Главная страница
Навигация по странице:

  • 16.1. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

  • 16.1.1. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

  • Комбинированный иммунодефицит.

  • 16.1.2. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

  • Пат физиология. Учебные пособия для студентов высших учебных заведений


    Скачать 7.09 Mb.
    НазваниеУчебные пособия для студентов высших учебных заведений
    АнкорПат физиология.doc
    Дата30.01.2017
    Размер7.09 Mb.
    Формат файлаdoc
    Имя файлаПат физиология.doc
    ТипУчебные пособия
    #1334
    страница25 из 38
    1   ...   21   22   23   24   25   26   27   28   ...   38
    Глава 16. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
    Система иммунитета, как и другие жизненно важные системы, обеспечивает постоянство внутренней среды организма, его анти­генный гомеостаз. Изменения в деятельности этой системы со­провождаются неадекватными реакциями на антигенный раздра­житель.

    К настоящему времени все разнообразие патологии иммунной системы подразделяют на:

    • иммунодефицит — состояние недостаточности иммунного от­вета на антигенную нагрузку;

    • аллергическое состояние — сверхсильный ответ сенсибилизи­рованного организма на антиген;

    • аутоиммунное состояние — образование антител к собствен­ным тканевым структурам с последующими морфологическими и функциональными расстройствами.

    Эти иммунопатологические состояния, их переходные формы тем или иным образом включают в себя синдром иммунодефици­та. Поэтому целесообразно говорить о синдроме иммунодефицита в общих рамках иммунопатологии животных.
    16.1. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ
    Иммунодефицит (иммунодефицитное состояние, иммунологи­ческая недостаточность) обусловлен выпадением одного или не­скольких специфических компонентов иммунного ответа или вза­имодействующих с ним неспецифических факторов защиты (фа­гоцитоз, система комплемента и др.). Изменения в системе имму­нитета могут возникать на разных этапах созревания, дифференцировки, функциональной активности участвующих в иммунном ответе клеток под влиянием мутагенов, цитостатиков, канцерогенов.

    Иммунодефицит препятствует сохранению антигенного посто­янства и целостности организма, так как при этом нарушаются функции распознавания и контроля со стороны иммунной систе­мы. Вид и степень проявления иммунодефицита зависят от того, какое звено иммунной системы нарушено и на какой ступени он­тогенетического развития оно произошло. Различают первичный, в большинстве случаев генетически детерминированный иммуно­дефицит, проявляющийся в раннем постнатальном периоде, и вторичный, возникающий в результате действия (иммунодепрессии) на организм неблагоприятных факторов внешней среды.
    16.1.1. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
    Первичные иммунодефициты могут быть обусловлены следую­щими факторами:

    • дефектом кроветворной стволовой клетки — родоначальницы Т- и В-клеток у млекопитающих;

    • дефектом Т-системы иммунитета;

    • дефектом В-системы иммунитета;

    • комбинированным поражением Т- и В-систем и тесно связан­ными с ними факторами неспецифической защиты.

    Дефицит стволовой кроветворной клетки. Синдром ретикуляр­ной дисгенезии характерен полным нарушением образования гемопоэтических клеток — предшественников Т- и В-клеток при сохраняющемся грануло- и эритропоэзе. Первичный дефицит Т- и В-клеток, моноцитов сопровождается иммунологической беззащитностью, несовместимой с жизнью уже в самом раннем возрасте. Больные животные погибают от инфекционных заболе­ваний, нередко сопровождающихся сепсисом.

    Дефицит системы Т-лимфоцитов. Первые доказательства роли вилочковой железы в иммунных и других функциях были полу­чены после тимэктомии, выполненной на животных разных видов в неонатальный и постнатальный периоды. Преимуществен­ный метод извлечения тимуса — оперативный, однако использу­ют и медикаментозное подавление его функции применением резерпина, уретана, диэтилстилбэстролдипропионата, В-гиповитаминоза и др.

    Неонатальная тимэктомия, произведенная в течение 2 сут. пос­ле рождения, не вызывает особых изменений непосредственно после ее выполнения. Нормальное развитие оперированных жи­вотных продолжается до молочного периода и перехода на обыч­ное кормление. В этот период развивается так называемый Wasting-синдром (синдром истощения), главным клиническим проявлением которого оказывается отставание в росте по сравне­нию с интактными животными того же помета. Синдром истоще­ния наблюдается у мышей, крыс, морских свинок, хомяков и со­бак, подвергнутых неонатальной тимэктомии. Такие животные сонливы, малоподвижны, с неуверенной походкой. Они принима­ют вынужденные положения (кифоз), у них наблюдаются полная редукция подкожной жировой ткани, дегенеративные изменения кожи, выпадение волос, кахексия и летальный исход.

