з утворенням плазматичних клітин, які здатні проду- кувати імуноглобуліни. Т-лімфоцити відіграють ключову роль у клітинному імунітеті. Цей імунітет забезпечує знищення різних клітин Розділ 5. Хронічні лейкози 167 безпосередньо цитотоксичними Т-клітинами. Розвиток їх ана- логічний з В-клітинами. Незрілі протімоцити мігрують з кіст- кового мозку до селезінки. Найважливіша функція селезінки у розвитку Т-клітин полягає в ліквідації аутореактивних Т-клітин, які здатні розпізнавати антигени інших нормальних клітин організму. Утворившись зі стовбурових клітин кістко- вого мозку, Т-клітини обов’язково проходять стадію розвитку в тимусі, в результаті чого генеруються зрілі, функціонально повноцінні Т-лімфоцити. Морфологічним субстратом ХЛЛ найчастіше є малі В-лімфоцити (проміжні клітини між пре-В і зрілими лімфоци- тами), які експресують більшість поверхневих антигенів, пред- ставлених на зрілих В-клітинах у нормі. Основною відмінною рисою фенотипу клітин при ХЛЛ є коекспресія CD5+. Головна властивість CD5 + В-клітин полягає в їх здатності продукува- ти афінні (родинні) поліреактивні імуноглобуліни, які розпі- знають ряд аутоантигенів і мають перехресну реакцію з бакте- ріальними антигенами. Підвищений вміст цих клітин виявля- ється також у хворих з аутоімунними захворюваннями (ревма- тоїдний артрит, СЧВ та інші). Особливістю лімфоцитів при ХЛЛ є їх функціональна неповноцінність, порушення механі- зму антитілоутворення, що сприяє виникненню у хворих різ- них інфекційних процесів. Зміни імунологічного гомеостазу викликають різні аутоімунні конфлікти (аутоімунну гемолі- тичну анемію, тромбоцитопенію). Функціонально інертні лім- фоцити мають довгий життєвий цикл, пов’язаний з порушен- ням апоптозу, накопичуються в паренхіматозних органах і органах кровотворення, що призводить до їхньої дисфункції. Клініка 1. Основним клінічним проявом є локалізована або гене- ралізована лімфаденопатія (рис. 5.1.). Розміри збільшених л/в в різних ділянках можуть коливатися в широких межах від 1- 2 см до 10-15 см в діаметрі. Л/в, як правило, мають тістувату консистенцію, безболісні, рухливі, не спаяні з підшкірною клітковиною і шкірою, шкіра над ними не змінена. Вони мо- жуть локалізуватися на шиї, у пахвових западинах, у паху, се- редостінні, черевній порожнині і зачеревному просторі. 2. У 30-40% випадків — спленомегалія. Гематологія 168 3. У 20% випадків — гепатомегалія. 4. Висока активність CD5 + клітин призводить до мож- ливих ускладнень аутоімунного характеру, наприклад, ауто- імунної гемолітичної анемії (майже у 50% хворих), аутоімун- ної тромбоцитопенії (2-3%) або васкулітів. 5. Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції характерні для ХЛЛ, особливо на пізніх стадіях хвороби можуть виникати у 70-80% пацієнтів. Виникнення рецидивуючих інфекцій, особливо, пневмоній та поясуватого герпесу пов’язують за) гіпогаммаглобулінемією, яка є однією з провідних ознак ХЛЛ і обумовлена зниженням кількості нор- мальних В-лімфоцитів; б) з нездатністю лейкемічних лімфоцитів продукувати специфічні антитіла; в) зі зниженням кількості нормальних В-лімфоцитів, що продукують імуноглобуліни. 6. З порушеннями «імунологічного нагляду» при ХЛЛ пов’язують також можливість розвитку інших онкологічних захворювань. 7. При ХЛЛ можливий розвиток геморагічного та/або анемічного синдрому. 