Гоолша. Практикум Технология лекарственных форм

• Название: Практикум Технология лекарственных форм
• Анкор: Гоолша
• Дата: 22.04.2022
• Размер: 1.92 Mb.
• Имя файла: FT_apt_Krasnyuk_praktikum_pravl.doc
• Тип: Практикум; #490991
• страница: 16 из 36

РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И ИНФУЗИЙ
Цель. Уметь изготавливать растворы для инъекций и инфузий и оценивать их качество на основе теоретических положений, физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных ве­ществ, в соответствии с требованиями НД.

Работа в лаборатории. Изготовить растворы для инъекций:

• 
  соли слабого основания и сильной кислоты;
  
• 
  соли сильного основания и слабой кислоты;
  
• 
  легкоокисляющегося лекарственного вещества (на примере раствора кислоты аскорбиновой.
  

Изготовить растворы для инфузий:

• 
  Глюкозы;
  
• 
  натрия гидрокарбоната;
  
• 
  Рингера–Локка;
  
• 
  «Хлосоль».
  

Оценить качество изготовленных препаратов.

Рассчитать изотоническую концентрацию лекарственных ве­ществ:

• 
  химически чистых;
  
• 
  чистых для анализа.
  

Примечание. В лаборатории имеется глюкоза с влажностью, %: 9,8; 10; 10,2; 10,4.

Оснащение. Лекарственные вещества квалификации «для инъек­ций», «химически чистый» («х. ч.»), «чистый для анализа» («ч. д. а.»), «для фармацевтических целей»; вода для инъекций (ФС-42-2-620-97). Стабилизаторы: кислота хлористоводородная в виде 0,1 М раствора во флаконах, возможно с пипеткой (в 1 мл содержится 20 стандартных капель); натрия гидроксид в виде 0,1 М раствора во флаконах, возможно с пипеткой (в 1 мл содержится 20 стан­дартных капель; натрия тиосульфат, натрия (суль­фит) безводный, натрия сернистокислый (пиро-) метабисульфит; раствор натрия хлорида и кислоты хлористоводородной (стабили­затор Вейбеля) во флаконах; бутылки (флаконы) стеклянные для крови из стекла НС-2 или НС-2А вместимостью 50, 100, 200, 400 мл (ГОСТ 10782 – 85); флаконы из дрота для лекарственных средств из стекла НС-1 вместимостью 10 и 20 мл (ТУ 64-2-10-87); пробки резиновые 52-369/1 по ТУ 38-006269-90; 52-599/3, 52-599/1, И-51-2 по ТУ 38-0006108-84; колпачки металлические алюминие­вые по ТУ 9487-003-05749470-94 или ОСТ 64-009-86; прокладки бумажные пергаментные; биксы; оборудование для фильтрования инъекционных и инфузионных растворов; устройство для контро­ля инъекционных растворов на отсутствие механических включе­ний УК-2 (ТУ 13-17-01); приспособление для обжима металли­ческих колпачков на флаконах ПОК-3 и ПОК-1; стерилизаторы паровой и воздушный.

Практические умения. После самоподготовки и выполнения за­даний в лаборатории уметь: обеспечивать асептические условия из­готовления инъекционных и инфузионных растворов; осуществлять подготовку посуды и вспомогательных материалов; находить необ­ходимую информацию в НД: о составе, возможности использова­ния стабилизаторов (регуляторов рН, антиоксидантов и других ин­гибиторов химических процессов); условиях стерилизации, особен­ностях технологического процесса, сроках годности, условиях хра­нения; рассчитывать массу лекарственного вещества, объем раство­рителя, массу или объем стабилизаторов; рассчитывать изотони­ческие концентрации и теоретическую осмолярность инфузионных растворов; изготавливать растворы, оформлять флаконы с раство­рами для стерилизации и к отпуску в соответствии с НД и свой­ствами лекарственных веществ; оценивать качество готовых раство­ров для инъекций и инфузий по утвержденным фармакопейным показателям на всех стадиях технологического процесса.

Растворы для инъекций и инфузий. Это жидкая стерильная лекарственная форма, получаемая растворением одного или не­скольких лекарственных веществ и предназначенная для парен­терального инъекционного применения. Инъекционные раство­ры объемом 100 мл и более называют инфузионными. Растворы для инъекций составляют более 80 % лекарственных препара­тов индивидуального изготовления в аптеках лечебных учреж­дений и около 1 % в аптеках разных форм собственности.'В по­давляющем большинстве – это водные растворы лекарствен­ных веществ.

