Патогенез. Современная концепция патогенеза БА свидетельствует, что в его основе, вне зависимости от степени тяжести заболевания, лежит хронический специфический воспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к спазму, отеку слизистой, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Для воспаления дыхательных путей при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов.
К основным клеткам и медиаторы воспаления, ведущим к различным эффектам в дыхательных путях, таким как бронхоспазм, экссудация плазмы, секреция слизи, гиперреактивность бронхов, структурные изменения, относятся:
Воспалительные клетки – тучные клетки, эозинофилы, Th2 - лимфоциты, В-лимфоциты, базофилы, тромбоциты, макрофаги, структурные клетки (эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты, нервные клетки).
Медиаторы – гистамин, лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), кинины, аденозин, эндотелины, оксид азота, цитокины, хемокины, ростовые факторы, активный кислород.
Т-клетки играют центральную роль в антиген-зависимом воспалении. Процесс распознавания антигена осуществляется с участием молекул главного комплекса гистосовместимости: МНС II класса на CD 4+ Т-клетках (хелперах) и МНС I класса на CD 8+ Т-клетках (цитотоксических). Антиген-представляющую функцию в дыхательных путях выполняют дендритные клетки. Активированные СD4+ и CD8+ Т-лимфоциты продуцируют широкий спектр медиаторов, включая цитокины, которые способны регулировать дифференцировку, миграцию, накопление и активацию гранулоцитов на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей. Продукты активированных Т-клеток могут влиять и на продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, а также на миграцию, аккумуляцию и активацию эозинофилов.
В соответствии с профилем синтезируемых цитокинов CD 4+ Т-клетки (хелперы) могут быть разделены на две различные субпопуляции. Так Т-клетки, продуцирующие IL-2, интерферон (IFN) и фактор некроза опухоли (TNF) относятся к Т-хелперам первого типа (Th1), а Т-клетки, продуцирующие IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16, относятся к Т-хелперам второго типа (Th2). Th2- клетки при аллергических заболеваниях и при БА обеспечивают выработку В-клетками специфических иммуноглобулинов различных классов, в частности, Ig E. Цитокины, секретируемые Th2, способствуют миграции и накоплению эозинофилов в очаге воспаления, то есть, ответственны за развитие тканевой эозинофилии при БА.
Эозинофилы присутствуют в крови, мокроте и подслизистой бронхов при астме и, вероятно, являются главными эффекторными клетками воспаления. Существует зависимость между количеством эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже, а также присутствием белков из гранул эозинофилов в подслизистом слое бронхов и тяжестью астмы. Эозинофилы участвуют в воспалении посредством секреции большого количества липидных и белковых медиаторов (лейкотриены С4, D4, Е4 и ФАТ) и основных протеинов (большой основной протеин (МВР), эозинофильный нейротоксин (EDN) и др.). Лейкотриены имеют важное значение в развитии воспаления респираторного тракта при астме, так как они индуцируют различные эффекты, включая бронхоконстрикцию и миграцию воспалительных клеток в очаг воспаления. Основные протеины вызывают прямое повреждение эпителия дыхательных путей и способствуют бронхиальной гиперреактивности. Эозинофилы также продуцируют провоспалительные цитокины и посредством этого усиливают воспалительную реакцию. Дифференцировка эозинофилов, миграция, активация и выживаемость этих клеток регулируются эозинофил-активирующими цитокинами – IL-5, IL-3, GM-CSF, RANTES.
Тучные клетки и базофилы. Тучные клетки и базофилы длительное время считались основными эффекторами аллергических реакций, так как они несут на своей поверхности высокоаффинные рецепторы к IgE. Эти клетки обнаруживаются в бронхиальном эпителии, в подслизистом слое, а также около кровеносных сосудов. Контакт IgE с антигеном на поверхности слизистой бронхов инициирует секрецию медиаторов из тучных клеток, базофилов и макрофагов в течение нескольких минут. Это является важным моментом в развитии реакций ранней фазы воспаления вслед за воздействием аллергена. Ранее синтезированные медиаторы включают гистамин, пероксидазы, хемотаксические факторы и нейтральные протеазы. Эти медиаторы вызывают сокращение гладких мышц, вазодилатацию, повышают сосудистую проницаемость и секрецию желез слизистой бронхов. К вновь синтезируемым медиаторам относятся супероксиданион, цитокины, фактор активации тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты. Некоторые из них, например IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 и TNF, способствуют развитию реакций поздней фазы и хронического воспаления при БА. Тучные клетки ответственны за процесс ремоделирования бронхов, так как они причастны к активации фибробластов.