8. Неспецифічні висипання на шкірі — похуватий лишай, кропивниця, еритема, пухлиноподібні розростання. Неспецифічні В-симптоми — пітливість, утома, втрата ваги. Класифікація. У даний час при оцінці і співставленні результатів терапії широко використовуються дві класифіка- ції, що відображають стадійність перебігу хвороби, — за Rai і Binet (табл. 6,7). Розділ 5. Хронічні лейкози 169 Таблиця 6 Класифікація за Rai Ста- дія Характеристика Прогноз Медіана вижи- вання, роки 0 Тільки лімфоцитоз > 5×10 у крові і > 30% у кістковому мозку Сприятливий > 10 I Лімфоцитоз + лімфадено- патія Проміжний 7-9 II Лімфоцитоз + сплено— та/або гепатомегалія незалежно від лімфаденопатії Несприят- ливий 6 III Лімфоцитоз + анемія (Hb<110 гл) незалежно від лімфадено- патії, сплено- і гепатомегалії Несприят- ливий 1,5-2 IV Лімфоцитоз + тромбоцитопе- нія <100×10 9 л (незалежно від наявності інших ознак) Несприят- ливий 1-1,5 Таблиця 7 Класифікація за Binet Стадія Клінічні особливості Медіана виживання, роки А Збільшення л/в у 1-2 областях, Hb> 100 гл, тр.>100х10 9 л (0-II стадія за Rai) > 10 В Збільшення л/в ух областях і більше, Hb>100 гл, тр.> х 9 л (I-II стадія за Rai) 7 С Hb<100 гл, тр. х 9 л прибудь- якій кількості збільшених л/в, незалеж- но від збільшення печінки або селезінки (III-IV стадія за Rai) 2 Гематологія 170 Також виділяють наступні варіанти перебігу типового В-ХЛЛ: 1. Повільнопрогресуючий — відрізняється стабільним перебігом з тривалим збереженням 0 або А стадій, відсутністю інфекційних ускладнень. Даний варіант хвороби нерідко має медіану виживання 25 років. 2. Прогресуючий — швидке погіршення стадій захворю- вання. Такий варіант часто пов’язаний з атиповою морфологі- єю лейкемічних клітин, високим лімфоцитозом у крові і ди- фузною пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. 3. Трансформація ХЛЛ в крупноклітинну лімфому (синдром Ріхтера) або пролімфоцитарний лейкоза) Синдром Ріхтера супроводжується клінічними озна- ками генералізації пухлинного процесу, прогресу- ванням анемії та тромбоцитопенії, появою в крові пролімфоцитів, тяжкими аутоімунними та інфекцій- ними порушеннями, розвитком кахексії та резис- тентності до терапії; б) Морфологічним субстратом пролімфоцитарного лейкозу є великі клітини з великим круглим ядром з на- явністю ядерець. У клінічній картині превалює спле- номегалія, розміри печінки також збільшені, помірно виражена лімфаденопатія, у 25% хворих виявляють- ся шкірні прояви. У лейкоцитарній формулі перева- жають пролімфоцити (до 90%), виражений лейкоцитоз, анемія, тромбоцитопенія. Імунофенотип пух- линних клітин характеризується експресією маркерів В-клітинної лінії. Нерідкою цитогенетичною знахід- кою при цьому варіанті є 14q +, яка виявляється у 60% хворих. За особливостями клінічних проявів, поряд з типовим варіантом виділяють Т-клітинний, пухлинний, кістковомозко- вий, селезінковий і волосатоклітинний варіанти ХЛЛ. Т-клітинний варіант характеризується значною сплено- мегалією, гепатомегалією, більш частим залученням вісцера- льних л/в. За імунологічним параметрами, він найчастіше має фенотип CD4 +, CD18 –. Розділ 5. Хронічні лейкози 171 При пухлинному варіанті, як правило, невисокий лімфо- цитоз у крові, л/в досягають великих розмірів, переважно в черевній порожнині, виражена гепато- і спленомегалія. Вияв- ляється лейкозна інфільтрація