2 мартынов терапия 01. Учебник для вузов москва гэотарм вд уд к6 16. 1. 4 (075. 8) Ббк 54. 1 я73 В56 Рецензенты
 Скачать 6.88 Mb.
|
|
Глава 50 ным ревматоидным артритом, который иногда трудно дифференцировать от серонегативных спондилоартропатий. Для больных с умеренной (или высокой) активностью, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, препарат выбора — метотрексат. В низких дозах его противовоспалительное действие связано с увеличением местной продукции аденозина в очаге воспаления. В свою очередь, аденозин обладает мощной естественной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Преимуществом метотрексата (по сравнению с другими базисными препаратами) являются относительно быстрое развитие противовоспалительного действия и низкая токсичность при длительном применении. Применение метотрексата позволяет существенно улучшить прогноз у больных ревматоидным артритом. Следует иметь в виду, что лечение метотрексатом несовместимо с употреблением алкоголя. Достаточно высокой эффективностью обладают препараты золота, пеницилламин и азатиоприн, но они чаще, чем метотрексат, вызывают побочные эффекты, при которых необходимо прервать лечение. Циклоспорин также зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения больных ревматоидным артритом, особенно на ранних стадиях болезни. ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА С СИСТЕМНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ Наиболее эффективный метод лечения ревматоидного васкулита — интер-миттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (2—5 мг/кг/сут) и метилпред-низолоном (1 г/сут) каждые 2 нед в течение 6 нед, с последующим удлинением интервала между введениями. Иногда назначают хлорбутин коротким курсом, однако длительное лечение не рекомендуют из-за риска развития злокачественных новообразований. Активная терапия позволяет довольно быстро (в течение 3—6 мес) достигнуть ремиссии при ревматоидном васкулите. Для поддержания ремиссии используют азатиоприн. При криоглобулинемии и тяжёлых проявлениях васкулита целесообразно проведение плазмафереза. ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ШЁГРЕНА Очень важное значение имеют препараты «искусственной слезы». При поражении глаз больные должны обязательно находиться под наблюдением окулиста. Снижение выработки слёзной жидкости — показание для назначения препаратов «искусственной слезы», гидрофильных полимеров, ношения мягких контактных линз. При присоединении вторичной инфекции (стафилококковый блефарит и др.) необходима антибактериальная терапия в сочетании с противогрибковыми препаратами в связи с высокой восприимчивостью больных синдромом Шёгрена к грибковым инфекциям. В случае развития почечного канальцевого ацидоза назначают натрия бикарбонат и низкие дозы глюкокортикоидов. НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Учитывая фундаментальное значение ФНО-а в иммунопатогенезе ревматоидного артрита, в последние годы для лечения этого заболевания применяют несколько новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-а. К ним относят моноклональные AT к ФНО-а: химерные (Remicade) и комбинированный препарат, состоящий из двух компонентов — Fc-фрагмента IgG человека и рекомбинантных димерных форм растворимых ФНО-рецепто-ров — р75 (Enbrel). На фоне лечения ингибиторами ФНО-а удаётся добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим Ревматоидный артрит базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение моноклональными AT к ФНО-а в сочетании с метотрексатом. Реабилитация Для профилактики деформации суставов следует рекомендовать изменение стереотипа двигательной активности. Например, для профилактики ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др. Важный компонент лечения ревматоидного артрита — лечебная физкультура. При небольшой или умеренной активности показаны различные методы физиотерапии, особенно лазерное облучение поражённых суставов. Санаторно-курортное лечение показано только больным с минимальной активностью ревматоидного артрита или в стадии ремиссии. ОРТОПЕДИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ В качестве ортопедического пособия применяют особые ортопедические приспособления из термопластика, надеваемые на время сна, удерживающие сустав в правильном положении. Широко используют эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп. Прогноз К факторам, связанным с агрессивным течением ревматоидного артрита и неблагоприятным прогнозом, относят: • серопозитивность по ревматоидному фактору в дебюте болезни, • женский пол, • молодой возраст в начале болезни, • внесуставные (системные) проявления, • высокую лабораторную активность (увеличение СОЭ и СРБ, тромбоцитоз), • носительство HLA-DR4, • раннее появление и быстрое прогрессирование эрозий в суставах, • раннее нарушение функции суставов, • низкий социальный статус пациентов. Ожидаемая продолжительность жизни у больных ревматоидным артритом снижена на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин. Однако, поскольку