Очень важно, что признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания, а их выраженность коррелирует с клиническими симптомами, характеризующими тяжесть заболевания. Десквамация реснитчатого эпителия бронхов при хроническом воспалительном процессе стимулирует процессы восстановления, что приводит к структурным и функциональным изменениям, называемым ремоделированием дыхательных путей.
Таким образом, основным механизмом патогенеза БА является хроническое воспаление, в котором принимают участие многие клетки воспаления, более 100 провоспалительных медиаторов, приводящие к развитию таких патологических синдромов как бронхоспазм, экссудация плазмы (отёк), гиперсекреция слизи, активация чувствительных нервов, развитие гиперреактивности бронхов и их ремоделирование.
Клиника. БА является весьма вариабельным по своим клиническим проявлениям и течению заболеванием. Клиническая симптоматика зависит от этапа развития болезни, клинико-патогенетического варианта, тяжести течения, фазы заболевания и осложнений. Симптомы БА могут варьировать по своей интенсивности и по-разному проявляются у отдельных пациентов.
В формировании и развитии БА выделяют три этапа. Первый этап – наличие биологических дефектов у практически здоровых людей. В этот период у пациента отсутствуют какие-либо проявления болезни. Ко второму этапу относят преморбидное состояние в виде появления симптомокомплекса предастмы, который включает периодический дыхательный дискомфорт с признаками обратимой обструкции бронхов, внелегочные признаки аллергии (ринит, конъктивит, дерматит, поллиноз и др.), эозинофилию крови и/или мокроты. Признаки предастмы предшествует клинически выраженной БА у 20–40% больных. Третий этап развития болезни – клинически выраженная БА начинается после первого приступа удушья или астматического статуса.
Основными клиническими симптомами БА являются: эпизодическая одышка (удушье), в ряде случаев, сопровождающаяся свистящими хрипами; чувство сдавления в грудной клетке; кашель, обычно непродуктивный или со скудной вязкой мокротой; свистящие хрипы в грудной клетке, нередко слышимые на расстоянии, усиливающиеся на выдохе, купирующиеся под действием ингаляций бронхолитиков.
В развитии приступа удушья различают обычно периоды предвестников, разгара и обратного развития приступа. Период предвестников может проявляться вазомоторными реакциями со стороны слизистой оболочки носа, зудом отдельных участков тела, приступообразным кашлем, затруднением отхождения мокроты, чувством дискомфорта между лопатками, необъяснимым страхом, чиханием и другими. В ряде случаев приступ БА может начаться и без периода предвестников. В период разгара приступа удушье чаще имеет экспираторный характер и сопровождается ощущением сжатия, сдавления за грудиной. Однако у некоторых больных во время приступа можно наблюдать смешанную, а иногда и преимущественно инспираторную одышку, что может быть обусловлено отечностью слизистой верхних отделов трахеи и гортани. Частота дыхания может быть как замедленной, так и ускоренной без выраженных пауз вдоха и выдоха. Во время приступа больные приобретают вынужденное положение, при котором ощущение недостатка воздуха и удушье меньше их беспокоят . Лицо может быть либо бледным, либо гиперемированным, в зависимости от преобладания тонуса симпатического или парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Чаще всего количество мокроты скудное, отделяется она с трудом, по характеру светлая, стекловидная. Значительно реже во время приступа удушья выделяется большое количество мокроты, которая может быть пенистой, с примесью большого количества слюны. Период обратного развития приступа может закончиться быстро, без видимых последствий со стороны легких и сердца; в других же случаях он продолжается несколько часов и даже суток, когда сохраняется затруднение дыхания, общее недомогание, сонливость, слабость, депрессия.
После установления диагноза БА основной диагностической задачей врача является определение на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных основного и второстепенных патогенетических механизмов.
Диагностика. 1. Клиническое обследование: сбор анамнеза и оценка симптомов, физикальное обследование, при котором наиболее частой находкой являются сухие свистящие хрипы при аускультации, но они выслушиваются не всегда. Поэтому у больных при обострении заболевания оцениваются другие признаки, свидетельствующие о тяжести обострения – цианоз, затруднения при разговоре, тахикардия, вздутие грудной клетки, включение дополнительной мускулатуры в акт дыхания и втяжение межреберных промежутков.
