Гематология. Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів
 Скачать 4.62 Mb.
|
|
Додаткові методи дослідження I. Загальний клінічний аналіз крові: нейтрофільний лейкоцитоз зі зрушенням до проміжних форм мієлоїдного ряду (мієлобластів, промієлоцитів), підвищення вмісту базофілів і еозинофілів (так звана «еозинофільно-базофільна асоціація» вважається специфічною ознакою ХМЛ). Базофіли можуть продукувати гістамін, що призводить до появи свербежу, діа- реї, пітливості. Уміст гемоглобіну і кількості еритроцитів у хронічній фазі хвороби довгий час залишається в нормі. Навіть навпаки, у цій фазі спочатку може виявлятися еритроцитоз з підвищен- Розділ 5. Хронічні лейкози 177 ням вмісту гемоглобіну. Кількість тромбоцитів у хворих у хронічній фазі також може бути в нормі або навіть збільше- ною (рис. 5.5.). У фазі бластного кризу спостерігаються анемія і тромбоцитопенія. II. Мієлограма: у хронічній фазі ХМЛ відзначається під- вищення кількості клітин в основному за рахунок незрілих форм гранулоцитів, абсолютна кількість мегакаріоцитів у біль- шості хворих перевищує норму. III. Біохімічний аналіз крові: зниження активності луж- ної фосфатази нейтрофілів. IV. Цитогенетичне дослідження: виявлення філадель- фійської хромосоми (Ph-хромосоми). V. Молекулярно-генетичне дослідження: виявлення па- тологічного гена BCR-ABL. Діагноз встановлюється на підставі виявлення Ph-хромосоми при цитогенетичному дослідженні і гена BCR- ABL при молекулярно-генетичному дослідженні. Диференціальний діагноз необхідно проводити з ін- шими мієлопроліферативними захворюваннями. Головними диференційно-діагностичними ознаками є наявність Ph-хро- мосоми і гена BCR-ABL. Лікування. Метою терапії ХМЛ є — стабілізація клінічного перебігу, — нормалізація показників крові, — досягнення цитогенетичної відповіді (елімінації клі- тин, що містять хромосому. 1. Пересадка алогенних гемопоетичних стовбурових клі- тин від HLA-сумісного донора є терапією вибору для пацієнтів молодше 50 років при досягненні значної цитогенетичної від- повіді. Найкращий прогноз спостерігається в пацієнтів віком молодше 30 років, яким трансплантація стовбурових клітин виконана в хронічній фазі протягом першого року після вста- новлення діагнозу. 2. Іматиніб (Глівек) — перший представник нового кла- су препаратів, який блокує ВСR-ABL-тирозинкінази. Початко- ва доза — 400 мг одноразово під час їди на ніч. Призначення цього препарату забезпечує повну гематологічну відповідь у 96% і повну цитогенетичну відповідь — у 68%. Його призна- Гематологія 178 чення на ранніх фазах захворювання може дозволити вимкну- ти лейкемічні клітини настільки ефективно, що в них не зали- шається шансів на розвиток додаткових поломок. Однак якщо лейкозний процес прогресує, в пухлинних клітинах з’являють- ся інші хромосомні поломки. Ці клітини стають незалежними від початкових онкогенних білків. Ось чому призначення глі- веку менш ефективно у фазі акселерації і ще менш результативно при бластному кризі. 3. Альфа-інтерферон дозволяє досягти цитогенетичної відповіді у 18-56%. 4. Гідреа дозволяє контролювати рівень лейкоцитів, по- кращувати показники лейкоцитарної формули, зменшувати розміри селезінки в хронічній фазі процесу, проте не впливає на цитогенетичні порушення. 