причины смерти у больных ревматоидным артритом не отличаются от таковых в общей популяции, этот диагноз в большинстве случаев не фигурирует среди причин смерти. Смертность у больных ревматоидным артритом выше, чем в общей популяции, от инфекций, поражений почек и ЖКТ, респираторных заболеваний, в то время как смертность от злокачественных новообразований, несмотря на лечение цитотоксическими препаратами, ниже. Последнее может быть связано с противоопухолевым действием НПВС, обладающих антипролиферативной активностью за счёт ингибирования ЦОГ-2. Полагают, что одной из причин снижения продолжительности жизни у больных ревматоидным артритом вы ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 50 ступает субклинически текущий васкулит, создающий предпосылки для раннего развития атеросклеротического поражения сосудов. Однако смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом такая же, как и в общей популяции (примерно 40%). Особенно неблагоприятен прогноз при ревматоидном васкулите: трёх—пятилетняя выживаемость больных колеблется от 28 до 40%, несмотря на использование интенсивной терапии. Клинический пример Больная М., 47 лет. Жалобы и анамнез. Беспокоят боли при движении и в покое в лучеза-пястных, плечевых, коленных и проксимальных межфаланговых суставах кистей, опухание коленных суставов и суставов запястья, утренняя скованность в течение 4 ч. Заболевание началось 4 года назад. Получала лечение НПВС, хлорохином. Объективное обследование. При внешнем осмотре: ревматоидные узелки над локтевым отростком. Температура тела 37°С. Симптом баллотирования надколенника выявляют в обоих коленных суставах. В лёгких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные, пульс 72 в минуту, АД 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень, селезёнка не пальпируются. Лабораторные данные. Общий анализ крови: НЬ 116 г/л, лейкоцитов 6,6 • 109/л, СОЭ 47 мм/ч, лейкоцитарная формула без изменений. Общий анализ мочи без патологии. Ревматоидный фактор в латекс-тесте 1:320. Специальные методы исследования. При рентгенологическом исследовании — умеренный околосуставной остеопороз обеих кистей и стоп. Суставные щели межфаланговых сочленений сужены. В головках II и III плюсневых костей левой стопы определяют выраженные краевые эрозии и участки кистовидной перестройки. Диагноз. Ревматоидный артрит с внесуставными проявлениями в виде ревматоидных узелков: серопозитивный полиартрит, активность III степени, III рентгенологическая стадия, нарушение функциональной способности II степени. Лечение. В стационаре больной был назначен кризанол в дозе 34 мг/нед и преднизолон по 7,5 мг/сут, продолжен приём индометацина в дозе 150 мг/сут, проведено введение триамцинолона в коленные суставы. Состояние больной существенно улучшилось: уменьшились боли и утренняя скованность. Через 6 мес был достигнут стабильный положительный эффект в виде значительного уменьшения болей в суставах, исчезновения экссудативных явлений, снижения СОЭ до 14 мм/ч, ревматоидный фактор до 1:20. Преднизолон был постепенно отменён, интервал между инъекциями кризанола постепенно увеличен до 3 нед, дозировка индометацина не превышала 75 мг/сут. Помимо лекарственного лечения, больная занималась лечебной гимнастикой по индивидуально подобранной программе. ГШ 51 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Системная красная волчанка (СКВ) — системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, патогенетически связанное с продукцией аутоантител и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспа-лительное поражение тканей и нарушение функции внутренних органов. Распространённость Распространённость СКВ в популяции составляет примерно 25—50 случаев на 100000 населения. Заболевание чаще всего развивается у женщин (10—20:1) репродуктивного возраста (20—40 лет). Факторы окружающей среды Существует мнение, что некоторые микроорганизмы, токсические вещества и Л С могут быть причиной развития СКВ, однако прямых доказательств участия какого-либо определенного фактора до сих пор не получено. Косвенными подтверждениями этиологической (или «триггерной») роли вирусной инфекции служат обнаружение у больных СКВ серологических признаков инфицирования вирусом Эпстайна—Барр достоверно чаще, чем в общей популяции; «молекулярная мимикрия» вирусных белков и «волчаночных» аутоантигенов (Sm и др.), способность бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител. Ультрафиолетовое облучение стимулирует апоптоз (программированную гибель) клеток кожи. Это приводит к появлению некоторых внутриклеточных аутоантигенов на мембране «апоптозных» клеток, индуцируя тем самым развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных индивидуумов. Генетические факторы О роли генетических факторов свидетельствуют большая конкордантность по СКВ у монозиготных, чем у Этиология ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 51 дизиготных близнецов и распространённость СКВ (5—12%) среди кровных родственников больных; связь