різних органів з порушенням їх функції. Кістковомозковий варіант характеризується глибокою анемією (у зв’язку з дифузною інфільтрацією кісткового моз- ку лімфоцитами) і відсутністю збільшення л/в, печінки і се- лезінки. При селезінковому варіанті — велика селезінка без збільшення л/в. Для волосатоклітинного лейкозу типовими ознаками є значна спленомегалія, анемія і, на відміну від типової форми ХЛЛ, лейкопенія з лімфоцитозом, а також тромбоцитопенія. Морфологічною особливістю цієї форми є виявлення в кістко- вому мозку характерних патологічних лімфоцитів з ворсинча- стою цитоплазмою (не менше 10-15%), ексцентричним бобо- подібним ядром, з блідо-блакитною або базофільною цитоплазмою (рис. 5.3.). Пункція кісткового мозку не завжди виявля- ється інформативною за наявності фіброзних змін. Основна роль у розвитку панцитопенії при ВКЛ відводиться гіперспле- нізму і фіброзу кісткового мозку, а також лейкемічній інфільт- рації мієлоїдної тканини з різким звуженням нормального ге- мопоезу. 90% лімфоцитів мають імунофенотип зрілих В-клітин. Найбільш специфічним маркером для ворсинчастих клітин є антиген CD103. Характерною є відсутність типового для ХЛЛ антигену CD5. Специфічних хромосомних аномалій не виявлено, хоча приблизно у 30% пацієнтів відбувається ін- версія хромосоми 5, в якій виявляються зміни в довгому плечі. Додаткові методи дослідження I. Загальний клінічний аналіз крові: збільшення рівня лейкоцитів, лімфоцитів, наявність проміжних клітин лімфоїд- ного типу (пролімфоцитів), тіні Боткіна-Гумпрехта — напів- зруйновані ядра лейкоцитів (що утворилися під час приготу- вання мазків крові). Можлива наявність анемії і тромбоцито- пенії. II. Мієлограма: більше 30% лімфоцитів (рис. 5.2.) Гематологія 172 III. Імунофенотипування: в клітинному клоні лейкеміч- них лімфоцитів при В-ХЛЛ виявляються С +, CD19, CD20, CD21, CD24 і. IV. Цитогенетичне дослідження: специфічних хромо- сомних аномалій при ХЛЛ не виявлено. У той же час деякі генетичні порушення вдається виявити більш ніж у 80% паці- єнтів. Найбільш частим цитогенетичним відхиленням при ХЛЛ є делеція 13q, яка відзначається у 55% хворих. V. Для уточнення розмірів ураження л/в — ультразву- кове дослідження органів грудної та черевної порожнини. Діагноз. Для встановлення діагнозу ХЛЛ необхідна на- явність таких умов 1) у периферичній крові більше х 9 морфологічно зрі- лих лімфоцитів; 2) більше 30% лімфоцитів в аспіраті кісткового мозку; 3) імунологічне підтвердження присутності В-клітин- ного клону лейкемічних лімфоцитів (CD5, CD19, CD20 (dim), CD 23). Диференціальний діагноз у першу чергу необхідно проводити з захворюваннями, що супроводжуються збільшен- ням л/в, — злоякісними лімфомами і лімфогранулематозом. При цих захворюваннях л/в на відміну від ХЛЛ кам’янистої щільності, спаяні з оточуючими тканинами, часто шкіра над ними гіперемована. В аналізі крові при лімфомах рідше зу- стрічається лейкоцитоз з лімфоцитозом, він менш виражений, для ЛГМ характерна лімфопенія, еозинофілія. Вирішальне значення для діагностики ЛГМ має біопсія л/в, де виявляються специфічні клітини (Березовського–Штернберга). Також важ- ливе значення має імунофенотипування з виявленням специ- фічних антигенів. Лікування. У терапії хворих ХЛЛ тривалий час перева- жала вичікувальна тактика. І до цих пір питання про початок лікування захворювання продовжує дискутуватися. У хворих з безсимптомним перебігом лейкозу від проведення спеціально- го лікування слід утриматися, вони потребують динамічного спостереження гематолога кожні 2-3 місяці. Призначення цитостатичної терапії повинно бути обу- мовлено наявністю наступних симптомів: Розділ 5. Хронічні лейкози 173 1. прогресуюча гепатоспленомегалія та/або лімфа- денопатія, 2. поява аутоімунної гемолітичної анемії або тром- боцитопенії, 3. рецидивуюча інфекція, 4. неспецифічні симптоми — пітливість, утома, втрата ваги, 5. подвоєння числа лімфоцитів менш ніж за 6 міс, 6. масивна лейкемічна інфільтрація кісткового моз- ку (понад 80% лімфоцитів у мієлограмі), 7. лімфоїдна інфільтрація кісткового мозку з роз- витком анемії або тромбоцитопенії, 8. комплексні хромосомні порушення. Більшість хіміотерапевтичних засобів, що застосовують- ся при лікуванні ХЛЛ, є алкілюючими агентами (хлорбутин, лейкеран, циклофосфан) і нуклеозидними аналогами (флуда- рабіну). В останні роки зроблені спроби застосування моно- клональних антитіл, зокрема, проти CD52 — кампат, а також анти-CD20 — ритуксімаб (мабтера). Особливості лікування ВКЛ: 1. Пуринові аналоги (пентостатин, Кладрибін) дозволя- ють досягти ремісії у 60-90% пацієнтів, при цьому 5-річна ви- живаність становить 90%. 2. Альфа-інтерферон сприяє розвитку позитивного ефек- ту у 80% пацієнтів, при цьому у 10% розвивається повна ре- місія. 3. Серед нових підходів (особливо при резистентних формах) — використання моноклональних антитіл (мабтера) проти антигенів, розташованих на пухлинних клітинах. 4. Спленектомія дозволяє ліквідувати прояви гіперспле- нізму і зменшує обсяг пухлинного клону. Прогноз До прогностичних чинників відносять різні специфічні хромосомні порушення: 1) Хворі з 13q14 поломкою схильні до більш доброякіс- ного перебігу захворювання і мають, як правило, звичайну тривалість життя. Гематологія 174 2) Делеція 11q23 спостерігається у 18% хворих і асоці- юється з масивною лімфаденопатією і агресивним перебігом лейкемічного процесу. 3) Трисомія 12q зустрічається у 16% хворих і повязана з атиповою морфологією клітин і поганим результатом захво- рювання. 4) Цитогенетичні поломки 11q-або 17q-свідчать про не- сприятливий прогноз. Несприятливими прогностичними факторами є також: 1) чоловіча стать, 2) лімфоцитоз більше 50×10 9 у дебюті захворювання, 3) більше 5% пролімфоцитів у крові, 4) подвоєння кількості лімфоцитів менше ніж за 12 мі- сяців, 5) підвищення рівня β 2 -мікроглобуліну в крові, 6) підвищення рівня лактатдегідрогенази в сироватці крові, 7) слабка відповідь на терапію. МІЄЛОПРОЛІФЕРАТИВНІ ЗАХВОРЮВАННЯ Це група патологічних процесів, для яких характерною є аномальна проліферація принаймні однієї лінії гемопоетичних клітин або сполучнотканинних структур кісткового мозку. До мієлопроліферативних захворювань відносять хроні- чний мієлолейкоз, хронічний ідіопатичний мієлофіброз, істин- ну поліцитемію і есенціальну тромбоцитемію. Хоча група міє- лопроліферативних захворювань має ряд загальних ознак, усе ж для кожної форми характерно певне поєднання клінічних проявів, особливостей перебігу та лабораторних даних. Об’єд- нує всі ці захворювання той факт, що причиною їх розвитку є аномальне розмноження клону на рівні поліпотентних стовбу- рових клітин, що веде до проліферації клітин еритропоезу, гранулоцитопоезу