    Не исключена возможность того, что синдром истощения на­ходится в прямой зависимости от гуморальной функции вилочковой железы и является следствием нарушения ее взаимоотноше­ний с остальными эндокринными железами.

    В 60-е годы XX столетия для более полного выявления роли тимуса были получены инбредные линии лабораторных мышей и крыс с мутантной атимией. У них отсутствует оволосение, масса тела таких животных составляет 64—68 % от нормально развитых, у них меньшая продолжительность жизни и высокая смертность. Для мутантной атимии характерна лимфоидная деплеция в тимус-зависимой сфере. Т-лимфоциты зачастую отсутствуют или их чис­ло минимально: последний факт связывают с трансплацентарным проникновением гуморального фактора из материнской вилочковой железы или с проникновением Т-лимфоцитов матери. Клеточнозависимый иммунитет у таких животных во всех его прояв­лениях отсутствует.

    Экспериментальные данные по тимэктомии у взрослых живот­ных свидетельствуют о том, что эта операция не сопровождается непосредственными изменениями иммунной реактивности, они начинают проявляться через более продолжительный период вре­мени. У взрослых животных вилочковая железа содействует разви­тию адекватной популяции долгоживущих иммунокомпетентных клеток, иммунный же дефицит после тимэктомии проявляется лишь тогда, когда число этих клеток уменьшается вследствие их естественного отмирания в пределах продолжительности жизни. Расстройства функции вилочковой железы могут быть следствием либо самостоятельного, либо сопутствующего заболевания. Пер­вичные повреждения могут быть вызваны врожденной аплазией или гипоплазией, сопровождающимися генерализованной лимфоидной деплецией, гипотрофией периферических лимфоидных ор­ганов, угнетением иммунных реакций клеточного типа и антителогенеза. При этом затруднена нормальная дифференцировка стволовых клеток в Т-лимфоциты.

    Генез первичных иммунодефицитных состояний тимусного происхождения могут определять различные факторы: генетичес­кий компонент; соматическая мутация в онтогенезе и постнатальном развитии вследствие разнообразных факторов внешней сре­ды. Симптоматику, аналогичную Wasting-синдрому, наблюдают у животных-гипотрофиков в раннем постнатальном периоде. Низ­кая исходная масса гипотрофичных поросят, цыплят, щенков но­рок (50—60 % от нормотрофиков), отставание в росте и развитии (ягнята, телята, поросята, щенки норок) сочетается у этих живот­ных с повышенной заболеваемостью и смертностью.

    Установлено, что масса тимуса у гипотрофичных поросят в 9,7 раза меньше, чем у нормотрофиков; удельная концентрация Т-лимфоцитов в тимусе на 76 % ниже, чем у здоровых, а коэффи­циент субпопуляций (Т-хелперы, Т-супрессоры) снижен более чем в 3 раза. В тимусе сокращено число клеточных элементов, продуцирующих тимический фактор.

    Недостаточность тимуса у гипотрофичных телят прояв лялась наряду с лимфопенией падением числа Т-лимфоцитов в крови на 57 %, в то время как количество низкодифференцированных, «ну­левых» лимфоцитов на 15 % превышало аналогичный показатель у нормотрофиков. Снижена функциональная активность Т-клеток. Судя по бактерицидности сыворотки крови и активности сыворо­точных бета-лизинов, неспецифическая защита организма у боль­ных телят ингибирована.

    У ягнят при гипотрофии были снижены относительно нормо­трофиков такие показатели, как уровень общего белка в сыворотке крови, его альбуминовой и глобулиновой фракций. Пониженной были также бактерицидная и лизоцимная активность сыворотки крови, фагоцитарная активность нейтрофилов.

