Пат физиология. Учебные пособия для студентов высших учебных заведений
 Скачать 7.09 Mb.
|
|
Глава 16. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Система иммунитета, как и другие жизненно важные системы, обеспечивает постоянство внутренней среды организма, его антигенный гомеостаз. Изменения в деятельности этой системы сопровождаются неадекватными реакциями на антигенный раздражитель. К настоящему времени все разнообразие патологии иммунной системы подразделяют на:
Эти иммунопатологические состояния, их переходные формы тем или иным образом включают в себя синдром иммунодефицита. Поэтому целесообразно говорить о синдроме иммунодефицита в общих рамках иммунопатологии животных. 16.1. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ Иммунодефицит (иммунодефицитное состояние, иммунологическая недостаточность) обусловлен выпадением одного или нескольких специфических компонентов иммунного ответа или взаимодействующих с ним неспецифических факторов защиты (фагоцитоз, система комплемента и др.). Изменения в системе иммунитета могут возникать на разных этапах созревания, дифференцировки, функциональной активности участвующих в иммунном ответе клеток под влиянием мутагенов, цитостатиков, канцерогенов. Иммунодефицит препятствует сохранению антигенного постоянства и целостности организма, так как при этом нарушаются функции распознавания и контроля со стороны иммунной системы. Вид и степень проявления иммунодефицита зависят от того, какое звено иммунной системы нарушено и на какой ступени онтогенетического развития оно произошло. Различают первичный, в большинстве случаев генетически детерминированный иммунодефицит, проявляющийся в раннем постнатальном периоде, и вторичный, возникающий в результате действия (иммунодепрессии) на организм неблагоприятных факторов внешней среды. 16.1.1. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Первичные иммунодефициты могут быть обусловлены следующими факторами:
Дефицит стволовой кроветворной клетки. Синдром ретикулярной дисгенезии характерен полным нарушением образования гемопоэтических клеток — предшественников Т- и В-клеток при сохраняющемся грануло- и эритропоэзе. Первичный дефицит Т- и В-клеток, моноцитов сопровождается иммунологической беззащитностью, несовместимой с жизнью уже в самом раннем возрасте. Больные животные погибают от инфекционных заболеваний, нередко сопровождающихся сепсисом. Дефицит системы Т-лимфоцитов. Первые доказательства роли вилочковой железы в иммунных и других функциях были получены после тимэктомии, выполненной на животных разных видов в неонатальный и постнатальный периоды. Преимущественный метод извлечения тимуса — оперативный, однако используют и медикаментозное подавление его функции применением резерпина, уретана, диэтилстилбэстролдипропионата, В-гиповитаминоза и др. Неонатальная тимэктомия, произведенная в течение 2 сут. после рождения, не вызывает особых изменений непосредственно после ее выполнения. Нормальное развитие оперированных животных продолжается до молочного периода и перехода на обычное кормление. В этот период развивается так называемый Wasting-синдром (синдром истощения), главным клиническим проявлением которого оказывается отставание в росте по сравнению с интактными животными того же помета. Синдром истощения наблюдается у мышей, крыс, морских свинок, хомяков и собак, подвергнутых неонатальной тимэктомии. Такие животные сонливы, малоподвижны, с неуверенной походкой. Они принимают вынужденные положения (кифоз), у них наблюдаются полная редукция подкожной жировой ткани, дегенеративные изменения кожи, выпадение волос, кахексия и летальный исход. Не исключена возможность того, что синдром истощения находится в прямой зависимости от гуморальной функции вилочковой железы и является следствием нарушения ее взаимоотношений с остальными эндокринными железами. В 60-е годы XX столетия для более полного выявления роли тимуса были получены инбредные линии лабораторных мышей и крыс с мутантной атимией. У них отсутствует оволосение, масса тела таких животных составляет 64—68 % от нормально развитых, у них меньшая продолжительность жизни и высокая смертность. Для мутантной атимии характерна лимфоидная деплеция в тимус-зависимой сфере. Т-лимфоциты зачастую отсутствуют или их число минимально: последний факт связывают с трансплацентарным проникновением гуморального фактора из материнской вилочковой железы или с проникновением Т-лимфоцитов матери. Клеточнозависимый иммунитет у таких животных во всех его проявлениях отсутствует. Экспериментальные данные по тимэктомии у взрослых животных свидетельствуют о том, что эта операция не сопровождается непосредственными изменениями иммунной реактивности, они начинают проявляться через более продолжительный период времени. У взрослых животных вилочковая железа содействует развитию адекватной популяции долгоживущих иммунокомпетентных клеток, иммунный же дефицит после тимэктомии проявляется лишь тогда, когда число этих клеток уменьшается вследствие их естественного отмирания в пределах продолжительности жизни. Расстройства функции вилочковой железы могут быть следствием либо самостоятельного, либо сопутствующего заболевания. Первичные повреждения могут быть вызваны врожденной аплазией или гипоплазией, сопровождающимися генерализованной лимфоидной деплецией, гипотрофией периферических лимфоидных органов, угнетением иммунных реакций клеточного типа и антителогенеза. При этом затруднена нормальная дифференцировка стволовых клеток в Т-лимфоциты. Генез первичных иммунодефицитных состояний тимусного происхождения могут определять различные факторы: генетический компонент; соматическая мутация в онтогенезе и постнатальном развитии вследствие разнообразных факторов внешней среды. Симптоматику, аналогичную Wasting-синдрому, наблюдают у животных-гипотрофиков в раннем постнатальном периоде. Низкая исходная масса гипотрофичных поросят, цыплят, щенков норок (50—60 % от нормотрофиков), отставание в росте и развитии (ягнята, телята, поросята, щенки норок) сочетается у этих животных с повышенной заболеваемостью и смертностью. Установлено, что масса тимуса у гипотрофичных поросят в 9,7 раза меньше, чем у нормотрофиков; удельная концентрация Т-лимфоцитов в тимусе на 76 % ниже, чем у здоровых, а коэффициент субпопуляций (Т-хелперы, Т-супрессоры) снижен более чем в 3 раза. В тимусе сокращено число клеточных элементов, продуцирующих тимический фактор. Недостаточность тимуса у гипотрофичных телят прояв лялась наряду с лимфопенией падением числа Т-лимфоцитов в крови на 57 %, в то время как количество низкодифференцированных, «нулевых» лимфоцитов на 15 % превышало аналогичный показатель у нормотрофиков. Снижена функциональная активность Т-клеток. Судя по бактерицидности сыворотки крови и активности сывороточных бета-лизинов, неспецифическая защита организма у больных телят ингибирована. У ягнят при гипотрофии были снижены относительно нормотрофиков такие показатели, как уровень общего белка в сыворотке крови, его альбуминовой и глобулиновой фракций. Пониженной были также бактерицидная и лизоцимная активность сыворотки крови, фагоцитарная активность нейтрофилов. При гипотрофии щенков норок клеточного содержания отмечено значительное уменьшение массы лимфоидных органов, особенно тимуса, на месте которого иногда обнаруживаются лишь соединительнотканные тяжи с вкраплениями долек паренхимы; до 58—65 % была снижена удельная масса кариоцитов в костном мозге, тимусе, лимфоузлах. В периферической крови общее число лимфоцитов было снижено на 29,7 % по сравнению с данными показателями у нормотрофиков. Ингибированными были и показатели неспецифической защиты. У цыплят-гипотрофиков иммунодефицит характеризовался уменьшением числа лейкоцитов в крови, снижением удельного количества Т-лимфоцитов, падением величины пролиферативного пула клеток крови, бурсы Фабрициуса, тимуса, селезенки на 11—13%. У них по сравнению с нормотрофиками существенно уменьшена ширина коркового и мозгового веществ, а также кле-точность в тимусе и бурсе. Таким образом, у всех исследованных животных с признаками гипотрофии в раннем постнатальном