2. Оценка функции внешнего дыхания (оценка степени обструкции, ее обратимости и вариабельности). Следует отметить, что для оценки степени бронхиальной обструкции широкое признание получили два показателя: ОФВ1 и связанная с ним ФЖЕЛ, а также показатель скорости выдоха – ПСВ. Эти показатели зависят от природы бронхиальной обструкции, напрямую связанной с величиной просвета дыхательных путей и эластическими свойствами альвеол.
Снижение ОФВ1 менее 80% к должной величине является объективным критерием нарушения бронхиальной проводимости. Важным показателем функции легких является также отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ (тест Тиффно), которое составляет у взрослых более 80%. Любые значения ниже приведенных могут предполагать бронхиальную обструкцию. Спирометрия полезна также для диагностики БА при оценке обратимости бронхиальной обструкции, если через 10-12 минут после ингаляции бронхолитика (сальбутамол, беротек в дозе 100-200 мкг) наблюдается увеличение ОФВ1 как минимум на 12% по сравнению с исходным, можно говорить о наличии обратимой бронхиальной обструкции. Спирометрия применяется также для контроля эффективности проводимого лечения, прежде всего в условиях стационара.
3. Аллергологическое обследование. Для диагностики атопического варианта БА принципиальное значение имеет правильно собранный аллергологический анамнез, являющийся наиболее доступным и весьма информативным методом аллергологической диагностики. При этом необходимо выяснить возможную связь обострения БА, появления различных аллергических синдромов /крапивницы, вазомоторного ринита, вазомоторного отека и др./ с сезоном года, пребыванием в саду, лесу, различными запахами, характером пищи, принятыми лекарствами, контактом с домашними животными, различными веществами и т.д. Знание гигиенической характеристики жилища и места работы больного также может оказать помощь в установлении «виновного» аллергена.
Большинству больных БА показано аллергологическое тестирование, которое проводится вне фазы обострения болезни. Кожный prick-test проводится стандартными аллергенами для подтверждения атопии и выявления причинно-значимых аллергенов. Для контроля делают пробу с гистамином (положительный контроль) и физиологическим раствором (негативный контроль). Кроме того, атопическая сенсибилизация может быть подтверждена повышением в крови содержания специфических IgE.
4. Исследование гиперреактивности бронхов. Гиперреактивность бронхов является важным компонентом БА, лежащим в основе нестабильности состояния дыхательных путей, проявляющимся повышением бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. В лабораторных условиях гиперреактивность определяется с использованием провокационных тестов (фармакологических, пробы с физической нагрузкой, холодным воздухом и др.). Наиболее чувствительными тестами на гиперреактивность бронхов считаются фармакологические, с использованием гистамина, метахолина, ацетилхолина. Под чувствительностью бронхов понимают минимальную дозу агента, которая приводит к уменьшению ОФВ1 на 20%. Такая провокационная проба проводится, если функция легких находится в пределах нормы, а анамнез заболевания указывает на наличие БА.
Проба с физической нагрузкой применяется у детей и пациентов молодого возраста с целью уточнения диагноза. Тест более специфичен, но менее чувствителен, чем фармакологические пробы.
5. Неинвазивное измерение маркеров воспаления дыхательных путей.
Оценка воспаления дыхательных путей, связанного с БА, может быть выполнена путем исследования мокроты (выделенной спонтанно или индуцированной ингаляцией гипертонического раствора) на наличие эозинофилов и метахроматических клеток (лейкоцитов). Кроме того, уровни выделяемого оксида азота (NO) или окиси углерода (СО) используются как неинвазивные маркеры воспаления при БА. Уровни выделяемого оксида азота (N0) или окиси углерода (СО) возрастают у пациентов с БА, не принимающих ингаляционные ГКС, по сравнению с пациентами, не страдающими БА, однако пока эти данные не могут считаться специфичными для БА. Существует необходимость дальнейшей разработки неинвазивных измерений, позволяющих распознавать воспаление дыхательных путей.
6. Другие методы исследования. При рентгенологическом исследовании легких обычно выявляются либо нормальная картина, либо признаки перерастяжения легких. Компьютерная томография показана с целью выявления острого вздутия легких, эмфиземы или сопутствующих бронхоэктазов.
Исследование крови. Нередко у больных БА отмечается эозинофилия (количество эозинофилов более 4% от общего количество лейкоцитов), которая определяется далеко не всегда. У многих больных БА имеет место повышение общего Ig E, но этот тест часто неинформативен. Уровень общего Ig E, также как эозинофилия, повышается у детей и взрослых при паразитарных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
Анализ мокроты. Обнаружение эозинофилии мокроты при её цитологическом исследовании является важным критерием подтверждения диагноза астмы. Контроль динамики содержания эозинофилов в мокроте важен для оценки эффективности проводимой терапии.