    При гипотрофии щенков норок клеточного содержания отме­чено значительное уменьшение массы лимфоидных органов, осо­бенно тимуса, на месте которого иногда обнаруживаются лишь со­единительнотканные тяжи с вкраплениями долек паренхимы; до 58—65 % была снижена удельная масса кариоцитов в костном моз­ге, тимусе, лимфоузлах. В периферической крови общее число лимфоцитов было снижено на 29,7 % по сравнению с данными показателями у нормотрофиков. Ингибированными были и пока­затели неспецифической защиты.

    У цыплят-гипотрофиков иммунодефицит характеризовался уменьшением числа лейкоцитов в крови, снижением удельного количества Т-лимфоцитов, падением величины пролиферативного пула клеток крови, бурсы Фабрициуса, тимуса, селезенки на 11—13%. У них по сравнению с нормотрофиками существенно уменьшена ширина коркового и мозгового веществ, а также кле-точность в тимусе и бурсе.

    Таким образом, у всех исследованных животных с признаками гипотрофии в раннем постнатальном периоде выявляли иммун­ный дефицит, в основном тимического происхождения.

    Подтверждением сказанному может служить возможность кор­рекции иммунодефицитного состояния у гипотрофиков путем применения им препаратов тимуса (тималин, тимоген). Восста­новление основных показателей функционирования системы им­мунитета сочеталось в этих случаях со стимуляцией роста, резким снижением заболеваемости и летальности.

    Отсутствие Т-клеток может быть следствием и других врожден­ных дефектов: дисплазии тимуса (дезорганизация ткани вилочковой железы), неправильного развития в эмбриогенезе третьего и четвертого эндодермальных карманов.

    Дефицит системы В-лимфоцитов. В раннем постнатальном пе­риоде, при переходе от колострального (от лат. colostrum — моло­зиво) иммунитета к синтезу собственных иммуноглобулинов на­блюдают физиологическую гипогаммаглобулинемию. Установле­но, что слизистая оболочка тонкого кишечника телят, ягнят про­ницаема для иммунных глобулинов в первые 2 сут после рождения, а у поросят — первые 4 сут. Содержание иммуноглобу­линов достигает максимального значения в первые сутки питания молозивом матери, сохраняется на сравнительно высоком уровне около двух первых недель жизни.

    Физиологическая гипогаммаглобулинемия может трансформи­роваться в патологичную в тех случаях, когда молозиво матери обеднено иммунными глобулинами, фагоцитирующими элемен­тами, проникающими в кровоток новорожденного, либо при его физиологической незрелости.

    Наследственно обусловленную форму дефицита В-лимфоци­тов наблюдают при так называемой болезни Брутона. У больного выявляют гипогаммаглобулинемию, обусловленную блокадой образования плазматических клеток всех типов. Поэтому воз­можно падение прежде всего уровня IgG, IgA, IgM. Заболевание проявляется по мере исчезновения переданных через плаценту и молозиво материнских антител. Болезнь развивается вследствие наличия рецессивного гена, связанного с половой Х-хромосомой. Функции Т-клеток сохранены, однако больные весьма чув­ствительны к бактериальной инфекции, особенно кожи и дыха­тельных путей.

    Селективные формы дефицита иммуноглобулинов. Дефицит IgA передается от родителей потомкам как рецессивный, а иногда до­минантный признак с повышенной чувствительностью слизистых оболочек к бактериальной флоре. Недостаточность синтеза IgA и IgG и сохранение уровня IgM развиваются на конечном этапе дифференцировки В-клеток в плазматические. Дефицит IgM и IgG сопряжен с высокой чувствительностью животных к гноерод­ной микрофлоре.

    Иммунодефицита могут быть обусловлены дисфункцией плаз­матических клеток. В этих случаях синтез иммуноглобулинов од­них классов (IgG) подавлен при значительном возрастании произ­водства других (IgM). Страдание передается по наследству как сцепленный с полом рецессивный признак.

    Комбинированный иммунодефицит. Комбинированный дефицит развивается при сочетанном поражении Т- и В-систем иммуните­та. Иммунодефицит подобного типа встречаются чаще, чем се­лективные. Они характеризуются отсутствием плазматических клеток в костном мозге, недоразвитием тимуса и лимфоузлов, ко­торые состоят почти исключительно из эпителиальной и соедини­тельной ткани или клеток ретикулума. Отмечается количествен­ный и функциональный дефицит Т-клеток. Содержание В-клеток может быть в норме или даже превышать ее, но они не способны секретировать иммуноглобулины в достаточном количестве, уров­ни основных трех классов снижены. Это не относится к IgG у но­ворожденных при питании молозивом и молоком. У страдающих комбинированным иммунодефицитом животных повышена вос­приимчивость к бактериальной, вирусной, грибной инфекциям. Наиболее подвержены воспалительным процессам слизистые обо­лочки, в связи с чем у больных регистрируются желудочно-кишеч­ные расстройства и бронхопневмонии.