с генетически обусловленным дефицитом отдельных компонентов комплемента (Ciq, С4, С2), полиморфизмом генов Fc7Rn-рецепторов (нарушение клиренса иммунных комплексов) и ФНО-а. В целом СКВ рассматривают как мультифакториальное полигенное заболевание, при котором генетические факторы в большей степени ассоциированы с определенными клинико-иммунологическими вариантами, чем с заболеванием в целом. Патогенез Нарушение иммунорегуляции Патогенез СКВ обусловлен несколькими тесно взаимосвязанными механизмами: поликлональной (В-клеточной), позднее Аг-специфической (Т-клеточной) активацией иммунитета, дефектами апоптоза лимфоцитов и пр. О роли Аг-спе-цифических механизмов свидетельствует тот факт, что при СКВ вырабатываются аутоантитела только примерно к 40 из более чем 2000 потенциально аутоан-тигенных клеточных компонентов. Наряду с ДНК наиболее значимые с точки зрения иммунопатогенеза СКВ аутоантигены — мультивалентные внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы (нуклеосома, рибонуклеопротеиды и пр.). Их высокая иммуногенность обусловлена способностью перекрёстно связывать рецепторы В-лимфоцитов и накапливаться на поверхности «апоптозных» клеток. Характерны разнообразные дефекты иммунорегуляции, характеризующиеся гиперпродукцией цитокинов Тп2-типа (ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10) — аутокринных факторов активации В-лимфоцитов, синтезирующих антиядерные аутоантитела. Эффекторные механизмы Эффекторные механизмы, определяющие повреждение внутренних органов, ассоциированы в первую очередь с гуморальными (синтез антиядерных AT), а не с клеточными иммунными реакциями. Развитие волчаночного нефрита связано не только с отложением ЦИК (как при некоторых формах системных васкулитов), но и с локальным формированием иммунных комплексов в тканях. Системное иммунное воспаление может быть связано с цитокинзависимым (ИЛ-1 и ФНО-а) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента. Предполагают, что последний механизм имеет особенно большое значение в поражении органов, недоступных для иммунных комплексов (например, ЦНС). В развитии тромботических нарушений важное значение имеют AT к фос-фолипидам. Эти AT связываются с фосфолипидами в присутствии «кофактора» (/32-гликопротеина I — фосфолипидсвязывающего белка, обладающего антикоа-гулянтной активностью). AT к фосфолипидам реагируют с «неоантигеном», экс-прессирующимся при взаимодействии фосфолипидных компонентов биомембран эндотелиальных клеток, тромбоцитов и нейтрофилов и /32-гликопротеина I. Это приводит к подавлению синтеза антикоагулянтных (простациклин, антитромбин III, аннексии V и др.) и увеличению образования прокоагулянтных (тром-боксан, тканевый фактор, фактор активации тромбоцитов и др.) медиаторов, индуцирует активацию эндотелия (экспрессия молекул адгезии) и тромбоцитов, вызывает дегрануляцию нейтрофилов. Половые гормоны Поскольку СКВ развивается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, не вызывает сомнения важная роль нарушений гормональной регу Системная красная волчанка ляции в патогенезе заболевания. При СКВ обнаруживают избыток эстрогенов и пролактина, стимулирующих иммунный ответ, и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессивной активностью. Примечательно, что эстрогены обладают способностью стимулировать синтез Тп2-цитокинов. Патоморфология Гематоксилиновые тельца и LE-клетки В очагах повреждения соединительной ткани определяют аморфные массы ядерного вещества, окрашиваемые гематоксилином в пурпурно-синий цвет (гематоксилиновые тельца). Нейтрофилы, поглотившие такие тельца invitro, называют LE-клетками. Фибриноидный некроз Иммунные комплексы в соединительной ткани и стенках сосудов, состоящие из ДНК, AT к ДНК и компонентов комплемента, окрашиваются (как и фибрин) эозином, образуя картину фибриноидного некроза. • Селезёнка. В сосудах селезёнки больных СКВ наблюдают характерные периваскулярные концентрические отложения коллагена (феномен «луковичной шелухи»). • Кожа. В коже часто наблюдают лишь неспецифическую лимфоцитарную инфильтрацию. В более тяжёлых случаях происходит отложение Ig, компонентов комплемента и возникает некроз в зоне дермоэпидермального соединения. В области классических дискоидных участков обнаруживают фолликулярные пробки (закупорка устьев фолликулов кератическими массами), гиперкератоз и атрофию эпидермиса. Повреждаются и стенки мелких сосудов кожи. • Почки. Изменения в почках — классический образец иммунокомплекс-ного гломерулонефрита (см. главу 32 «Хронический гломерулонефрит»). Отложения иммунных комплексов в почках способны вызывать различные воспалительные изменения. Основной признак поражения почек при СКВ — периодическое изменение гистологической картины гломерулонефрита в зависимости от активности болезни или проводимой терапии. При иммунологическом исследовании в клубочках часто выявляют IgG, СЗ, фибрин, несколько реже — IgM и IgA, отдельно или в сочетании. Патогномоничным признаком гломерулонефрита волчаночной природы считают внутриэндотелиальные вирусоподобные включения в капиллярах клубочков, напоминающие миксовирусы. — Мезангиальный и мезангиокапиллярный гломерулонефрит (возникает вследствие отложения Ig) считают наиболее частым поражением почек при СКВ. — Очаговый пролиферативный гломерулонефрит характеризуется вовлечением лишь сегментов клубочков менее чем в 50% клубочков. — Диффузный пролиферативный гломерулонефрит протекает с клеточной пролиферацией большинства сегментов клубочков более чем в 50% клубочков. — Мембранозный гломерулонефрит — следствие отложения Ig в эпителии и периферических капиллярных петлях без пролиферации клеток клубочков, хотя у части больных встречают комбинации пролиферативных и мембранозных изменений. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 51 — Тубулоинтерстициальный нефрит. Тубулоинтерстициальные поражения сочетаются с описанными выше, но изолированно при СКВ не встречаются. • ЦНС. Для поражения ЦНС наиболее типичны периваскулярные воспалительные изменения сосудов среднего калибра (хотя возможно поражение сосудов крупного калибра), микроинфаркты и микрокровоизлияния, не всегда коррелирующие с находками при КТ, МРТ и неврологическом обследовании. • Суставы и мышцы. Часто возникают неспецифический синовит и лимфо-цитарная инфильтрация мышц. • Эндокард. Нередко возникает абактериальный эндокардит, протекающий в большинстве случаев бессимптомно. Классификация Применяют классификацию В. А. Насоновой (1972—1986). Вариант течения • Острое течение характеризуется внезапным началом с резким повышением температуры тела (часто до фебрильных значений), быстрым поражением многих внутренних органов, включая почки, и значительной иммунологической активностью (высокие титры антинуклеарного фактора и AT к ДНК). • Подострое течение характеризуется периодически возникающими обострениями заболевания, не столь выраженными, как при остром течении, и развитием поражения почек в течение первого года болезни. • Хроническое течение характеризуется длительным преобладанием одного или нескольких симптомов, таких, как дискоидное поражение кожи, полиартрит, гематологические нарушения (тромбоцитопения и др.), феномен Рейно, небольшая протеинурия, эпилептиформные припадки. Особенно характерно хроническое течение при сочетании СКВ с анти-фосфолипидным синдромом. Активность Активность — выраженность потенциально обратимого иммуновоспалитель-ного повреждения внутренних органов, определяющая характер терапии у конкретного больного. Активность следует отличать от «тяжести», последнюю рассматривают как совокупность необратимых изменений, потенциально опасных для жизни больного. Для определения активности СКВ предложено много критериев. В России традиционно используют подразделение на три степени активности (табл. 51-1). Недостаток такого разделения — отсутствие количественной характеристики вклада каждого из признаков в суммарную активность заболевания. ДИАГНОСТИКА СКВ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Общие проявления При остром течении или при обострении СКВ, как правило, наблюдают конституциональные симптомы (слабость, похудание, лихорадка, анорексия и пр.). Системная красная волчанка Таблица 51-1. Клиническая и лабораторная характеристика активности патологического процесса при СКВ
Поражение кожи Поражение кожи — одно из наиболее частых клинических проявлений СКВ, нередко развивается в дебюте заболевания, имеет несколько клинических вариантов. • Дискоидные очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцо-вой атрофией и депигментацией в центре, с закупоркой кожных фолликулов и телеангиэктазиями (локальное расширение капилляров и мелких сосудов, обычно напоминающее по форме звёздочку) обычно развиваются при хроническом течении СКВ. • Эритематозный дерматит локализуется на лице, шее, груди (зона «декольте»), в области крупных суставов. Характерно расположение на носу и щеках с образованием фигуры «бабочки» (эритема на щеках и в области спинки носа, рис. 51-2 на вклейке). • Фотосенсибилизация — повышение чувствительности кожи к действию солнечного излучения, выражающееся обычно появлением характерных для СКВ высыпаний на подвергшихся воздействию солнечного света участках. • Подострая кожная красная волчанка характеризуется распространёнными анулярными очагами, образующими полициклические участки на лице, груди, шее, конечностях с телеангиэктазиями и гиперпигментацией, иногда напоминает поражение кожи при псориазе. • Алопеция. Выпадение волос может быть генерализованным или очаговым. • Другие формы поражения кожи: панникулит (воспаление подкожной клетчатки), различные проявления кожного васкулита (пурпура, крапивница, околоногтевые или подногтевые микроинфаркты), livedoreticularis — ветвящиеся сеткообразные синевато-фиолетовые пятна на коже конечностей, реже туловища и верхних конечностей, связанные с застоем крови в ди-латированных поверхностных капиллярах или с микротромбозом венул (признак антифосфолипидного синдрома). ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ |