Справочник Под редакцией академика ран а. С. Тиганова Справочник психиатра правкиШульман indd 1 30. 10. 2015 11 21 32
 Скачать 3.64 Mb.
|
|
ЛЕЧЕНИЕ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 4.1. Основные группы психотропных препаратов и принципы лечения психических заболеваний М.А. Морозова Психофармакология —это раздел фармакологии, посвященный созданию и изучению механизмов действия, биотрансформации и клинических эффектов ве- ществ, влияющих на психическую деятельность. Психофармакология является не- отъемлемой частью психофармакотерапии, раздела медицины, изучающего спосо- бы лекарственного лечения психических нарушений. Большинство из прочно утвердившихся в повседневной клинической практике препаратов были обнаружены случайно. В течение многих лет не столько новые зна- ния о патогенезе психопатологического состояния подготавливали почву для созда- ния препарата, сколько раскрытый механизм действия случайно найденного веще- ства приводил к пополнению знаний о биологической природе заболевания. Только в последнее десятилетие, в том числе и в связи с развитием экспериментальной базы, стали предприниматься попытки целенаправленно создавать лекарственные сред- ства, адресованные к вновь открытым патогенетическим механизмам психических заболеваний. Однако оказалось, что прямое транслирование экспериментальных данных в клиническую практику невозможно: вещества, которые должны были быть эффективными в теории и в эксперименте прекрасно работали на моделях, оказывались либо малоэффективными, либо вовсе неэффективными в клинике. Для описания свойств психотропного препарата, прежде всего, необходимы све- дения о его фармакодинамических свойствах, или рецепторном профиле, который характеризует способность препарата связываться с рецепторными структурами и влиять на ферменты, обеспечивая тем самым изменение функционального состоя- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 503 30.10.2015 11:21:43 504 Глава 4. Лечение психических заболеваний ния нейротрансмиттерных систем. Важной характеристикой рецепторного профи- ля служит показатель силы связывания препарата с той или иной структурой, что определяет аффинность, или сродство вещества к рецептору. Препарат может акти- вировать рецептор, тогда он называется полным агонистом, ингибировать его, тог- да он называется полным антагонистом, или же лишь отчасти влиять на функцию рецептора, тогда он называется частичным агонистом. Частичный агонист в при- сутствии полного агониста может работать как антагонист, снижая интенсивность действия полного агониста. Связывание препарата с рецептором может быть как обратимым, так и необратимым. При обратимом связывании препарат связывается с рецептором на определенное время, а затем диссоциируется от него. При необра- тимом связывании препарат образует со структурой рецептора ковалентную связь, при разрыве которой рецептор разрушается. Как полагают, наибольшее значение для патогенеза психических расстройств имеет состояние дофаминергической, серотонинергической, ацетилхолиновой, глу- таминергической, норадренергической и ГАМКергической систем. Зная, к какой системе адресовано вещество и каким образом оно влияет на функциональное со- стояние этой системы, можно предположить, какое клиническое действие и какие побочные эффекты будет оно иметь, в случае если оно достигнет требуемых струк- тур. Для этого вещество должно обладать определенными физико-химическими свойствами, которые позволили бы ему не только попадать в организм (всасываться из желудочно-кишечного тракта, например в случае пероральной лекарственной формы), но и проникать через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, сле- дующим этапом описания препарата является его фармакокинетическая характери- стика, которая включает в себя данные о его биодоступности, биотрансформации, выведении. Клиническая эффективность многих психотропных средств в значительной сте- пени связана с особенностями их биотрансформации в организме, в частности от активности печеночных ферментов, цитохромов Р450. Метаболизируясь, препарат может давать начало другим соединениям, которые могут оказаться как неактив- ными, так и активными. В некоторых случаях профиль рецепторного связывания, а следовательно, и особенности клинических эффектов могут существенно отли- чаться от исходного, или материнского, препарата. Так, например, клозапин облада- ет выраженным антипсихотическим действием, в то время как его активный мета- болит норклозапин таким действием практически не обладает. Описанные свойства препарата характеризуют его биологическое воздействие на организм. Однако при оценке терапевтического ответа нужно учитывать и дру- гую, небиологическую составляющую, так как любой препарат, кроме своего био- логического действия, является инструментом психологического воздействия, с чем связан так называемый плацебо-эффект терапии. При