    Известны три различные генетические основы этих заболева­ний: рецессивный дефект, связанный с половой Х-хромосомой; аутосомно-рецессивный дефект фермента аденозиндезаминазы и аутосомно-рецессивный дефект с неизвестным первичным дей­ствием.

    Иммунодефициты, вызванные нарушением систем, функциональ­но сопряженных с иммунной системой. Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной ак­тивностью вспомогательных А-клеток — макрофагов и биологи­чески активных веществ, где основное значение имеет компле­мент.

    Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы опреде­ляется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описа­на как синдром Чедиака—Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофо­бию. В раннем постнатальном периоде летальность высока. Сходные признаки синдрома обнаружены у крупного рогатого скота, норок, мышей.

    Дефекты системы комплемента. Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов.

    Самый распространенный из наследственных дефектов компле­мента—недостаточность ингибитора С1, наследуемого по аутосомно-доминантному типу. Эта недостаточность связана с разви­тием ангионевротического отека, или болезнью Клинке. Дефицит комплемента выявлен также у экспериментальных животных: у инбридных мышей DBA/2 отсутствует С5, у некоторых кроли­ков — С6.

    Недостаточность отдельных компонентов системы комплемен­та приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологи­ческих эффектов: регуляции и индукции иммунного ответа; сти­муляции хемотаксиса нейтрофилов; иммунного прилипания — начального этапа фагоцитоза; иммунного цитолиза; опсонизации бактерий; реакции конглютинации; активизации кининовой свер­тывающей системы; индукции воспалительной реакции.

    Описанные иммунодефицита первичного происхождения не претендуют на охват всех врожденных дефектов иммунитета, особенно в силу их малой изученности у представителей животного мира.
    16.1.2. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
    Вторичные иммунодефицита возникают у животных в постнатальном периоде под влиянием многочисленных иммунодепрессантов. Иммунодепрессивные заболевания характеризуются чаще вcero нарушением генеза и функций иммуноцитов и неспецифических факторов защиты. Связь между состоянием иммунной системы и патогенным агентом носит весьма сложный характер. Вторичные иммунодефицита могут быть результатом неполноценного питания животных, инфекций и инвазий, неблагоприятных условий содержания, воздействия химических и цитотоксических веществ, физических факторов, болезней обмена веществ и многих других причин.

    Бактериальные и вирусные инфекции могут быть как следствием, так и причиной вторичных иммунодефицитов. При острых инфекционных заболеваниях (вирусный гепатит, паратиф, чума, парагрипп и др.) как у человека, так и у животных иммунодефицитные состояния имеют общие закономерности: у подавляющего большинства больных прежде всего страдает Т-система иммунитета со снижением репродукции Т-активных клеток-хелперов, нарушением дифференцировки популяций, снижением гиперчувствительности замедленного типа. В меньшей степени поражается В-система иммунитета.

    Выявлено, что при сочетании двух и более инфекционных заболеваний иммунодефицит более резкий, чем при моноинфекции. При развитии иммунодефицита на фоне уже имевшегося врожденного или приобретенного иммуннодефицита показатели иммунитета и неспецифических факторов защиты снижаются до минимума, заболевание приобретает тяжелое течение с нередким летальным исходом.

    Особый интерес к состоянию резистентности организма и вторичному иммунодефициту проявляют исследователи вирусных инфекций сельскохозяйственных животных. Так, установлен факт давления клеточного звена иммунитета при парагриппе, чуме иней, инфекционной анемии лошадей, чуме собак, болезни Ма­река у птиц. При болезни Ауески ингибирована миграция макрофагов, ослаблена гиперчувствительность замедленного типа, поражена Т-система иммунитета. Для африканской чумы свиней характерны повышенная бласттрансформация, торможение миграциии лейкоцитов, усиленный антителозависимый цитолиз; при вирусном гастроэнтерите телят подавлен антителогенез; при трансмиссивном гастроэнтерите свиней заторможена пролиферация лейкоцитов.

    Выявлено, что многие вирусы — возбудители инфекционных болезней обладают тропизмом к лимфоидным клеткам, прежде то к макрофагам, что обеспечивает их размножение и диссеминацию. Взаимодействие вирусов с лимфоидной тканью играет центральную роль в патогенезе вирусных болезней с системной патологией .

    Таким образом, развитие вирусной инфекции различного типа течения или даже поствакцинального процесса в животном организме может существенно менять его иммунный статус, определять вирусиндуцированный иммунодефицит.

    Иммунодефицита при гельминтозных и протозойных инвазиях изучались на экспериментальных моделях и у животных разных видов со спонтанно возникавшими болезнями. В опытах показано, что организм хозяина, инвазированного паразитом, дает сниженный иммунный ответ на гетерологичные антигены. Иммунодепрессивный эффект был установлен при заражении подопытных животных простейшими (Babesia microti, Toxoplasma gondii, Trypanasoma brucei) и гельминтами (Fasciola hepatica, Trichinella spiralis, Schistosoma mansoni). У зараженных животных была noдавлена выработка антител и ингибирован клеточный иммунитет, который оценивали по отторжению кожных аллотрансплантатов, ответу на кожно-сенсибилизирующие агенты и на митогены Т-клеток.

    Механизмы иммунодефицита паразитарной этиологии изучены далеко не полностью. Полагают, что здесь участвуют многочисленные факторы, имеющие место в системах хозяин — паразит. Так, в патогенезе развивающегося вторичного иммунодефицита при паразитозах имеют значение неспецифические супрессорные клетки, обнаруживаемые в селезенке мышей, инвазированных трипаносомами. Эти клетки способны подавлять ответ нормальных клеток селезенки на митогены как Т-, так и В-клеток. Функции макрофагов животных с экспериментальной малярией существенно нарушены. Они не способны полноценно предъявлять антигены. Малярия и трипаносомоз сопровождаются резким повышением уровня иммуноглобулинов, из чего делается вывод о поликлональных активаторах лимфоцитов паразитарной природы. Длительная поликлональная активация В-клеток приводит к прогрессирующему то уменьшению антигенчувствительных В-клеток и ослаблению гуморального ответа на гетерологичные антигены. Экскреторные и секреторные продукты печеночной двуустки цитотоксически действуют на лимфоциты. Сыворотка крови животных, зараженных нематодой Trichinella spiralis, способна агглютинировать, а затем и убивать клетки лимфоузлов. Триптофол, синтезируемый Tripanosoma gambiense, способен угнетать выработку антител у подопытных животных.

    Некоторые паразиты ингибируют иммунный ответ, изменяя физиологические функции хозяина. Так, они могут усиливать выработку кортикостероидных гормонов. В опытах установлено, что введение стероидных препаратов способствует более интенсивному заражению гельминтами. Отмечены даже случаи смертельного исхода после заражения животных Strongyloides stercoralis, получавших кортизон.

    При естественно текущей и искусственно вызванной Fasciola hepatica инвазии крупного рогатого скота, при хастилезиозе и желудочно-кишечных стронгилятозах овец, трихинеллезе отмечено угнетение Т-клеточного иммунного ответа. Инвазия овец Strongyloides papiloides приводит к снижению массы и клеточное-лимфоидных органов, резкой активации Т-супрессоров.

    Таким образом, в основе иммунологической недостаточности, вызываемой паразитарной инвазией, лежат самые разнообразные механизмы. Это избыточная активность клеток-супрессоров, наличие общих антигенных детерминант у паразита и хозяина, нарушение функций макрофагов, поликлональная активация В-клеток, паразитарные факторы, угнетающие лимфоцитоз. Для выявления целостной картины ингибирующего влияния возбудителей паразитарных болезней предстоит выяснить еще многое. Однако уже очевидна повышенная восприимчивость инвазированных животных к инфекциям, вызываемым другими возбудителями. Вакцинация против гетерологичных инфекционных агентов у них может быть менее эффективной. Они более склонны к развитию «спонтанных» опухолей и опу-холей, вызванных вирусами и канцерогенными агентами. Орга­зм хозяина утрачивает способность эффективно защищаться против гомологичного паразита. Этой толерантностью определяется хроническое течение многих инвазионных болезней.
    1   ...   21   22   23   24   25   26   27   28   ...   38


    написать администратору сайта