Справочник Под редакцией академика ран а. С. Тиганова Справочник психиатра правкиШульман indd 1 30. 10. 2015 11 21 32
 Скачать 3.64 Mb.
|
|
509 психомоторного возбуждения и выраженных поведенческих признаков психоза ре- зидуальные бредовые и галлюцинаторные симптомы остаются резистентными к те- рапии. Практически все препараты этой группы обладают значительным числом по- бочных эффектов. Попытки создать антипсихотические средства с принципиально новым механизмом действия, обеспечивающим большую безопасность и эффектив- ность, пока не увенчались успехом. Принципы применения антипсихотиков в практике: 1) антипсихотики — препараты для курсового лечения; эпизодическое их при- менение не позволяет полностью реализовывать клинические эффекты пре- паратов; 2) оценивать клинические эффекты антипсихотика следует не менее чем через 3−6 нед. регулярного приема препарата в рекомендованной производителем дозе (Kane et al., 2003); 3) использование как более высоких, так и более низких чем рекомендованные доз антипсихотиков увеличивает вероятность неэффективности лечения (Kane, 2011); 4) при недостаточном эффекте рекомендуется плавное титрование дозы от средней терапевтической до максимально переносимой (Goodwin, 2009); 5) комбинирование нескольких антипсихотиков показано только при доказан- ной неэффективности монотерапии (Goodwin, 2009); 6) установлено повышение эффективности нормотимиков при биполярном расстройстве и антидепрессантов при монополярной депрессии при комби- нировании их с антипсихотиками (Schatzberg, Nemeroff , 2009; Kalsekar et al., 2012). Антидепрессанты, или тимолептики, — средства для лечения депрессивных и тревожных состояний и их психических эквивалентов. В отличие от наркотиков антидепрессанты способны повысить настроение и снизить уровень тревоги толь- ко у лиц с клинически выраженными признаками аффективного и/или тревожного расстройства. У здоровых лиц большинство антидепрессантов не вызывает подъ- ема настроения (предполагают, что только препарат, усиливающий обратный захват серотонина, тианептин может вызывать эйфоризирующий эффект), но, напротив, приводят к заторможенности и сонливости. Многие антидепрессанты, скорее, ни- велируют всплески эмоций, как позитивных, так и негативных, поэтому эти пре- параты практически не используются в рекреационных целях и не вызывают зави- симости. При переживании тягостных эмоций, например горя, здоровыми людьми антидепрессанты также оказываются практически неэффективны. На сегодняшний день существует несколько классификаций антидепрессантов, но ни одна из них не может считаться последовательной в отношении выбранно- го критерия. Антидепрессанты дифференцируют по признаку химической струк- туры, выделяя моноциклические (ребоксетин), бициклические (сертралин, тразо- дон, пароксетин), трициклические (амитриптилин, имипрамин), тетрациклические (миансерин, мапротилин) антидепрессанты. При изучении клинических эффектов препаратов обнаружилось, что химическая структура, механизмы действия и кли- нические эффекты мало связаны друг с другом (Schatzberg, Nemeroff , 1998). Другая классификация — фармакодинамическая — основана на выделении главного, как считали до последнего времени, для реализации антидепрессивного Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 509 30.10.2015 11:21:43 510 Глава 4. Лечение психических заболеваний эффекта механизма действия препарата — влияния на различные структуры нора- дренергических и серотонинергических синапсов. Большинство исследователей по- лагают, что увеличение времени и интенсивности стимуляции структур серотони- нергических и норадренергических синапсов позволяет повысить тонус этих систем и как следствие уменьшить клинические проявления депрессии (Schatzberg, Nemeroff , 2009). Этот эффект может быть достигнут несколькими путями. Большинство анти- депрессантов ингибируют обратный захват соответствующего нейротрансмиттера из синаптической щели в пресинаптическое нервное окончание, продлевая таким образом время его присутствия в синаптической щели. Ингибирование обратного захвата как норадреналина, так и серотонина