некоторых психических за- болеваниях, например при ПА в рамке тревожного расстройства, плацебо-эффект терапии достигает 70% (Shearer, 2007). Задача определения собственно клиническо- го эффекта препарата становится одной из важнейших при клиническом исследова- нии нового лекарственного средства. Не существует однозначного соответствия между конкретным заболеванием и дисфункцией отдельной нейротрансмиттерной системы, вместе с тем установ- лено, что по крайней мере первичная дисфункция в той или иной системе может Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 504 30.10.2015 11:21:43 4.1. Основные группы психотропных препаратов и принципы лечения 505 приводить к некоторому своеобразию изменений функционирования психики че- ловека. Например, участие дофаминовой системы в развитии острой психотической симптоматики имеет две системы доказательств: с одной стороны, все антипсихо- тические средства с хорошо доказанной клинической эффективностью блокируют дофаминовые рецепторы, снижая функциональное состояние дофаминергической системы, с другой — все вещества, вызывающие повышение активности дофами- новой системы, являются психотомиметиками. Таким образом, известные на сегод- няшний день психотропные средства в целом нельзя считать нозоспецифичными: острый психотический эпизод, развивающийся по эндогенным — в рамках шизо- френии — или экзогенным — в рамках сосудистого расстройства — механизмам, будет купироваться препаратами, способными вызвать дофаминовую блокаду. В этой связи в психиатрии крайне трудно применить привычную для соматической медицины классификацию терапии как этиологическую, патогенетическую и сим- птоматическую. В связи с отсутствием прямого соответствия между клиническим проявлением и нейрохимическими нарушениями, вызвавшими психические нарушения, а также полиморфностью и индивидуальной вариабельностью нейрохимических наруше- ний, клинически проявляющих себя схожим расстройством, разделение психотроп- ных средств по основному терапевтическому действию довольно условно, однако в настоящее время это единственный общепринятый способ классификации психо- тропных средств. Антипсихотики —лекарственные средства, которые позволяют снижать тя- жесть психомоторного возбуждения, дезорганизации психической деятельности, эмоциональной напряженности, уменьшать выраженность обманов восприя- тия и бредовых расстройств при относительно сохранном уровне бодрствования. У здоровых антипсихотики вызывают безразличие, апатию, снижение влечений. Клинические эффекты всех антипсихотических средств развиваются постепенно и существенно отстают по времени от скорости влияния препаратов на нейротранс- миттерные структуры. Скорость развития эффектов обусловлена не только свой- ствами препарата, но и биологическими особенностями конкретного состояния, а также психологическими факторами. Стабильный клинический эффект при функ- циональных психических расстройствах достигается только при длительном регу- лярном приеме антипсихотиков. Предполагается, что об эффективности конкрет- ного препарата в конкретном случае можно судить только через несколько недель терапии (наиболее часто этот период определяют 4−6 нед.) при регулярном приеме препарата. Все существующие на сегодняшний день препараты с доказанной антипсихоти- ческой активностью прямо влияют на дофаминовые рецепторы 2-го типа. Считает- ся, что именно это их действие определяет их специфический антипсихотический эффект. Клинически значимой представляется классификация антипсихотиков по способу и характеру влияния на нейротрансмиттерные системы: i дофаминовые блокаторы, препараты с преобладающим сродством к дофа- миновым рецепторам 2-го типа; i серотонин-дофаминовые блокаторы, антипсихотики с приблизительно оди- наковой интенсивностью блокады серотониновых рецепторов 2-го типа (5-НТ 2 ) и дофаминовых рецепторов 2-го типа; Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 505 30.10.2015 11:21:43 506 Глава 4. Лечение психических заболеваний i атипичные антагонисты дофаминовых рецепторов; i агонисты-антагонисты дофаминовых рецепторов. Первый класс препаратов сформировал группу так называемых типичных ней- ролептиков , характерной чертой которых считается способность вызывать невро- логические, преимущественно экстрапирамидные, побочные эффекты, формирую- щие так называемый нейролептический синдром (паркинсонизм, дистония, тремор, атетоз, акатизия, миоклония, тики). По химической структуре выделяют следующие группы нейролептиков: фенотиазиновую группу, куда относится родоначальник ан- типсихотиков хлорпромазин, а также такие широко использующиеся нейролепти- ки, как трифлуоперазин, флуфеназин и тиоридазин; бутирофеноновую группу, куда входит галоперидол; тиоксантеновую группу, наиболее известные представители которой хлорпротиксен, флюанксол и клопиксол. По влиянию на нейротрансмит- терные структуры препараты этого класса имеют ряд существенных особенностей. Связывание с дофаминовыми рецепторами препаратов этой группы, как правило, бывает устойчивым — препарат изменяет конфигурацию рецептора на все время существования последнего. Рецепторный профиль большинства средств этой груп- пы при терапевтических дозах включает множество рецепторов, с чем связаны их иные, чем экстрапирамидные, побочные эффекты. Нужно отметить, что препараты этого класса существенно различаются по интенсивности, с которой они блокируют дофаминовые рецепторы, а также по спектру влияния на другие нейротрансмит- терные структуры. В этой связи велико и различие в характере как клинических, так и побочных эффектов. Многие нейролептики этого класса блокируют гистами- новые рецепторы 1-го типа, с чем связана их способность вызывать седацию. По- этому некоторые из них чаще используют как снотворные, чем как антипсихотиче- ские, средства. Многие препараты, например хлопромазин, активны в отношении α-адренорецепторов, с чем связана их способность значительно снижать АД, вплоть до ортостатического коллапса. Мощная неселективная блокада дофаминовых ре- цепторов приводит к развитию таких побочных эффектов, как ГПЛ, снижение уровня психической активности (индуцированный нейролептиками дефицитар- ный синдром) и нейролептическая депрессия, что характерно для такого препарата, как галоперидол. По способности вызывать экстрапирамидные побочные эффекты препараты этого класса существенно различаются. Чем в большей степени препа- рат способен блокировать холинергические структуры, тем в меньшей степени он способен вызывать экстрапирамидные побочные эффекты. Из фенотиазиновых ан- типсихотиков этого класса хлорпромазин практически свободен от этих побочных эффектов. Чаще эти эффекты развиваются на фоне применения тиоридазина и пе- рициазина, а наиболее часто при применении трифлуоперазина и флуфеназина. Все препараты группы бутирофенонов обладают способностью вызывать выраженные экстрапирамидные побочные эффекты. У препаратов первого класса терапевтически эффективная доза и доза, вызы- вающая побочные эффекты, либо очень близки, либо идентичны. Практически все средства этой группы требуют титрации для определения индивидуальной терапев- тической дозы. Фармакокинетические особенности их таковы, что для поддержания терапевтического эффекта требуется многократное применение в течение суток. Второй, третий и четвертый классы образуют группу атипичных антипсихоти- ков. Наиболее важное отличие антипсихотиков первого класса, типичных нейро- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 506 30.10.2015 11:21:43 4.1. Основные группы психотропных препаратов и принципы лечения 507 лептиков, и атипичных антипсихотиков заключается в том, что последние значи- тельно реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, нейролептическую депрессию и по крайней мере не усугубляют признаки психического дефицита. Для атипичных антипсихотиков характерно значительно большее, чем у типичных антипсихотиков, различие между дозой, достаточной для терапевтического ответа, и дозой, которая вызывает экстрапирамидные расстройства. Атипия второго класса антипсихотиков обусловлена их способностью одновре- менно воздействовать как на дофаминовые, так и на серотонинергические структу- ры. Особенности химической структуры препаратов этого класса разнообразны. По своеобразию как химической структуры, так и клинического действия можно вы- делить лишь группу дибензодиазепинов, к которым относится родоначальник клас- са атипичных антипсихотиков клозапин, а также такие препараты, как оланзапин и кветиапин, и группу бензиоксазолов, к которым относится рисперидон и палипе- ридон (Schatzberg, Nemeroff , 1998). Своеобразной клинической структурой и профи- лем клинических эффектов, но сходным механизмом нейрохимического действия обладают сертиндол и зипрасидон. Многие особенности клинических эффектов атипичных антипсихотиков 2-го класса обусловлены одновременной блокадой не только дофаминовых рецепторов второго типа, но и серотонинергических структур, таких, как 5-НТ 2 , и некоторых других серотонинергических рецепторов — структур, оказывающих регулирующее влияние на дофаминергическую систему. Это позволя- ет препарату блокировать дофаминовые рецепторы относительно избирательно — преимущественно в мезолимбической зоне. Отсутствие существенной блокады этих рецепторов в нигростриарной зоне дает возможность снизить вероятность разви- тия экстрапирамидных нарушений, а снижение блокады префронтальных дофами- новых рецепторов позволяет избежать таких побочных эффектов традиционных нейролептиков, как вторичные дефицитарные нарушения (апатия, алогия, некото- рые виды когнитивных нарушений). Антипсихотики третьего класса являются главным образом дофаминовыми блокаторами и не оказывают существенного влияния на серотонинергические структуры. Их атипия обусловлена значительным различием