Лекарственные формы для парентерального инъекционного применения должны быть стерильными, стабильными, практи­чески свободными от видимых механических включений, выдер­живать испытание на пирогенность и токсичность. Инъекционные растворы могут быть изоосмолярными (изотоничными), изогид-ричными и изоионичными.

Составы практически всех растворов для инъекций и инфузий, способы обеспечения их стерильности и стабильности регламен­тированы. Поэтому обязательным является умение использовать НД, а именно частные статьи ГФ, вновь утвержденные ФС и фар­макопейные статьи предприятия (ФСП), индивидуальные инст­рукции по изготовлению и контролю качества растворов лекар­ственных веществ для инъекций в условиях аптек; Методические указания по изготовлению стерильных растворов в условиях ап­тек; Приказ Минздрава России «О контроле качества лекарствен­ных средств, изготовляемых в аптеках», включающий данные об условиях хранения и режиме стерилизации.

Растворы готовят в асептических условиях. Их изготавливают в специально спланированных отдельных, так называемых «чистых» помещениях. Они имеют многоступенчатую систему приточно-вытяжной вентиляции. Воздух данных помещений должен соот­ветствовать национальным стандартам по степени (классу) чис­тоты. Наиболее ответственные технологические операции защи­щены установками ламинарного потока воздуха.

Фармацевтическая экспертиза прописи требования или рецепта. В растворах, изготовленных по нормированным прописям, лекар­ственные и вспомогательные вещества совместимы. Проблема со­вместимости ингредиентов может возникнуть в многогокомпонент-ных инфузионных растворах, а также при совместном примене­нии растворов в одном шприце или флаконе (при капельном вве­дении). Эту проблему решают с помощью соответствующих тех­нологических приемов и правил введения растворов, например, раствор Рингера–Локка, состав которого указан в индивидуаль­ной инструкции по изготовлению и контролю качества раствора, в приложениях Методических указаний по изготовлению стериль­ных растворов в условиях аптек и Инструкции по изготовлению и контролю качества лекарственных средств.

Натрия хлорид 9,0 г

Калия хлорид 0,2 г

Кальция хлорид (в пересчете на безводный) 0,2 г

Натрия гидрокарбонат 0,2 г

Глюкоза (в пересчете на безводную) 1,0 г

Вода для инъекций До 1 л

Анализ состава раствора Рингера–Локка позволяет сделать вы­вод о химической несовместимости ингредиентов. В процессе тер­мической стерилизации происходит, во-первых, окисление и ка-рамелизация глюкозы в щелочной среде, создаваемой натрия гид­рокарбонатом; во-вторых, возможно образование осадка кальция карбоната. Поэтому готовят отдельно два раствора: натрия гидро­карбоната и глюкозы с хлоридами натрия, калия и кальция. Учи­тывая то, что растворы для инъекций в аптеках изготавливают порегламентированным прописям, дозы не проверяют. Разовые и суточная доза, вводимая больному инъекционно, контролируют­ся медицинским персоналом. Рассмотрим пример:

Rp.: Solutionis Novocaini 0,25 % – 200 ml

Sterilisetur!

Da. Signa. Для инфильтрационной анестезии
Новокаин – вещество списка Б. В примечании к статье ГФ ука­зано, что для инфильтрационной анестезии вводят 1,25 г новока­ина при использовании 0,25 % раствора. В прописи выписано 0,5 г новокаина, т.е. количество вещества в пределах регламентируе­мой массы. Вывод: препарат изготавливать можно.

Контроль соответствия массы выписанного наркотического вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту (требо­ванию) проводят в установленном порядке (как изложено ранее).

Учет физико-химических свойств лекарственных веществ и ста­билизаторов. В аптеках изготавливают растворы: солей слабых ос­нований и сильных кислот, сильных оснований и слабых кислот, легко окисляющихся.

Соли слабого основания и сильной кислоты. К ним относят: но­вокаин, апоморфина гидрохлорид, дикаин, атропина сульфат, скополамина гидробромид, стрихнина нитрат, дибазол и др.