Дифференциальная диагностика. БА является одной из наиболее частых причин возникновения респираторных симптомов, но существует много других заболеваний с похожими симптомами: инфекционная патология легких – ОРЗ и другие ОРВИ; бронхиолит, пневмония, туберкулез, СПИД и связанные с ним оппортунистические инфекции; обструктивные заболевания: а) локализованные – парез голосовых связок, опухоль гортани, опухоль трахеи, опухоль бронхов, инородное тело, бронхолегочная дисплазия; б) генерализованные – ХОБЛ, облитерирующий бронхит, муковисцидоз, бронхоэктазия; рестриктивные заболевания: а) легких – экзогенный аллергический альвеолит, саркоидоз, фиброзирующий альвеолит, асбестоз, эозинофильная пневмония; б) плевры – экссудативный плеврит, пневмоторакс; в) деформация грудной клетки – кифосколиоз; г) слабость дыхательной мускулатуры; д) поддиафрагмальная патология – ожирение, асцит.
Лечение. Несмотря на достижения современной медицины, в настоящее время полностью вылечить больного БА не представляется возможным, однако современные методы терапии в большинстве случаев позволяют достаточно эффективно контролировать заболевание. В ряде клинических исследований доказано, что персистирующая БА любой степени тяжести более эффективно лечится не только устранением бронхоспазма и связанных с ним симптомов, но и, самое главное, путем подавления воспаления в дыхательных путях.
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), 2002 г. формулирует следующие задачи:
- достижение и поддержание контроля над симптомами болезни (полной ремиссии);
- предотвращение обострений БА;
- поддержание показателей функции легких на уровне близком к нормальному;
- поддержание нормального уровня активности, в том числе физической;
- исключение побочных эффектов противоастматической терапии;
- предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции;
- предотвращение связанной с бронхиальной астмой смертности.
Для реализации этих целей необходимо проведение ряда мероприятий, в которых участвуют как медицинские работники, так и больные, и их родственники: обучение больных для взаимопонимания в процессе их ведения; оценка и мониторирование тяжести БА как с помощью оценки симптомов, так и, по возможности, с измерением показателей функции внешнего дыхания; устранение воздействия факторов риска; разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения больных; разработка индивидуальных планов купирования обострений; обеспечение регулярного динамического наблюдения за пациентом
Медикаментозная терапия. Лекарственные препараты, назначаемые при бронхиальной астме, включают базисные препараты, контролирующие течение заболевания, и симптоматические средства.
К базисным препаратам относят противовоспалительные средства и бронхолитики длительного действия. Самыми эффективными противовоспалительными препаратами в настоящее время являются глюкокортикоидные гормоны, причём, при лечении бронхиальной астмы предпочтение отдается ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС).
Ингаляционные глюкокортикоcтероиды. Глюкокортикоидные гормоны являются самыми мощными противовоспалительными средствами, благодаря наличию широкого спектра действия, как на клеточные, так и на гуморальные механизмы развития аллергического (иммунного) воспаления.
Исследования показали их эффективность при лечении больных бронхиальной астмой в плане улучшения функции внешнего дыхания, снижения частоты и тяжести обострений и повышения качества жизни. ИГКС являются препаратами выбора для больных персистирующей астмой любой степени тяжести. Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако, при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова и, в большей степени, зависит от выбора средств доставки (дозирующие аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры) и привычки пациента.
ИГКС рекомендуется назначать всем больным бронхиальной астмой, которые принимают короткодействующие ингаляционные b2-агонисты более одного раза в день. Для достижения клинического эффекта (впервые или при ухудшении состояния) назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800-1000 мкг/сутки) обычно в два приёма (утром и вечером), затем её снижают, не ранее чем через три месяца, до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2000-2500 мкг в день для взрослых и 1000 мкг в день для детей. В такой ситуации некоторые авторы рекомендуют отдавать предпочтение будесониду и флутиказону, так как они вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с беклометазоном дипропионатом. Кроме того, будесонид (пульмикорт) единственный из ИГКС зарегистрирован для однократного применения. Необходимо отметить также, что эквивалентность разных ингаляционных глюкокортикостероидов в большой степени зависит от типа используемой системы доставки лекарственных средств: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ), небулайзеры.
Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако, некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.
Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ИГКС в ротоглотке и проявляются: охриплостью голоса (дисфонией); кандидозом ротоглотки; раздражением глотки и кашлем. Они реже возникают при использовании порошковых ингаляторов. Риск развития местных побочных эффектов значительно уменьшается, если при применении ДАИ используется спейсер большого объёма, а также, если больной полощет рот после применения ИГКС.
Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ИГКС из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости. Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных глюкокортикоидов в дозе менее 800мкг/сутки у взрослых. Тем не менее, возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты.
Системные глюкокортикоиды. Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением БА при неэффективности высоких доз ИГКС в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии системными глюкокортикоидами рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон-метипред) и триамсинолоновой группы (триамсинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от её продолжительности. В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, её начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20-40 мг/сутки) или эквивалентных доз других гормональных препаратов и продолжают обычно в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака -3/4 суточной дозы и после обеда 1/4 суточной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по ½ таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона, снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по ¼ таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5 -10 мг/сутки). Рекомендуется при снижении дозы системных глюкокортикоидов больным БА добавлять ИГКС в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).
Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев) снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по ½ таблетки в 7-14 дней, а затем по ¼ таблетки в 7-14 дней до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.
При обострении БА некоторым больным показано проведение курса лечения пероральными глюкокортикоидами, который в типичных случаях длится 5-10 дней.
Побочные эффекты при длительном применении системных глюкокортикоидов значительно более выражены, чем при лечении ИГКС и включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость. Кроме того, могут развиваться эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявляющиеся кровотечениями. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия.
Кромоны (стабилизаторы мембраны тучных клеток). К кромонам относятся кромогликат натрия (интал), который назначается по 1-2 ингаляции 4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор, спинхалер или небулайзер и недокромил натрия (тайлед), используемый по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор. Кромоны можно назначать для лечения больных легкой персистирующей БА, а также профилактически для предупреждения бронхоспазма при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, возможном контакте с аллергеном.
Точный механизм действия кромонов полностью не установлен, хотя показано, что они дозозависимым способом частично подавляют IgE –опосредованное высвобождение медиаторов тучных клеток, а также угнетают активность некоторых клеток воспаления (эозинофилы, макрофаги, нейтрофилы), но нет убедительных данных подтверждающих, что стабилизаторы мембраны тучных клеток оказывают противовоспалительное действие в дыхательных путях больных БА. Они также подавляют возбуждение афферентных нервов.
Кроме ингаляционного интала был синтезирован кетотифен /задитен/ –препарат для перорального применения со сходным с ним механизмом действия. Препарат эффективен при БА и внелегочных аллергических заболеваниях. Он показан больным атопической БА с пищевой и пыльцевой сенсибилизацией, имеющим внелегочные аллергические синдромы. Препарат можно непрерывно использовать в течение 36 мес. Он наиболее эффективен у лиц молодого возраста.
Всё же клинические исследования у взрослых больных БА показывают, что кромоны улучшают симптоматику и функцию внешнего дыхания, а также уменьшают неспецифическую гиперреактивность бронхов, хотя они менее эффективны, чем ИГКС. Кроме того, нет данных, подтверждающих, что препараты этой группы усиливают действие глюкокортикостероидов.
Антилейкотриеновые препараты. К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антогонисты лейкотриенов – зафирлукаст, монтелукаст) и лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы – зилеутон и др.). Эффективны при приёме внутрь, что облегчает точное соблюдение режима приёма этих средств при длительном использовании.
Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейкотриенов (зилеутон), либо с блокадой цис ЛТ-1 – рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил – лейкотриенов. Клинически это проявляется нерезко выраженным расширением бронхов и уменьшением бронхоконстрикции, слабым противовоспалительным эффектом.
В основном, эти препараты показаны больным аспириновой БА, хотя существуют данные, что их использование в качестве дополнительных средств позволяет снизить дозу ИГКС у больных БА средней тяжести и тяжелой степени. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся и в настоящее время нет сообщений о специфических побочных эффектов ингибиторов лейкотриенов. В РФ в настоящее время из группы антилейкотриеновых препаратов доступен зофирлукаст (аколат).
К базисным лекарственным средствам, контролирующим течение БА, относятся также метилксантины и ингаляционные b2 – агонисты длительного действия.
Метилксантины (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин) относятся к бронходилататорам, однако, для расслабления гладкой мускулатуры бронхов необходима сравнительно высокая доза препарата.
В последнее время появились данные о том, что метилксантины (теофиллин) при низких концентрациях в плазме 5-10 мкг/мл) обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.