і мегакаріоцитопоезу, вираженої в різному ступені. Розділ 5. Хронічні лейкози 175 ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЛЕЙКОЗ Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) — це клональне пухлин- не захворювання, викликане злоякісним переродженням полі- потентної стовбурової клітини-попередниці мієлопоезу, яка є єдиною для гранулоцитарного, еритроїдного і мегакаріоцитар- ного паростків кровотворення, що обумовлює залучення в па- тологічний процес при цьому захворюванні всіх трьох вищеза- значених рядів гемопоезу. Епідеміологія. Частота ХМЛ складає 1,5 випадку на 100 тис. населення на рік. Частіше зустрічається в чоловіків (2 ви- падки, ніж у жінок (1,2 випадку). Пік захворюваності припа- дає на 50-річний вік. Середня тривалість життя складає 3-5 років. Етіологія. Доведеним чинником ризику виникнення за- хворювання вважається іонізуюча радіація і деякі хімічні аген- ти (бензол. Патогенез Провідним патогенетичним механізмом ХМЛ є транслокація хромосом (9, 22), яка виникає внаслідок соматичної мутації в стовбурової кровотворної клітині. Ця хромосома отримала назву філадельфійська за містом, в якому її було виявлено. Ця транслокація є результатом злиття break- point cluster region (BCR) гена хромосоми 22q з ABL (abelson murine leukemia virus) геном, локалізованим на хромосомі 9q34. У результаті транслокації на й хромосомі з’являється новий ген BCR-ABL, який кодує злитий білок р, що є тиро- зинкіназою, що визначає розвиток ХМЛ. Філадельфійська хромосома визначається у 95% хворих. Приблизно у 5% філадельфійська хромосома є результатом атипових транслокацій (9, 22). У даний час можна вважати встановленим факт, що істинного негативного ХМЛ не іс- нує. Встановлено також, що у хворих на ХМЛ одночасно спі- віснують Ph-позитивні і Ph-негативні, тобто нормальні стов- бурові клітини. Клініка. У клінічному перебігу ХМЛ виділяють три фа- зи: хронічну, прогресуючу (фазу акселерації) і бластний криз. Клінічно початкову стадію хвороби визначити не вдається. Гематологія 176 При безсимптомному перебігу хвороби діагноз установлюєть- ся випадково, при виконанні аналізу крові. Головною клінічною ознакою хвороби в хронічній фазі є збільшення розмірів селезінки і печінки, що є наслідком появи вогнищ екстрамедулярного кровотворення. Зі збільшенням селезінки може бути пов’язаний розвиток гіперметаболічного стану — лихоманки, пітливості, втрати маси тіла і хронічної втоми. Відповідно до класифікації ВООЗ, верифікація прогре- суючої фази (фаза акселерації) ХМЛ ґрунтується на виявленні однієї з таких ознак: • прогресуюча спленомегалія і зростання кількості лей- коцитів, котрі не відповідають на лікування; • бластних клітин у крові або кістковому мозку 10-19%; • промієлоцитів більше 30% • базофілів у периферичній крові не менше 20%; • персистуюча тромбоцитопенія (<100×10 л) або тром- боцитоз (> 1000×10 л, що не піддаються терапії; • виявлення додаткових хромосомних аномалій, таких як трисомія 8, 9, 19, 21, делеція Y хромосоми. Проявами бластної кризи ХМЛ вважаються: • збільшення кількості бластних клітин у периферичній крові або кістковому мозку до 20% і більше (рис. 5.4.) • виявлення екстрамедулярних бластних проліфератів у різних органах і тканинах. З клінічних позицій представляється доцільним виділен- ня лімфоїдного і нелімфоїдного бластного кризу. |