осуществляется при воздействии пре- парата на белок-переносчик того или иного медиатора. Некоторые антидепрессанты достигают того же эффекта, блокируя α 2 -адренорецепторы, структуры, ответствен- ные за прерывание выброса медиатора норадреналина в синаптическую щель. Еще один способ повысить тонус нейротрансмиттерных систем — ингибировать фер- мент МАО, что приводит к более медленному разрушению моноаминов (норадре- налина и дофамина в случае неселективного и норадреналина в случае селективного ингибирования) в синаптической щели. Существуют антидепрессанты, блокирую- щие этот фермент. Важный аспект фармакодинамической характеристики антидепрессантов, по- ложенный в основу классификации, — избирательность действия. Первые антиде- прессанты отличались малой селективностью как в отношении интенсивности влия- ния на обе вовлеченные в патогенез депрессии системы, так и в отношении действия на рецепторы других нейротрансмиттерных систем, не участвующих в развитии депрессивных нарушений. Предполагают, что с таким фармакодинамическим про- филем были связаны как положительные качества — высокая эффективность, так и отрицательные свойства — большое число побочных эффектов. Разработанные позднее антидепрессанты обладали большей селективностью — реже в отношении нор адренергической и чаще в отношении серотонинергической системы. Нужно от- метить, что избирательность нейрохимического действия препарата реализовывалась только при его определенных концентрациях, но при превышении дозы стиралась. Современные антидепрессанты неизбирательны в отношении влияния на об- ратный захват норадреналина и серотонина, но в отличие от первых неселектив- ных антидепрессантов имеют меньшее число побочных эффектов за счет избира- тельности действия на рецепторы. Они не влияют на рецепторы, не участвующие в предполагаемом патогенезе депрессии, и блокируют норадренергические и/или серотонинергические рецепторы, стимуляция которых приводит к возникновению нежелательных эффектов терапии. Фармакодинамическая классификация следую- щим образом систематизирует антидепрессанты: i неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина в сочетании с действием на различные виды рецепторов (например, ТЦА, такие как амитриптилин, имипрамин); i СИОЗС (например, флуоксетин); i селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, ма- протилин); i ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, блокирующие ряд 5-HT 2 -рецепторов (например, венлафаксин, дулоксетин); Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 510 30.10.2015 11:21:43 4.1. Основные группы психотропных препаратов и принципы лечения 511 i блокаторы α 2 -аутоадренорецепторов (единственный препарат этой группы миансерин); i блокаторы α 2 -ауто- и гетероадренорецепторов и ряда серотонинергических рецепторов (единственный препарат с таким механизмом действия мирта- запин); i препараты, усиливающие обратный захват серотонина (единственный пре- парат с таким механизмом действия тианептин); i ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина (например, бу- пропион); i неселективные необратимые ингибиторы МАО (например, фенелзин); i селективные ОИМАО-А (например, моклобемид, пиразидол). В настоящее время представление о том, что влияние на нейротрансмиттерные системы является принципиально важным механизмом реализации антидепрессив- ного действия, подвергается сомнению. Наиболее актуальной становится гипотеза о том, что для достижения антидепрессивного эффекта необходимо, во-первых, восстановить нарушенную при депрессии координацию функции множества нейро- нальных сетей, соединяющих подкорковые области с префронтальной зоной коры головного мозга, во-вторых, изменить соотношение нейрогенеза и нейродеструк- ции в пользу нейрогенеза, так как при клинически актуальной депрессии проис- ходит смещение этого равновесия в пользу нейродеструкции (Li et al., 2003). Пред- полагается, что антидепрессанты обладают нейротрофическим действием, которое позволяет оптимизировать процесс переработки информации и усилить нейроге- нез. Все больше исследований подтверждают гипотезу о том, что в основе терапев- тических эффектов антидепрессантов в большей степени лежит их способность мо- дифицировать синаптическую пластичность и повышать выживаемость нейронов через регулирующее влияние на факторы роста нервов (BDNF и нейротрофин-3), а также на NMDA- и AMPA-рецепторные комплексы, что приводит к активизации глутаминергической системы. Надежный терапевтический ответ при применении антидепрессантов можно получить только при использовании рекомендованных производителем доз. Для сравнения эффективности антидепрессантов между собой используют эквивалент- ные дозы. Пересчет доз осуществляется при помощи имипраминового эквивалента (Kantor, 1990). Клинические эффекты антидепрессантов, так же как и клинические эффекты антипсихотиков, развиваются постепенно. Качество эффекта оценивают не ранее 3-й нед. регулярного приема антидепрессанта в средней терапевтической дозе. Наиболее отчетливо терапевтический эффект ТЦА проявляется у больных без признаков личностного расстройства в преморбидном складе, с меланхолическими компонентами в клинической структуре депрессии и средней степенью выражен- ности психопатологических нарушений (Schazberg, Nemeroff , 2009). Сравнительные исследования терапевтического ответа на антидепрессанты из разных классов у больных атипичной депрессией отличий не выявили, однако клиническая практика показывает, что несколько лучший эффект при этих состо- яниях дают ингибиторы МАО, особенно более безопасные ОИМАО-А (Williams et al., 2000). Они лучше, как полагают сегодня, чем другие виды антидепрессан- тов, снижают выраженность таких характерных признаков атипичной депрессии, как реактивная лабильность, раздражительность, повышенная чувствительность Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 511 30.10.2015 11:21:43 512 Глава 4. Лечение психических заболеваний к запрету или отказу, повышенная сонливость и повышенный аппетит. В некоторых исследованиях показана эффективность СИОЗС при этих состояниях. Эффектив- ность ТЦА здесь остается под вопросом. Антидепрессанты показали свою эффек- тивность при лечении депрессии средней и тяжелой степени. Эффективность этого класса препаратов при легкой депрессии убедительно доказана не была (Anderson et al., 2008). Важным клиническим признаком для выбора адекватной терапии и прогноза терапевтического ответа является полярность аффективного расстройства, в рам- ках которого возникает состояние. Антидепрессивная терапия большого депрессив- ного эпизода в рамках монополярного депрессивного расстройства предполагает несколько периодов, которые имеют разные цели. В первый, острый, период цель терапии заключается в достижении редукции депрессивных проявлений. Обычно это занимает 12 нед. Затем терапию продолжают с целью не допустить повторного развития депрессивных симптомов в рамках той же депрессивной фазы. Предпо- лагается, что в период становления ремиссия носит лекарственный характер и при отмене антидепрессанта симптомы депрессии могут возникнуть вновь. При частых обострениях рекомендуется длительная поддерживающая терапия для предотвра- щения следующей фазы. В некоторых случаях рекомендуется пожизненная антиде- прессивная терапия (Burke, Preskorn, 2000). Использование антидепрессантов при терапии депрессии в рамках БАР требует большой осторожности. Известно, что антидепрессанты способны вызывать инвер- сию аффекта и индуцировать изменение типа течения в сторону быстрых циклов (Goodwin et al., 2008). Есть данные о том, что применение антидепрессантов в виде монотерапии может повышать вероятность суицидального поведения у этой кате- гории больных. Уменьшает риск развития такой ситуации использование комбина- ции антидепрессантов и нормотимиков, особенно солей лития, а также антидепрес- сантов и атипичных антипсихотиков с нормотимическими свойствами (например, оланзапин, кветиапин). Повышение риска суицидальности на фоне антидепрес- сивной монотерапии при депрессии в рамках БАР связывают с особым состоянием больных в момент инверсии аффекта (Baldessarini et al., 2007). Предполагается, что наиболее опасный период в отношении суицидального поведения — возникнове- ние в клинической картине признаков тревоги, раздражительности, психомоторно- го возбуждения, потока мыслей. Повышенная суицидальная опасность при приеме антидепрессантов существует не только у больных с биполярным расстройством I типа, но и с биполярным расстройством II типа, а также у больных, диагностиче- ское положение который вызывает споры, — в случае монополярного аффективного расстройства, проявляющего себя депрессией с тревожным радикалом. Антидепрессанты используют не только для лечения депрессивного аффектив- ного расстройства. Эффективность антидепрессантов убедительно была показана при лечении ГТР, тревожного расстройства с ПА, где антидепрессанты не только снижают тяжесть, но и уменьшают вероятность развития ПА, ОКР, СР (хронический болевой синдром), детского энуреза, предменструального синдрома, расстройств пищевого поведения (нервная булимия), нейропатической боли. Для выбора анти- депрессанта той или иной группы в конкретном клиническом случае, кроме описан- ных выше клинических признаков (полярность аффективного расстройства, комор- бидность депрессивного и тревожного расстройства, признаки атипии депрессии), Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 512 30.10.2015 11:21:43 4.1. Основные группы психотропных препаратов и принципы лечения 513 учитывают возраст, коморбидные соматические заболевания, вид необходимой со- путствующей терапии. Из всех СИОЗС флуоксетин чаще других вызывает акатизию. Пароксетин в большей степени, чем другие антидепрессанты, блокирует гистаминергические и холинергические рецепторы, в связи с чем вызывает бо'льшую седацию и вегета- тивные побочные эффекты. Флувоксамин чаще других препаратов этого ряда вызы- вает тошноту и рвоту. Однако все же приходится констатировать, что на сегодняш- ний день вопрос о выборе конкретного препарата в оптимальной для конкретного больного дозировке решается чаще всего методом проб и ошибок. Существующие сегодня антидепрессанты, по всей видимости, не затрагивают базисных патогенетических механизмов развития депрессивных расстройств. Не все исследования выявляют преобладание эффективности того или иного анти- депрессанта над плацебо. Результаты большинства исследований показывают, что эффективность современных антидепрессантов при лечении непсихотической де- прессии достигает лишь 65%, в то время как при применении плацебо улучшение испытывают приблизительно 30% пациентов (Anderson et al., 2008). Принципы применения антидепрессантов в лечебной практике: 1) антидепрессанты — препараты курсовой терапии: после достижения по- ложительного терапевтического ответа (полной ремиссии) терапия анти- депрессантом при лечении любых состояний, кроме депрессивного эпизода в рамках БАР, должна продолжаться не менее 6 мес. (Anderson, 2008); при ис- пользовании антидепрессантов для лечения депрессивного эпизода при БАР препарат следует отменять сразу после достижения клинически значимого терапевтического ответа; 2) для оценки эффективности антидепрессанта требуется от 2 до 4 нед.; при регистрации неполного терапевтического ответа при повторных курсах антидепрессивной терапии следует продлить срок наблюдения до 6 нед. (Anderson, 2008); 3) доза антидепрессанта не должна быть меньше, чем указана производителем (как правило, эта доза равняется 100−250 мг в имипраминовом эквивален- те), даже если была зарегистрирована первичная положительная реакция на меньшую дозу (Anderson, 2008); повышение дозы не приводит к усилению эффекта, понижение дозы способствует ускользанию эффекта; 4) комбинирование антидепрессантов оправданно только в случае доказанной неэффективности монотерапии; сочетать между собой можно только анти- депрессанты с различным механизмом действия. Транквилизаторы имеютосновное назначение быстро снижать уровень трево- ги, включая не только психический, но и вегетативный ее компоненты, облегчать процесс засыпания, снижать мышечный тонус (миорелаксирующий эффект) и по- рог судорожной готовности (противосудорожный эффект). Некоторые транквили- заторы используют как средства для общей анестезии (но не аналгезии). В организме людей, никогда не принимавших транквилизаторы, исходно содержатся вещества — бензодиазепиновые производные бензофенона — и присутствуют нейрохимиче- ские структуры — бензодиазепиновые рецепторы, специфически реагирующие на них. Полагают, что это элементы стресс-протективной системы психики. У здоро- вых людей вне стрессовой ситуации прием транквилизаторов вызывает седацию без Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 513 30.10.2015 11:21:43 514 Глава 4. Лечение психических заболеваний изменения уровня тревоги, переживание физической вялости и замедления процес- сов мышления, а также ощущение расслабленности. Транквилизаторы используют при ГТР, тревожном расстройстве с ПА с агорафобией и без нее, при бессоннице, а также для облегчения вызванных стрессом психических реакций, например ре- акции горя. Некоторые пациенты не осознают психический компонент тревоги — клиническая картина тревожного расстройства у них представлена исключительно вегетативными нарушениями. В этих случаях транквилизаторы, снижая уровень соматического компонента тревоги, облегчают физическое неблагополучие, тогда говорят об их вегетостабилизирующем действии. Долгое время транквилизаторы считались основными препаратами для лече- ния тревожных состояний. Вместе с тем многочисленные исследования показали бо'льшую эффективность и безопасность антидепрессантов при длительной терапии этих нарушений. Общепризнана рекомендация назначать антидепрессанты с пре- обладанием серотонинергической активности (например, пароксетин, сертралин) или двойного действия (например, венлафаксин, милнаципрам, дулоксетин) для ле- чения и профилактики обострений любых тревожных состояний (Ballenger et al., 2001). Транквилизаторы можно применять, но эпизодически и главным образом для купирования эпизодов паники или при усилении тревоги до степени, нарушающей поведение больного. Лечение непродолжительными курсами (по 2–4 нед.) проводит- ся транквилизаторами с коротким и средним периодом полувыведения (например, алпразолам и лоразепам), а курсами длительностью до 8–12 нед. транквилизаторами с длинным периодом полувыведения (например, диазепамом) (Baldwin et al., 2005). Помимо транквилизаторов, многие ПАВ способны вызывать седацию и снижать уровень тревоги. Вероятно, поэтому в некоторых популярных изданиях к транкви- лизаторам относят антидепрессанты, некоторые антипсихотики, а также антиарит- мические средства (например, β-адреноблокатор пропранолол) и антигистаминные противоаллергические препараты (например, димедрол). Действительно, в пато- генезе тревоги принимают участие многие нейрональные структуры, в том числе серотонинергические и гистаминергические, являющиеся мишенью для действия многих антидепрессантов и некоторых антипсихотиков. Однако в клинической пси- хофармакологии к транквилизаторам относят вещества, которые преимуществен- но, а не побочным образом влияют на ГАМКергическую, гистаминергическую ней- ротрансмиттерные системы и некоторые структуры серотонинергической системы, причем в последнем случае эти структуры отличаются от тех, на которые действуют антидепрессанты (Schazberg, Nemeroff , 2009). Эффекты транквилизаторов реализуются быстро — для оценки клинической эффективности препарата этой группы требуются часы. Курсовое лечение транкви- лизаторами не рекомендуется, так как длительное регулярное их применение может привести к психической и физической зависимости. При подборе дозы транквили- заторов руководствуются правилом минимальной достаточной дозы. При выборе начальной дозы имеют в виду, что больные, страдающие любым видом тревожных расстройств, имеют значительно более низкую чувствительность к транквилизато- рам, чем здоровые люди, переживающие тяжелую стрессовую ситуацию. При недо- статочной эффективности дозу следует плавно повышать, прибавляя дозу, равную минимальной, каждые 3 дня. Обычно при ПА необходимы более высокие дозы, чем при ГТР. На протяжении всего периода лечения следует предпринимать попытки снизить дозу, если состояние больного это позволяет. Справочник психиатра_правки-Шульман.indd 514 30.10.2015 11:21:43 |