Справочник Под редакцией академика ран а. С. Тиганова Справочник психиатра правкиШульман indd 1 30. 10. 2015 11 21 32
 Скачать 3.64 Mb.
|
|
515 По химической структуре транквилизаторы разнообразны. Наиболее обшир- ная группа имеет общее бензодиазепиновое ядро, по которому препаратам и дано их групповое название бензодиазепины. Некоторые из бензодиазепиновых транк- вилизаторов имеют триазоловое кольцо и формируют подкласс триазолобензоди- азепинов (например, алпразолам). Барбитураты и имидазопиридины (например, зопиклон) имеют другую структуру. Несмотря на разницу в химической струк- туре, подавляющее большинство транквилизаторов так или иначе активизирует ГАМК ергическую систему. Лишь некоторые из них снижают уровень тревоги, ак- тивируя серотонинергические рецепторы 5-НТ 1А -типа или блокируя центральные гистаминергические Н 1 -рецепторы. По своим фармакодинамическим свойствам транквилизаторы, которые широко используют в клинической практике, объединены в следующие классы: i агонисты ГАМКергических рецепторов типа А, к которым относят карбама- ты (например, мепробамат), барбитураты (например, фенобарбитал), про- изводные бензодиазепина (например, диазепам), триазолобензодиазепины (алпразолам); i мембранные модуляторы ГАМК-рецепторов типа А и бензодиазепиновых рецепторов (например, афобазол); i парциальные агонисты ГАМКергических и бензодиазепиновых рецепторов (например, золпидем); i модуляторы ГАМКергических рецепторов типа Б (например, фенибут, ноофен [улучшенная лекарственная форма фенибута в кишечнораствори- мой капсуле]); i агонисты и парциальные агонисты 5Н-Т 1А -рецепторов (например, буспирон); i блокаторы гистаминовых рецепторов (например, гидроксизин). Механизмы действия транквилизаторов изучены далеко не полностью, однако из- вестно, что транквилизирующий эффект достигается стимулирующим влиянием на ГАМКергические и некоторые серотонинергические структуры, седативный эффект в большей степени связан с блокадой центральных гистаминергических рецепторов. Барбитураты активируют многие сайты связывания ГАМК в ЦНС, удлиняя вре- мя раскрытия хлорных каналов, но не увеличивая частоту их раскрытия. Удлинение времени открытия хлоридных каналов вызывает усиление гиперполяризации. Ги- перполяризация приводит к снижению генерации электрических импульсов ней- ронами различных участков мозга. В больших концентрациях барбитураты могут прямо активировать хлорные каналы, т.е. связываться с ГАМК-ергическими рецеп- торами вместо ГАМК. Препараты этой группы могут подавлять активность возбуж- дающих нейротрансмиттеров, блокировать кальциевые каналы и усиливать внеси- наптические изменения состояния мембран, поэтому их можно использовать как средства для полной анестезии при хирургических операциях значительно более эффективно, чем другие транквилизаторы. При наращивании дозы барбитураты оказывают дозозависимый (от малой дозы к высокой) седативный, транквилизиру- ющий, гипнотический, антиконвульсивный и анестетический эффекты. Бензодиазепиновые транквилизаторы являются агонистами ГАМКергических рецепторов, не замещая ГАМК, но потенцируя ГАМКергическую трансмиссию через увеличение аффинитета ГАМК к ГАМКергическим рецепторам. Это происходит на всех уровнях нервной системы, включая не только кору головного мозга, но и под- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 515 30.10.2015 11:21:43 516 Глава 4. Лечение психических заболеваний корковые ядра, гипоталамус, гиппокамп, мозжечок, спинной мозг. Так же как и бар- битураты, бензодиазепиновые транквилизаторы способствуют гиперполяризации мембран, но в отличие от барбитуратов бензодиазепиновые транквилизаторы не удлиняют раскрытия хлорных каналов, а увеличивают частоту их раскрытия. Некоторые вещества, например современные гипнотики, такие как зопиклон и золпидем, не имея бензодиазепиновой структуры, обладают сродством к бен- зодиазепиновым рецепторам. В отличие от большинства бензодиазепиновых производных эти агенты селективно связываются лишь с одним из подтипов бензодиазепиновых рецепторов — α-ГАМК-А-омега-1-рецепторами, что позво- ляет им модулировать функцию хлорных каналов. Другие селективно действую- щие на ГАМКергическую систему транквилизаторы избирательны в отношении ГАМК-В-рецепторов. Примером такого транквилизатора служит фенибут. Буспирон отличается от бензодиазепиновых, барбитуровых, антигистамин- ных и других транквилизаторов как по химической структуре, так и по меха- низму действия. Буспирон имеет сильный аффинитет к серотонинергическим 5-НТ 1А -рецепторам и не обнаруживает аффинитет к ГАМКергической системе, включая бензодиазепиновые рецепторы. У препарата установлен умеренный аффи- нитет к D 2 -дофаминовым рецепторам. В связи с таким механизмом действия буспи- рон, оказывающий противотревожную активность, не вызывает миорелаксирующе- го, гипнотического и седативного эффекта. Седативный и отчасти транквилизирующий эффект может быть достигнут при блокировании центральных гистаминергических (Н 1 ) рецепторов, так как гиста- минергические структуры мозга регулируют многие фундаментальные процессы, такие как цикл сон–бодрствование, уровень бодрствования и уровень агрессив- ности, пищевое поведение, а также состояние когнитивных функций. В опытах на животных было показано, что активация гистаминергической системы, в частности Н 1 -рецепторов, мозга характеризуется тревожностью. Блокада гистаминергических рецепторов снижает уровень бодрствования, что приводит к уменьшению выражен- ности тревоги. Предполагают, что антигистаминный эффект оказывает сложное, от- части противоречивое влияние на познавательные функции — ухудшение рабочей памяти при улучшении референтной памяти. В зависимости от дозы почти все транквилизаторы способны вызывать седа- тивный, анксиолитический, гипнотический эффекты. Для сравнения активности транквилизаторов между собой используют бензодиазепиновый эквивалент (Virani et al., 2009). В основе седативного эффекта транквилизаторов лежит их способность подавлять ответ на длительную монотонную стимуляцию, снижать спонтанную ак- тивность, в том числе спонтанность мыслительного процесса. Предполагается, что анксиолитическое действие можно отделить от седативного, но на сегодняшний день четко различить эти эффекты сложно, в клинической практике их часто сме- шивают. Практически все транквилизаторы в более низких дозах вызывают седативный эффект, а в более высоких — гипнотический. Однако для разных транквилизаторов градиент дозы, оказывающей уже не седативное, но гипнотическое действие, раз- ный. Там, где обнаруживается прямая линейная зависимость выраженности седа- ции от дозы, при определенных дозах можно получить состояние наркоза. Другие транквилизаторы имеют более сложную зависимость наращивания эффекта седа- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 516 30.10.2015 11:21:43 4.1. Основные группы психотропных препаратов и принципы лечения 517 ции от дозы, со значительным замедлением нарастания седации при постоянном приращении дозы после определенной ее величины. При приеме таких препаратов состояния наркоза достичь невозможно либо можно достичь только при чрезвы- чайно высоких (нереалистичных в клинической практике) дозах. Транквилизаторы в качестве гипнотиков существенно разнятся по своей спо- собности влиять на структуру сна. Наиболее тяжело нарушают структуру сна барби- тураты, которые наименее избирательно влияют на ГАМКергическую систему. Они влияют на REM-стадию сна, третью и четвертую фазы сна, что приводит к тому, что больной не видит снов. В связи с этим пациенты воспринимают такой сон как искусственный, утром не чувствуют себя отдохнувшими, испытывают значитель- ные затруднения при необходимости сосредоточиться. После отмены барбитуратов в рамках рибаунд-синдрома возникают обильные сновидения часто кошмарного со- держания. Несколько в меньшей степени, но все же клинически значимо нарушают структуру сна бензодиазепиновые транквилизаторы, например нитразепам, кото- рый укорачивает REM-фазу, первую, третью и четвертую фазы сна и удлиняет вто- рую фазу сна. Современные гипнотики, селективно воздействующие на некоторые ГАМКергические структуры, практически не нарушают архитектонику сна, поэтому сновидения на фоне приема этих препаратов сохраняются, а сон воспринимается больными как естественный, освежающий. Предполагается, что эффекты транквилизаторов зависят от особенностей лич- ности пациентов. Пациенты с астеническим радикалом в структуре личности, склонные к дезорганизации психической деятельности в ответ на стресс, отмеча- ют улучшение когнитивного функционирования при приеме транквилизаторов. У больных с выраженным стеничным радикалом в личностной структуре ярко про- является седативный эффект транквилизаторов, включая снижение способности концентрировать внимание и запоминать текущие события. Именно такие пациен- ты наглядно демонстрируют нарушение избирательности и стабильности внимания на фоне приема транквилизаторов. Принципы применения транквилизаторов: 1) транквилизаторы — препараты эпизодического приема для решения такти- ческих задач при терапии различных состояний. Не рекомендуется исполь- зовать бензодиазепиновые транквилизаторы больше 2−4 нед. (Guideline 22, 2007); 2) для оценки эффективности транквилизатора требуется несколько часов; 3) транквилизаторы следует использовать в минимальной дозе, при которой