периоде выявляли иммунный дефицит, в основном тимического происхождения. Подтверждением сказанному может служить возможность коррекции иммунодефицитного состояния у гипотрофиков путем применения им препаратов тимуса (тималин, тимоген). Восстановление основных показателей функционирования системы иммунитета сочеталось в этих случаях со стимуляцией роста, резким снижением заболеваемости и летальности. Отсутствие Т-клеток может быть следствием и других врожденных дефектов: дисплазии тимуса (дезорганизация ткани вилочковой железы), неправильного развития в эмбриогенезе третьего и четвертого эндодермальных карманов. Дефицит системы В-лимфоцитов. В раннем постнатальном периоде, при переходе от колострального (от лат. colostrum — молозиво) иммунитета к синтезу собственных иммуноглобулинов наблюдают физиологическую гипогаммаглобулинемию. Установлено, что слизистая оболочка тонкого кишечника телят, ягнят проницаема для иммунных глобулинов в первые 2 сут после рождения, а у поросят — первые 4 сут. Содержание иммуноглобулинов достигает максимального значения в первые сутки питания молозивом матери, сохраняется на сравнительно высоком уровне около двух первых недель жизни. Физиологическая гипогаммаглобулинемия может трансформироваться в патологичную в тех случаях, когда молозиво матери обеднено иммунными глобулинами, фагоцитирующими элементами, проникающими в кровоток новорожденного, либо при его физиологической незрелости. Наследственно обусловленную форму дефицита В-лимфоцитов наблюдают при так называемой болезни Брутона. У больного выявляют гипогаммаглобулинемию, обусловленную блокадой образования плазматических клеток всех типов. Поэтому возможно падение прежде всего уровня IgG, IgA, IgM. Заболевание проявляется по мере исчезновения переданных через плаценту и молозиво материнских антител. Болезнь развивается вследствие наличия рецессивного гена, связанного с половой Х-хромосомой. Функции Т-клеток сохранены, однако больные весьма чувствительны к бактериальной инфекции, особенно кожи и дыхательных путей. Селективные формы дефицита иммуноглобулинов. Дефицит IgA передается от родителей потомкам как рецессивный, а иногда доминантный признак с повышенной чувствительностью слизистых оболочек к бактериальной флоре. Недостаточность синтеза IgA и IgG и сохранение уровня IgM развиваются на конечном этапе дифференцировки В-клеток в плазматические. Дефицит IgM и IgG сопряжен с высокой чувствительностью животных к гноеродной микрофлоре. Иммунодефицита могут быть обусловлены дисфункцией плазматических клеток. В этих случаях синтез иммуноглобулинов одних классов (IgG) подавлен при значительном возрастании производства других (IgM). Страдание передается по наследству как сцепленный с полом рецессивный признак. Комбинированный иммунодефицит. Комбинированный дефицит развивается при сочетанном поражении Т- и В-систем иммунитета. Иммунодефицит подобного типа встречаются чаще, чем селективные. Они характеризуются отсутствием плазматических клеток в костном мозге, недоразвитием тимуса и лимфоузлов, которые состоят почти исключительно из эпителиальной и соединительной ткани или клеток ретикулума. Отмечается количественный и функциональный дефицит Т-клеток. Содержание В-клеток может быть в норме или даже превышать ее, но они не способны секретировать иммуноглобулины в достаточном количестве, уровни основных трех классов снижены. Это не относится к IgG у новорожденных при питании молозивом и молоком. У страдающих комбинированным иммунодефицитом животных повышена восприимчивость к бактериальной, вирусной, грибной инфекциям. Наиболее подвержены воспалительным процессам слизистые оболочки, в связи с чем у больных регистрируются желудочно-кишечные расстройства и бронхопневмонии. Известны три различные генетические основы этих заболеваний: рецессивный дефект, связанный с половой Х-хромосомой; аутосомно-рецессивный дефект фермента аденозиндезаминазы и аутосомно-рецессивный дефект с неизвестным первичным действием. Иммунодефициты, вызванные нарушением систем, функционально сопряженных с иммунной системой. Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной активностью вспомогательных А-клеток — макрофагов и биологически активных веществ, где основное значение имеет комплемент. Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы определяется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описана как синдром Чедиака—Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофобию. В раннем постнатальном периоде летальность высока. Сходные признаки синдрома обнаружены у крупного рогатого скота, норок, мышей. Дефекты системы комплемента. Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов. Самый распространенный из наследственных дефектов комплемента—недостаточность ингибитора С1, наследуемого по аутосомно-доминантному типу. Эта недостаточность связана с развитием ангионевротического отека, или болезнью Клинке. Дефицит комплемента выявлен также у экспериментальных животных: у инбридных мышей DBA/2 отсутствует С5, у некоторых кроликов — С6. Недостаточность отдельных компонентов системы комплемента приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологических эффектов: регуляции и индукции иммунного ответа; стимуляции хемотаксиса нейтрофилов; иммунного прилипания — начального этапа фагоцитоза; иммунного цитолиза; опсонизации бактерий; реакции конглютинации; активизации кининовой свертывающей системы; индукции воспалительной реакции. Описанные иммунодефицита первичного происхождения не претендуют на охват всех врожденных дефектов иммунитета, особенно в силу их малой изученности у представителей животного мира. 16.1.2. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Вторичные иммунодефицита возникают у животных в постнатальном периоде под влиянием многочисленных иммунодепрессантов. Иммунодепрессивные заболевания характеризуются чаще вcero нарушением генеза и функций иммуноцитов и неспецифических факторов защиты. Связь между состоянием иммунной системы и патогенным агентом носит весьма сложный характер. Вторичные иммунодефицита могут быть результатом неполноценного питания животных, инфекций и инвазий, неблагоприятных условий содержания, воздействия химических и цитотоксических веществ, физических факторов, болезней обмена веществ и многих других причин. Бактериальные и вирусные инфекции могут быть как следствием, так и причиной вторичных иммунодефицитов. При острых инфекционных заболеваниях (вирусный гепатит, паратиф, чума, парагрипп и др.) как у человека, так и у животных иммунодефицитные состояния имеют общие закономерности: у подавляющего большинства больных прежде всего страдает Т-система иммунитета со снижением репродукции Т-активных клеток-хелперов, нарушением дифференцировки популяций, снижением гиперчувствительности замедленного типа. В меньшей степени поражается В-система иммунитета. Выявлено, что при сочетании двух и более инфекционных заболеваний иммунодефицит более резкий, чем при моноинфекции. При развитии иммунодефицита на фоне уже имевшегося врожденного или приобретенного иммуннодефицита показатели иммунитета и неспецифических факторов защиты снижаются до минимума, заболевание приобретает тяжелое течение с нередким летальным исходом. Особый интерес к состоянию резистентности организма и вторичному иммунодефициту проявляют исследователи вирусных инфекций сельскохозяйственных животных. Так, установлен факт давления клеточного звена иммунитета при парагриппе, чуме иней, инфекционной анемии лошадей, чуме собак, болезни Марека у птиц. При болезни Ауески ингибирована миграция макрофагов, ослаблена гиперчувствительность замедленного типа, поражена Т-система иммунитета. Для африканской чумы свиней характерны повышенная бласттрансформация, торможение миграциии лейкоцитов, усиленный антителозависимый цитолиз; при вирусном гастроэнтерите телят подавлен антителогенез; при трансмиссивном гастроэнтерите свиней заторможена пролиферация лейкоцитов. Выявлено, что многие вирусы — возбудители инфекционных болезней обладают тропизмом к лимфоидным клеткам, прежде то к макрофагам, что обеспечивает их размножение и