5. Перехід до фази акселерації або бластного кризу є на- слідком переходу в поліклонову стадію і вимагає перегляду терапевтичної тактики. Пацієнтів лікують за протоколами для терапії гострих лейкозів. Прогноз Прогностично несприятливими ознаками ХМЛ вважаються: 1) вік на момент встановлення діагнозу 60 років і більше; 2) кількість бластних клітин у крові 3% і більше або в кістковому мозку 5% і більше; 3) кількість базофілів у крові — 7% і більше або в кіст- ковому мозку на 3% і більше; 4) кількість тромбоцитів більше 700 тис. в мкл. ХРОНІЧНИЙ ІДІОПАТИЧНИЙ МІЄЛОФІБРОЗ Хронічний ідіопатичний мієлофіброз (МФ) або сублей- кемічний мієлоз, мієлоїдна метаплазія, алейкемічний мієлоз — це клональне пухлинне захворювання, морфологічним субстратом якого є поліпотентна гемопоетична стовбурова кліти- на — попередниця мієлопоезу, з залученням у процес грану- лоцитарного, еритроїдного і мегакаріоцитарного паростків, що супроводжується розвитком фіброзу кісткового мозку. Розділ 5. Хронічні лейкози 179 Епідеміологія. МФ виявляється переважно в осіб похи- лого та старечого віку, частіше у чоловіків, ніж у жінок. По- ширеність його складає приблизно 0,5-1,5 випадків на 100 000 населення. Етіологія і патогенез Причини виникнення МФ не до кінця з’ясовані. У кістковому мозку хворих відбувається роз- виток фіброзу, причому найбільш інтенсивно — у місцях скупчення мегакаріоцитів. Встановлено, що мегакаріоцити у великій кількості синтезують фактори росту, які стимулюють діяльність фібробластів і синтез колагену. Ступінь фіброзу корелює з кількістю диспластичних мегакаріоцитів, тому саме гіперплазія мегакаріоцитів і їх підвищена деструкція поясню- ють інтенсивне накопичення в кістковому мозку факторів росту, які стимулюють утворення фіброзної тканини. Водночас спостерігається підвищене утворення судин кісткового мозку, що також посилює фіброзно-остеосклеротичні зміни. Клініка. Збільшення розмірів селезінки є провідним клінічним проявом МФ. Іноді виникає виражений біль ужи- воті, обумовлений розвитком інфарктів селезінки і периспле- ніту. Причинами збільшення селезінки є мієлоїдна метаплазія, портальна гіпертензія, а також посилення її депонуючої та секвеструючої функцій. Гепатомегалія виявляється у 50% пацієнтів. Нерідким симптомом є сечокислий діатез, утворення уратних каменів у сечових шляхах із картиною сечокам’яної хвороби. Додаткові методи дослідження I. Загальний клінічний аналіз крові: а) анемія — унаслідок: — заміщення кровотворного кісткового мозку спо- лучною тканиною, — гіперспленізму, — гемолізу еритроцитів (через посилення секвест- руючої здатності селезінки); б) у деяких хворих захворювання дебютує еритремічною фазою, що супроводжується підвищенням рівнів еритроцитів і гемоглобіну; Гематологія 180 в) кількість лейкоцитів нормальна або помірно збільше- на. При прогресуванні патологічного процесу розвивається лейкопенія; г) у лейкоцитарній формулі — нейтрофільоз із зсувом вліво, до промієлоцитів і мієлобластів; д) залучення в патологічний процес мегакаріоцитарного паростка супроводжується значним тромбоцитозом, а також появою в периферичній крові уламків мегакаріоцитів і гігант- ських форм тромбоцитів. При прогресуванні патологічного процесу розвивається тромбоцитопенія. II. Мієлограма: пункція грудини за вираженого фіброзу нерідко виявляється невдалою, аспірат сухий і скудний. III. Трепанобіопсія. Переконливою ознакою МФ є вияв- лення гіперплазії всіх паростків мієлоїдного кровотворення — гранулоцитарного, еритроїдного і мегакаріоцитарного з вог- нищами фіброзу при трепанобіопсії кісткового мозку (рис. 5.6.). При цьому виділяють наступні морфологічні стадії за- хворювання: I стадія — нерівномірна проліферація клітин гранулоци- тарного, еритроїдного і особливо мегакаріоцитарного паростка з вогнищами ретикулярного мієлофіброзу, II стадія — вогнища грубоволокнистого колагенового мієлофіброзу, що порушує архітектоніку кісткового мозку, в тяжах сполучної тканини зберігаються острівці гемопоезу з переважанням мегакаріоцитів, III-IV стадії — приєднання остеомієлосклерозу. Діагноз. Критеріями встановлення діагнозу є 1. Спленомегалія, обумовлена мієлоїдною метаплазією. 