При термической стерилизации ускоряются процессы гидро­лиза и окисления нестабилизированных растворов. Степень дис­социации резко возрастает, и концентрация ионов Н⁺ и ОН^- в растворе лекарственного вещества увеличивается. Ионы гидроксила связываются в малодиссоциируемые основания. В растворе накап­ливаются свободные ионы водорода, снижается рН раствора. Од­новременно происходит щелочной гидролиз (омыление) слож-ноэфирных групп. Возможно окисление аминогрупп.

Поэтому в соответствии с НД к растворам этих веществ обыч­но добавляют 10 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора. Для стабилизации растворов новокаина 0,25; 0,5; 1 и 2 % концентраций 0,1 М раствор хлористоводородной кисло­ты добавляют соответственно в количестве 3; 4; 9 и 12 мл на 1 л раствора.

Ингибирование процессов гидролиза и окисления особенно актуально при изготовлении растворов новокаина более высоких концентраций (2; 5 и 10 %) для анестезии слизистой горла и носа. В эти растворы добавляют еще и антиоксидант – натрия тиосуль­фат в количестве 0,5 г на 1 л раствора.

Соли сильного основания и слабой кислоты. К этой группе отно­сят: кофеин – бензоат натрия (наиболее часто в аптеках изготав­ливают растворы 10 и 20% концентрации), натрия тиосульфат, натрия нитрит для инъекций, сульфацил натрия.

Кофеин – бензоат натрия легко растворим в воде, относится к списку Б. Дополнительные требования, которые предъявляют к чистоте вещества квалификации «Годен для инъ­екций» или «Для стерильных лекарственных форм», – отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не дол­жен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин. В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабо-диссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида.

Натрия тиосульфат очень легко растворим в воде; в теп­лом сухом воздухе легко выветривается, во влажном – слегка рас­плывается. Хранят его в хорошо укупоренной таре. Вещество вхо­дит в общий список, растворы вводят внутривенно. Натрия тио­сульфат в водном растворе при термической стерилизации, а так­же в кислой среде (рН воды для инъекций 5,0 – 7,0) разлагается с выделением слабодиссоциирующей тиосерной кислоты и далее – углерода диоксида и серы. Для получения стабильных растворов до­бавляют натрия гидрокарбонат; используют свежеполученную про­кипяченную (для удаления углерода диоксида) воду для инъекций. Легкоокисляющиеся лекарственные вещества. Некоторые лекар­ственные вещества (кислота аскорбиновая, новокаинамид, стреп­тоцид растворимый, глюкоза, сульфацил натрия, апоморфина гид­рохлорид, тиамина бромид, натрия салицилат и др.) в растворах при термической стерилизации окисляются кислородом, содержа­щимся в воде для инъекций и над раствором, в результате образу­ются продукты окисления, часто более токсичные или фармаколо­гически неактивные; иногда меняется окраска растворов.

Кислота аскорбиновая легко растворима в воде. Разло­жение кислоты в водных растворах ускоряется на свету, при по­вышенной температуре, в присутствии окислителей, следов тя­желых металлов. С целью снижения болезненности инъекций, вы­зываемой низким значением рН раствора кислоты аскорбиновой, к раствору добавляют натрия гидрокарбонат в эквивалентных ко­личествах. Стабильность раствора натрия аскорбината повышают, добавляя антиоксидант – натрия сульфит безводный. Уменьшают содержание кислорода в воде для инъекций, заранее прокипятив ее и заполняя флакон доверху. Окисление вещества уменьшают за счет устранения инициирующего действия света, упаковывая рас­твор во флаконы светозащитного стекла или обеспечивая его хра­нение в защищенном от света месте.

Глюкоза входит в состав инфузионных растворов, раствори­ма в воде – 1,0 г в 1,5 мл. При изготовлении растворов глюкозу берут в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом содержания в ее молекуле кристаллизационной воды. Дополни­тельное требование к лекарственному веществу «Глюкоза для инъ­екций» – апирогенность. На химическом заводе определеннаянавеска каждой партии синтезируемой глюкозы должна выдержи­вать испытание на пирогенность в виде 5 % раствора, тест-доза – 10 мл на 1 кг массы животного (статья ГФ «Испытание на пиро­генность»). Для медицинских целей применяют изотонический (5 %) и гипертонические (10-40%) растворы глюкозы. Растворы глюкозы относят к инфузионным.

При изготовлении раствора глюкозы на стадии термической сте­рилизации происходит деструкция лекарственного вещества. В рас­творе накапливаются оксикислоты (молочная, гликолевая, уксус­ная) и альдегид 5-оксиметилфурфурол (5-ОМФ). Содержание дан­ной примеси контролируют спектрофотометрически. Для стаби­лизации растворов глюкозы используют раствор Вейбеля, кото­рый содержит натрия хлорид и 0,1 М раствор кислоты хлористо­водородной. Важно также уменьшить содержание кислорода в ра­створителе, заранее прокипятив воду для инъекций.

Инфузионные растворы. В их состав входят: натрия гидрокарбо­нат, калия, кальция хлориды и др.

Натрия гидрокарбонат. Его растворы применяют для коррекции метаболического ацидоза. В процессе лечения проводят исследование кислотно-щелочного состояния крови. Порошок на­трия гидрокарбоната устойчив в сухом воздухе, медленно разла­гается во влажном. Растворим в воде в соотношении 1:2. Дополни­тельные требования к лекарственному веществу «Натрия гидро­карбонат для инъекций»: 5 % раствор должен быть прозрачным и бесцветным после термической стерилизации, содержать приме­си ионов кальция и магния не более 0,05 %.

При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната возможно помутнение и образование осадка после стерилизации. Карбонат-ион, образующийся в результате гидролиза натрия гидрокарбоната, взаимодействует с примесями ионов кальция и магния, содержащи­мися в самом лекарственном веществе, в пробках и стекле флаконов. Хлориды калия и кал ьц и я. Они входят в состав многих инфузионных растворов. Калия хлорид растворим в воде в соотно­шении 1:3. Его применяют при гипокалиемии как источник ионов калия и как антиаритмическое средство.

Кальция хлорид гигроскопичен, содержит шесть молекул воды на воздухе расплывается. Он очень легко растворим в воде и вызы­вает при этом сильное охлаждение раствора. В материальной ком­нате его хранят в небольших, хорошо укупоренных стеклянных банках с пробками, залитыми парафином, в сухом месте- в асеп­тической комнате - в виде 10 % раствора. Кальция хлорид являет­ся для организма источником ионов кальция и антиаллергиче­ским средством.

Расчеты. Паспорт письменного контроля. Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального (табл. 11.1).

Таблица 11.1

Объем инъекционных растворов в сосудах

Номинальный объем, мл	Объем заполнения, мл		Число сосудов для контроля заполнения
	Невязкие растворы	Вязкие растворы
1	1,10	1,15	20
2	2,15	2,25	20
5	5,30	5,50	20
10	10,50	10,70	10
20	20,60	20,90	10
50	51	51,50	5
Более 50	На 2 % более номинального	На 3 % более номинального	Нет сведений*

* В ГФ XI число сосудов для контроля не обозначено.

При расчетах определяют массу лекарственных веществ, коли­чество стабилизатора и объем растворителя с учетом номиналь­ного объема фасовки.
Растворы солей слабых оснований и сильных кислот
Пример 11.1

Rp.: Solutionis Novocaini 0,25% – 200 ml

Steriliseturi!

Da. Signa. Для инфильтрационной анастезии
Состав в соответствии с НД:

Новокаин 2,5 г

Раствор кислоты

хлористоводородной 0,1 М 3 мл (до рН 3,8 – 4,5)

Вода для инъекций До 1 л
Раствор изготавливают в массообъемной концентрации. На оборот­ной стороне ППК выполняют расчеты:

• 
  номинальный объем препарата – 200 мл; практический объем на 2% больше номинального – 204 мл;
  
• 
  масса новокаина для объема 200 мл – 0,5 г; масса новокаина для объема 204 мл – 0,51 г.
  

Раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М – 0,6 мл (отмеривают стандартным или калиброванным эмпирическим каплемером). Объем воды для инъекций 203,4 мл (204 – 0,6).

Лицевую сторону ППК заполняют по памяти после оформления пре­парата на стерилизацию. Порядок написания ингредиентов должен отра­жать последовательность их добавления. Номинальный объем – V_H, объем раствора во флаконе – V_пр.

Дата          ППК 11.1.

Aquae pro injectionibus 135,6 ml

Novocaini 0,51

Sol. Acidi hydrochlorici 0,1 M 0,6 ml (? gtts)

Aquae pro injectionibus 67,8 ml

V_H – 200 ml; V_np – 204 ml Подписи:
Растворы солей сильных оснований и слабых кислот