в дозах, способных вызывать терапевтический эффект и побочное нейролептическое действие. В за- висимости от дозы некоторые препараты этого класса могут принципиально изме- нять функциональную активность дофаминовой системы. Например, амисульприд в низкой дозе является агонистом пресинаптических D 2 -рецепторов, стимулируя высвобождение дофамина, в то время как в высокой дозе препарат работает как блокатор постсинаптических D 2 -рецепторов, снижая функциональное состояние дофаминовой системы (Schatzberg, Nemeroff , 1998). Атипия четвертого класса антипсихотиков, к которым относится арипипразол, связана главным образом с особенностью их взаимодействия с дофаминовыми ре- цепторами — они являются преимущественно агонистами-антагонистами дофами- новых структур наряду с влиянием на серотониновые структуры. Конкурируя за ре- цептор с дофамином, арипипразол играет роль агониста рецептора при недостатке дофамина и антагониста при его избытке (Swainston, Perry, 2004). Важной особенностью механизма действия атипичных антипсихотиков, отлича- ющих их от типичных нейролептиков, служит их способность блокировать рецеп- тор на некоторое время (по типу быстрой диссоциации), но не «ломать» его (Kapur, Seeman, 2001; Seeman, 2002). Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 507 30.10.2015 11:21:43 508 Глава 4. Лечение психических заболеваний Большинство препаратов этой группы имеют такие фармакокинетические ха- рактеристики, которые позволяют принимать препарат 1–2 р./сут. Как правило, нет необходимости титровать эти препараты. Несмотря на то что в большинстве слу- чаев атипичные антипсихотики обладают лучшей переносимостью, чем типичные нейролептики, они не свободны от серьезных побочных эффектов. Препараты груп- пы тиенобензодиазепинов существенно чаще, чем типичные нейролептики, и дру- гие атипичные антипсихотики вызывают так называемый метаболический синдром (дислипидемия, гипергликемия, АГ). Некоторые атипичные антипсихотики, такие как сертиндол, способны удлинять интервал QT, что повышает риск нарушения сердечного ритма, в том числе опасную для жизни желудочковую тахикардию. Ги- перпролактинемия, связанная с блокадой дофаминовых рецепторов гипоталаму- са, — наиболее частый побочный эффект рисперидона. Нередко повышение уровня пролактина обнаруживается на фоне приема амисульприда и арипипразола. При приеме высоких доз любого из атипичных антипсихотиков возможно раз- витие признаков нейролептического синдрома. В настоящее время предполагается, что использующиеся в практике антипсихо- тики не имеют существенных отличий по своей клинической эффективности, хотя значительно различаются по спектру побочных эффектов. Важным аспектом срав- нительной оценки эффективности препаратов является адекватность применяемых доз. Для сравнения доз антипсихотиков между собой используют хлорпромазино- вый эквивалент, который показывает, во сколько раз данный нейролептик активнее хлорпромазина только в отношении специфического антипсихотического действия на основании сродства к дофаминовым рецепторам второго типа без учета влияния препарата на другие нейротрансмиттерные системы. Поэтому, в особенности для атипичных антипсихотиков, значение эквивалентых доз неоднозначно и в большой степени базируется на соглашении специалистов (Zito, 1994; Kane, 1996). Например, 200 мг хлорпромазина аналогично 2 мг рисперидона, 10 мг арипипразола, 4 мг флу- феназина, 3 мг галоперидола, 7,5 мг оланзапина, 6 мг палиперидона, 12 мг перфена- зина, 300 мг кветиапина, 10 мг трифлуоперазина, 200 мг хлорпротиксена, 200 мг ами- сульприда, 400 мг сульпирида. Если используется терапевтическая схема, состоящая из нескольких антипсихотиков, суммируя хлорпромазиновые эквиваленты, можно рассчитать общую нейролептическую нагрузку в каждом конкретном случае. Пред- полагают, что как малые, так и избыточные дозы антипсихотиков могут привести к недостаточному терапевтическому эффекту. При рефрактерности психопатологи- ческих проявлений психоза к действию антипсихотика для следующего терапевти- ческого курса выбирают препарат из другого класса. Два подряд неэффективных курса антипсихотической терапии при использова- нии антипсихотиков в максимально переносимых дозах позволяют квалифициро- вать психотическое состояние как резистентное к фармакотерапии (Goodwin et al., 2009). На сегодняшний день при терапевтической резистентности наиболее доказа- на эффективность атипичного антипсихотика клозапина, однако и этот препарат в части случаев может быть неэффективным. Таким образом, использование как традиционных, хорошо известных, так и новых антипсихотических средств оказывается эффективным не во всех случа- ях психоза. В некоторых ситуациях использование антипсихотиков приводит лишь к частичному облегчению психотической симптоматики, когда после купирования Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 508 30.10.2015 11:21:43 |