2. Колагеновий мієлофіброз, що виявляється при гісто- морфологічному дослідженні кісткового мозку і займає більше половини препарату. 3. Лейкоеритробластична картина периферичної крові з наявністю краплеподібних еритроцитів. 4. Відсутність захворювань, які можуть бути причиною розвитку мієлофіброзу (див. нижче). Розділ 5. Хронічні лейкози 181 Диференціальний діагноз. МФ необхідно диференцію- вати з істинною поліцитемією і ХМЛ. При МФ на відміну від ХМЛ не виявляється хромосома і BCR-ABL ген. При іс- тинній поліцитемії відсутній фіброз кісткового мозку за дани- ми трепанобіопсії. Перш ніж діагностувати ідіопатичний мієлофіброз, не- обхідно виключити всі можливі причини для розвитку вто- ринного МФ: 1. Злоякісні новоутворення 2. Інфекції 3. Годжкінські і негоджкінські лімфоми 4. Гострий лейкоз 5. ВКЛ 6. Множинна мієлома 7. ХМЛ 8. Істинна поліцитемія 9. СЧВ 10. Ниркові остеодистрофії 11. ВІЛ 12. Гіперпаратиреоз. Лікування 1. Гідреа знижує кількість лейкоцитів і вираженість ор- ганомегалії. 2. Альфа-інтерферон знижує кількість лейкоцитів і тромбоцитів. 3. Преднізолон використовують при гемолітичній ане- мії, тромбоцитопенії, спленомегалії, клітинному гі- перметаболізмі. 4. Алопуринол при сечокислому діатезі. 5. При анемії — трансфузії еритроцитарної маси. 6. Спленектомія — при масивній спленомегалії, наяв- ності вираженої гемолітичної анемії, рефрактерної тромбоцитопенії з проявом кровоточивості, повтор- них інфарктах селезінки. 7. Алогенна трансплантація кісткового мозку. Прогноз Медіана виживаності — 4-5 років. Близько 5- 10% трансформується в гострий лейкоз. Гематологія 182 ІСТИННА ПОЛІЦИТЕМІЯ Істинна поліцитемія (хвороба Вакеза, еритремія) — зло- якісне клональне захворювання з ураженням стовбурової клі- тини — попередниці мієлопоезу, що викликає надмірну про- ліферацію клітин еритроїдного, гранулоцитарного і мегакаріо- цитарного рядів з подальшою метаплазією селезінки. Етіологія і патогенез Етіологія захворювання невідома. Частота діагностування ІП становить приблизно 0,5-1 випадок на 100 000 населення, дещо частіше серед євреїв. Вік хворих у середньому 60 років. Істинна поліцитемія не має цитогенетичного маркера, хоча хромосомні аномалії виявляються у значної частини хво- рих. Гіперплазія охоплює всі паростки кісткового мозку з ви- тісненням жирової тканини. Спостерігається надмірне утво- рення і прискорене оновлення еритроцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. З часом приблизно у чверті хворих зменшується тривалість життя еритроцитів і виснажуються можливості прискореного еритропоезу. Це призводить до розвитку анемії і остеомієлофіброзу. В селезінці, печінці та інших органах, що мають потенційну можливість генерувати клітини крові, роз- виваються вогнища екстрамедулярного кровотворення. Клініка. Скарги хворих переважно обумовлені гіперво- лемією і підвищеною в’язкістю крові. Це головний біль, запа- морочення, слабкість, стомлюваність, задишка, біль у кістках, поява або загострення симптомів ІХС, свербіж шкіри, особливо після купання і вмивання (пов’язаний з дегрануляцією туч- них клітин у підшкірній клітковині). Характерним є симптом еритромелалгії — еритема і біль у пальцях (що повязано з підвищеним кровонаповненням судин, порушенням мікроцир- куляції. З цієї ж причини можливе виникнення виразок два- надцятипалої