достигается клинический эффект; 4) комбинировать транквилизаторы между собой нежелательно. Нормотимики, или стабилизаторы настроения, —препараты, обладающие способностью облегчать тяжесть фазных расстройств настроения и уменьшать ча- стоту таких фаз. Данный класс препаратов представлен тремя группами: соли лития; антиконвульсанты; антипсихотики. Фармакологическим стандартом нормотимической активности принято счи- тать соли лития. Противоманиакальная эффективность лития хорошо обоснована, подтверждается многочисленными испытаниями и признается подавляющим боль- шинством исследователей. Современные рекомендации по терапии биполярной де- прессии называют литий как основной препарат, с которого следует начинать лече- Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 517 30.10.2015 11:21:43 518 Глава 4. Лечение психических заболеваний ние биполярной фазы любой полярности, хотя в отношении его антидепрессивной активности данных меньше. Недостаточно эффективным литий оказался при лече- нии смешанных состояний и расстройствах, протекающих по типу быстрого цикла. Эффективность лития прямо зависит от его концентрации в крови. На сегодняшний день оптимальной для получения антидепрессивного эффекта считается доза лития, достаточная для поддержания концентрации его в крови в пределах 0,6−0,8 ммоль/л. Однако в повседневной клинической практике такие дозы не всегда достижимы из- за побочных эффектов и токсических реакций. Из нежелательных побочных эффек- тов наиболее распространенными и ранними являются тремор, который в отличие от нейролептического облегчается пропранололом; мышечные фасцикуляции; диз- артрия. Среди более тяжелых неврологических признаков интоксикации литием возможны хореоатетоз, двигательная гипреактивность, афазии. При приеме лития могут возникать отеки вследствие задержки натрия. Получены данные о противови- русной активности препаратов лития и его способности стимулировать лейкопоэз. Соли вальпроевой кислоты (вальпроаты), КБМ, ламотриджин в рамках со- временных клинических исследований продемонстрировали сравнимую с литием и превосходящую плацебо противорецидивную активность при биполярных рас- стройствах настроения. Накапливаются данные о большей эффективности анти- конвульсантов при быстрых и ультрабыстрых биполярных циклах. Антиконвуль- санты показывают обнадеживающую активность при состояниях, рефрактерных к препаратам лития. Препараты, составляющие эту группу, имеют различные ме- ханизмы действия, вследствие чего неэффективность в отдельном случае одного антиконвульсанта не говорит о том, что неэффективна вся группа препаратов. Так, те больные, которые не отвечали на терапию карбамазепином, дают хороший те- рапевтический ответ на вальпроат натрия. Усиление эффекта можно получить при использовании комбинации антиконвульсантов и солей лития. При течении бипо- лярного расстройства по типу быстрого цикла показана существенно бо'льшая эф- фективность комбинации (в частности, лития с карбамазепином), чем каждого из препаратов в отдельности. Наиболее активным в отношении депрессивной симптоматики среди антикон- вульсантов как во время терапии текущей фазы, так и в период поддерживающей терапии считается карбамазепин. Особенно убедительно это свойство препарата было доказано при изучении терапевтического ответа больных, резистентных к те- рапии солями лития, с тяжелыми депрессивными расстройствами в начале терапии. В механизме действия карбамазепина определенную роль играют его ГАМКерги- ческие свойства, а также взаимодействие с центральными аденозиновыми рецеп- торами. Сходные данные о клинической активности были получены и для другого антиконвульсанта — вальпроата натрия. Механизм действия вальпроевой кислоты интерпретируют через способность связывать и угнетать активность ГАМКтранс- аминазы. В последние годы на передний план вышел еще один препарат группы ан- тиконвульсантов — ламотриджин, первые результаты исследований которого гово- рят о перспективах его применения при биполярных расстройствах. Ламотриджин показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии биполярной депрессии. На сегодняшний день два производных дибензодиазепина — оланзапин и кве- тиапин — имеют зарегистрированное показание — противорецидивное действие Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 518 30.10.2015 11:21:43 4.2. Ургентная терапия в психиатрии 519 при биполярном расстройстве. Наряду с общей для группы антипсихотиков актив- ностью в отношении маниакальных расстройств, дезорганизации поведения и про- дуктивных психотических симптомов, оланзапин и кветиапин продемонстрировали способность, сравнимую с литием, предупреждать или значительно снижать риск развития как маниакальных, так и депрессивных эпизодов заболевания. Принципы применения нормотимических средств: 1) нормотимические средства — это препараты для многолетней терапии; 2) для оценки эффективности нормотимического средства как препарата, уменьшающего вероятность возникновения обострения, требуется не менее года (Fountoulakis et al., 2007); 3) доза нормотимика должна быть не ниже рекомендованной производи- телем; 4) при неэффективности монотерапии нормотимическим средством рекомен- дуется комбинирование препаратов с разным механизмом действия. 4.2. Ургентная терапия в психиатрии А.Н. Бархатова Диагностика состояний, требующих оказания неотложной помощи, подразуме- вает возникновение у пациента расстройств, непосредственно угрожающих жизни больного, или же патологических процессов, которые могут быстро привести к зна- чительному ухудшению состояния пациента и требуют проведения срочных тера- певтических мер для предотвращения развития тяжелой патологии. К основным из них относят следующие. Кататония фебрильная. Острые осложнения при применении психотропных препаратов: 1) экстрапирамидные нейролептические осложнения: • острая дистония; • острая акатизия; 2) ЗНС; 3) серотониновый синдром; 4) острые токсико-аллергические реакции: • буллезный дерматит (синдром Стивена−Джонсона; Лайелла); • гепатит; • токсический агранулоцитоз; 5) острые отравления; 6) острые соматические осложнения: коллапс, острая задержка мочи. Отказ от еды в связи с психическими расстройствами. Припадки: судорожные, истерические. Эпилептический статус. Психомоторное возбуждение. Синдромы помрачения сознания: обнубуляция, аменция, сумеречные состо- яния, делирий алкогольный и неалкогольный (соматогенный). Ступор: кататонический, депрессивный, истерический. Суицидальные попытки и аутоагрессивное поведение. Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 519 30.10.2015 11:21:43 520 Глава 4. Лечение психических заболеваний Главная особенность всех вышеперечисленных неотложных состояний — соче- тание выраженных психических и соматических нарушений, что требует от врача, оказывающего помощь, достаточных знаний не только психиатрии, но и других раз- делов медицины (терапия, неврология, хирургия и др.). Кататония фебрильная (син.:фебрильная шизофрения, гипертоксическая, «летальная», «смертельная» кататония) — острейшее психотическое состояние, протекающее с нарушением сознания, фебрильной температурой и массивны- ми соматовегетативными нарушениями. Стремительное течение, сочетание вы- раженных психопатологических и соматических нарушений нередко приводят к летальному исходу. Состояние возникает в рамках приступа периодической или приступообразно-прогредиентной шизофрении (см. Шизофрения). Шифры в МКБ-10 — F20.01; 20.02; 20.03; 20.09, 25.0; 25.1; 25.2. В клинической картиневыделяют приступы с типичным кататоническим воз- буждением, с аментивноподобным возбуждением, с гиперкинетическим возбуж- дением и с картиной субступора (Тиганов А.С., 1960). Важнейшим клиническим симптомом является гипертермия, вначале субфебрильная, а затем фебрильная, вплоть до гиперпирексии, а также раннее появление тахикардии и температурно- пульсовой диссоциации. Фебрильные и гиперпирексические температурные подъ- емы демонстрируют лабильность и перемежаются с состояниями относительного субфебрилитета. Состояние сопровождается петехиальными кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, профузным потоотделением, трофическими расстрой- ствами. При отсутствии адекватной помощи летальный исход может наступить на 10−14-й день от острой сосудистой недостаточности и отека мозга. Дифференциаль- ная диагностика чаще всего проводится с ЗНС. Принципы оказания неотложной помощи: скорейшее начало проведения ЭСТ, предупреждение опасных действий больного и обеспечение его безопасности, а так- же коррекция нарушений соматических и физиологических функций (задержка сту- ла, мочеиспускания). Терапевтический алгоритм: i ЭСТ; i ранняя интенсивная инфузионная терапия (внутривенно капельно вводят до 3000−5000 мл 5% раствора глюкозы, реополиглюкин); i коррекция электролитных нарушений (в/в введение изотонического раство- ра хлорида натрия и полиионных растворов типа раствора Рингера–Локка); i для профилактики отека мозга назначают диуретики: лазикс (1−3 мл 1% раствора) в/в или в/м, мочевина (30% раствор на 10% растворе глюкозы — 1 г/кг массы тела/сут) или маннитол (100−200 мл 10−20% раствора) в течение 20−30 мин в/в капельно; i для коррекции гемодинамических нарушений вводят кордиамин — 2−4 мл/сут, мезатон — 1−2 мл 1% раствора, коргликон 1 мл 0,06% раствора; i гиперпирексию купируют парентеральным введением анальгина, димед- рола. |