диссеминацию. Взаимодействие вирусов с лимфоидной тканью играет центральную роль в патогенезе вирусных болезней с системной патологией . Таким образом, развитие вирусной инфекции различного типа течения или даже поствакцинального процесса в животном организме может существенно менять его иммунный статус, определять вирусиндуцированный иммунодефицит. Иммунодефицита при гельминтозных и протозойных инвазиях изучались на экспериментальных моделях и у животных разных видов со спонтанно возникавшими болезнями. В опытах показано, что организм хозяина, инвазированного паразитом, дает сниженный иммунный ответ на гетерологичные антигены. Иммунодепрессивный эффект был установлен при заражении подопытных животных простейшими (Babesia microti, Toxoplasma gondii, Trypanasoma brucei) и гельминтами (Fasciola hepatica, Trichinella spiralis, Schistosoma mansoni). У зараженных животных была noдавлена выработка антител и ингибирован клеточный иммунитет, который оценивали по отторжению кожных аллотрансплантатов, ответу на кожно-сенсибилизирующие агенты и на митогены Т-клеток. Механизмы иммунодефицита паразитарной этиологии изучены далеко не полностью. Полагают, что здесь участвуют многочисленные факторы, имеющие место в системах хозяин — паразит. Так, в патогенезе развивающегося вторичного иммунодефицита при паразитозах имеют значение неспецифические супрессорные клетки, обнаруживаемые в селезенке мышей, инвазированных трипаносомами. Эти клетки способны подавлять ответ нормальных клеток селезенки на митогены как Т-, так и В-клеток. Функции макрофагов животных с экспериментальной малярией существенно нарушены. Они не способны полноценно предъявлять антигены. Малярия и трипаносомоз сопровождаются резким повышением уровня иммуноглобулинов, из чего делается вывод о поликлональных активаторах лимфоцитов паразитарной природы. Длительная поликлональная активация В-клеток приводит к прогрессирующему то уменьшению антигенчувствительных В-клеток и ослаблению гуморального ответа на гетерологичные антигены. Экскреторные и секреторные продукты печеночной двуустки цитотоксически действуют на лимфоциты. Сыворотка крови животных, зараженных нематодой Trichinella spiralis, способна агглютинировать, а затем и убивать клетки лимфоузлов. Триптофол, синтезируемый Tripanosoma gambiense, способен угнетать выработку антител у подопытных животных. Некоторые паразиты ингибируют иммунный ответ, изменяя физиологические функции хозяина. Так, они могут усиливать выработку кортикостероидных гормонов. В опытах установлено, что введение стероидных препаратов способствует более интенсивному заражению гельминтами. Отмечены даже случаи смертельного исхода после заражения животных Strongyloides stercoralis, получавших кортизон. При естественно текущей и искусственно вызванной Fasciola hepatica инвазии крупного рогатого скота, при хастилезиозе и желудочно-кишечных стронгилятозах овец, трихинеллезе отмечено угнетение Т-клеточного иммунного ответа. Инвазия овец Strongyloides papiloides приводит к снижению массы и клеточное-лимфоидных органов, резкой активации Т-супрессоров. Таким образом, в основе иммунологической недостаточности, вызываемой паразитарной инвазией, лежат самые разнообразные механизмы. Это избыточная активность клеток-супрессоров, наличие общих антигенных детерминант у паразита и хозяина, нарушение функций макрофагов, поликлональная активация В-клеток, паразитарные факторы, угнетающие лимфоцитоз. Для выявления целостной картины ингибирующего влияния возбудителей паразитарных болезней предстоит выяснить еще многое. Однако уже очевидна повышенная восприимчивость инвазированных животных к инфекциям, вызываемым другими возбудителями. Вакцинация против гетерологичных инфекционных агентов у них может быть менее эффективной. Они более склонны к развитию «спонтанных» опухолей и опу-холей, вызванных вирусами и канцерогенными агентами. Оргазм хозяина утрачивает способность эффективно защищаться против гомологичного паразита. Этой толерантностью определяется хроническое течение многих инвазионных болезней. |