кишки і шлунка. Нерідко спостерігається тромбоз великих артерій, інфаркт міокарда, інсульт тромботичний, тромбофлебіт у зв’язку з уповільненням кровотоку, збільшен- ням в’язкості крові. Але можуть бути і кровотечі різної локалі- зації внаслідок переповнення судин кров’ю та функціональної неповноцінності тромбоцитів. Розділ 5. Хронічні лейкози 183 При об’єктивному огляді: шкіра і слизові оболонки ви- шнево-червоного забарвлення, кон’юнктива гіперемована. Часто відзначається підвищення артеріального тиску. У 2/3 хво- рих збільшені селезінка та печінка. При дослідженні очного дна визначаються набряк зорового нерва, застійні, звивисті судини. У перебігу еритремії виділяють 3 стадії: I — початкова. Протікає безсимптомно, відзначається лише деяка гіперемія шкіри і слизових оболонок, помірне під- вищення вмісту гемоглобіну та еритроцитів. Тривалість може бути до 5 років і більше. II стадія — розгорнутих клінічних проявів (еритреміч- на. Підрозділяється на А стадію — без мієлоїдної метаплазії селезінки і Б стадію — з мієлоїдною метаплазією селезінки, зрушенням лейкоцитарної формули вліво, можливий дефіцит заліза з клінічними ознаками залізодефіциту. III стадія — термінальна (анемічна), характеризується розвитком вторинного мієлофіброзу (що підтверджується да- ними стернальної пункції, трепанобіопсії), спостерігається анемія, тромбоцитопенія та лейкопенія. Б і III стадії клінічно проявляються порушенням обміну сечової кислоти у зв’язку з її підвищеним ендогенним синтезом. Можуть виникати нирко- ва колька, подагра. Можлива трансформація в хронічний міє- лолейкоз або гострий лейкоз (частіше ГМЛ). Додаткові методи дослідження I. Загальний клінічний аналіз крові: а) збільшення кількості еритроцитів, гемоглобіну і гематокриту, лейкоцитів, тромбоцитів, б) у лейкоцитарній формулі — нейтрофільоз, нерідко зі зрушенням до одиничних метамієлоцитів і мієлоцитів. II. Біохімічний аналіз крові: збільшення лужної фосфа- тази лейкоцитів. III. Трепанобіопсія: трьохпаросткова гіперплазія з ано- мальними мегакаріоцитами, зменшення жирової тканини. IV. Радіоізотопні методи дослідження: збільшення за- гальної маси циркулюючих еритроцитів. V. Цитогенетичний аналіз: у 30% хворих виявляються хромосомні порушення. Мутація JAK2V617F виявлена у Гематологія 184 більш ніж 95% хворих на ІП. За відсутності мутації V617F ви- явлені інші генетичні аномалії в екзоні JAK2, включаючи му- тації, делеції, інсерції. Цілком імовірно, що JAK2V617F та ін- ші мутації JAK2 є необхідним компонентом клінічного фенотипу ІП, тому як вони виявляються фактично у всіх хворих з цим захворюванням. VI. Визначення рівня сироваткового еритропоетину: ви- сокий рівень виключає справжню поліцитемію, однак нормаль- ний його рівень не виключає вторинну природу еритроцитозу. VII. Оксиметрія крові: насичення киснем еритроцитів нормальне, при вторинних еритроцитозах — знижене. Діагноз. Діагностичними критеріями істинної поліците- мії є I. Категорія А 1. Загальна кількість еритроцитів — у чоловіків більше або дорівнює 36 мл/кг, у жінок — 32 мл/кг. 2. Насичення кисню більше або дорівнює 92%. 3. Спленомегалія. II. Категорія B 1. Тромбоцитоз понад 400 тис мл. 2. Лейкоцитоз більше 12 тис мл. 3. Збільшення лужної фосфатази лейкоцитів більше 100 од/л. 4. Рівень вітаміну В більше 900 пг/мл. Діагноз вважається достовірним при наявності 3 крите- ріїв категорії А або 2 критеріїв категорії А та 2 — категорії Б. У 2008 р. ВООЗ запропонувала нові діагностичні кри- терії ІП, що включають результати цитогенетичного дослі- дження. Великі критерії 1. Рівень гемоглобіну > 185 гл (у чоловіків) або > 165 гл (у жінок) або рівень гемоглобіну або гематокрит > 99- го процентилю меж норми за віком, статтю та висотністю про- живання; або рівень гемоглобіну > 170 гл (у чоловіків) або > 150 гл у жінок), якщо асоціюється з істотним збільшенням нагл від вихідних показників і не є наслідком корекції залізоде- фіцитних станів; Розділ 5. Хронічні лейкози 185 або збільшення еритроцитарної маси> 25% вище серед- ньої прогнозованої величини; 2. Наявність JAK2V617F або порівнянної мутації. Малі критерії 1. Трилінійна мієлопроліферація кісткового мозку; 2. Субнормальний рівень сироваткового еритропоетину; 3. Зростання ендогенних еритроїдних колоній у пробірці. Діагноз вважається достовірним при наявності двох великих критеріїв і одного малого або першого великого і двох малих. Диференціальний діагноз. Розгорнуту фазу ІП необ- хідно диференціювати від інших мієлопроліферативних захво- рювань: МФ, ХМЛ. Для ХМЛ характерна наявність Ph- хромосоми. Для МФ характерна більш виражена спленомега- лія, при трепанобіопсії — фіброз кісткового мозку. Необхідно також диференціювати з вторинними еритроцитозами (табл. 8). Вторинний еритроцитоз — це підвищення рівня еритроцитів та гемоглобіну у відповідь на деякі патологічні процеси вор- ганізмі. Еритроцитоз може бути абсолютним і відносним. Аб- солютні вторинні еритроцитози виявляються при а) високій продукції еритропоетину, б) ХОЗЛ, в) уроджених синіх пороках серця, г) у жителів високогір’я, д) ожирінні (хронічна альвеолярна гіповентиляція), ж) пухлинах печінки і нирок, з) зловживанні алкоголем, курінням. Відносний еритроцитоз спостерігається у випадках, коли маса циркулюючих еритроцитів нормальна, але зменшено об’єм плазми, що зустрічається при дегідратації організму (прийом діуретиків, блювання, діарея, опіки). Гематологія 186 Таблиця 8 Характерні лабораторні ознаки істинної поліцитемії та вторинних еритроцитозів Ознаки Істинна поліцитемія Абсолютний еритроцитоз Відносний еритроцитоз Маса циркулюючих еритроцитів Збільшена Збільшена Норма Кількість лейкоцитів Збільшена Норма Норма Кількість тромбоцитів Збільшена Норма Норма Порушення функції тромбоцитів + — —- Активність ЛФ нейтрофілів Збільшена Норма Норма Кістковий мозок Трьох- паросткова гіперплазія Еритроїдна гіперплазія Норма Рівень еритропоетину Знижений або нормаль- ний Підвищений або нормальний Норма Розміри селезінки Збільшені Норма норма Лікування. У початковій стадії специфічна терапія не показана. 1. Зменшення обсягу циркулюючих еритроцитів. Основ- ним методом вважаються кровопускання (по 500 мл з проміжками 2-4 дні з попереднім введенням 400 мл реополіглюкіну і 5000 ОД гепарину для поліпшення реологічних властивостей крові). Добрий ефект дає еритроцитоферез. 2. Поліпшення реологічних властивостей крові. З цією метою пацієнтам призначають антиагреганти (аце- Розділ 5. Хронічні лейкози 187 тилсаліцилова кислота, тиклопідин, курантил, трен- тал. 3. Цитостатики. Показанням для мієлосупресивної те- рапії є гіпертромбоцитоз, гепато- і спленомегалія. З цією метою цих цілях використовують гидроксисе- човину, препарати альфа-інтерферону. За кордоном застосовують інгібітор циклічної АМФ анагрелід, який значно впливає на дозрівання мегакаріоцитів, що приводить до зниження продукції тромбоцитів. У термінальній стадії показані кортикостероїди, анабо- лічні гормони, переливання еритроцитарної маси. При гіпер- урикемії показаний алопуринол. Прогноз. Захворювання може тривати багато років, про- тягом яких хворі зберігають клінічну компенсацію і праце- здатність, однак повного одужання не буває. |