Механизм действия теофиллина связан с угнетением активности фосфодиэстеразы и повышением уровня внутриклеточного цАМФ, усилением секреции адреналина, блокадой входа и выхода из клетки кальция. Продолжается изучение других механизмов действия теофиллина, особенно, связанных с противовоспалительным эффектом.
Препараты теофиллина пролонгированного действия (теопек, теотард, теодур, ретафил и др.) рекомендуется использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства у больных, получающих высокие дозы ИГКС, 1-2 раза в сутки в дозах, позволяющих поддерживать концентрацию теофиллина в плазме на уровне 5-15 мкг/мл, а также для лечения и профилактики ночных симптомов бронхиальной астмы однократно на ночь.
Ингаляционные 2-агонисты длительного действия. Ингаляционные 2-агонисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют продолжительность действия более 12 часов.
Механизм действия их связан с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов, уменьшением сосудистой проницаемости, угнетением высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов, с чем, по-видимому, связан небольшой противовоспалительный эффект.
Формотерол является полным агонистом 2-адренорецепторов и отличается быстрым началом действия (через 3-5 минут после ингаляции) и продолжительностью действия (более 12 часов), тогда как сальметерол представляет собой частичный 2-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 10-20 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов). При этом селективность сальметерола в отношении 2-адренорецепторов в
200 раз выше, чем у формотерола (отношение активности 2/1 для формотерола – 400, для сальметерола – 85000).
В последние годы доказано, что добавление 2-агонистов длительного действия в схему лечения ИГКС позволяет достичь лучшего эффекта, чем просто увеличение дозы глюкокортикоидов в два раза при недостаточной эффективности средних доз. Это обстоятельство связано с синергизмом действия двух этих классов препаратов, в результате которого ИГКС усиливают бронхорасширяющее действие 2-агонистов, а последние потенцируют противовоспалительную активность ИГКС, что и позволяет использовать их в более низкой дозе.
В настоящее время разработаны фиксированные комбинации препаратов ИГКС и 2-агонистов длительного действия: флутиказона пропионат + сальметерол (серетид) и будесонид + формотерол (симбикорт), которые являются более удобными для пациентов, уменьшают количество ингаляций, предотвращают изолированное прекращение приема пациентом ИГКС, уменьшают стоимость лечения по сравнению с комбинированной терапией ИКС и β2-агонистом длительного действия в отдельных ингаляторах.
Таким образом, комбинированная терапия ИГКС и β2-агонистами длительного действия является «золотым стандартом» лечения больных БА с течением болезни средней тяжести, тяжелым и легким персистирующим при подборе адекватной дозы и схемы лечения.
К базисным средствам могут быть отнесены также антигистаминные препараты (акривастин, астемизол, лоратадин, эбастин, кетотифен и другие), но их эффективность при БА незначительна. У лиц с сопутствующим аллергическим ринитом они могут оказывать небольшое положительное влияние на течение БА.
Симптоматические средства (средства неотложной помощи). К ним относятся препараты, которые быстро устраняют острый бронхоспазм и сопровождающие его симптомы. Такими препаратами являются бронхолитики (2-агонисты короткого действия и М-холинолитики), теофиллин (эуфиллин), системные глюкокортикоиды.
Ингаляционные 2-агонисты короткого действия. Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол), фенотерол (беротек).
Механизм действия, прежде всего, связан со стимуляцией 2 – адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки. 2-агонисты короткого действия рекомендуется использовать для купирования острых приступов БА, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) БА. Применяют по одной ингаляции 1-4 раза в сутки. Препараты этой группы обладают довольно большим количеством побочных эффектов, особенно, при частом использовании (более 4-х раз в сутки). Одним из серьёзных побочных действий является тремор, вследствие прямого действия препарата на 2-адренорецепторы скелетной мускулатуры. Тремор чаще отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия либо в результате прямого действия на β-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилятации через 2-рецепторы. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность.
М-холинолитики. Из этой группы препаратов чаще других используется ипратропиума бромид (атровент). Механизм бронхолитического действия атровента обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов и ослабляется тонус блуждающего нерва. Следует отметить, что атровент является менее мощным бронхолитиком, чем ингаляционные 2-агонисты и обладает более медленным началом действия (через 30-60 минут после ингаляции). Препарат рекомендуется использовать в качестве дополнительных бронходилятирующих средств у больных, принимающих высокие дозы ИГКС, преимущественно у больных пожилого, старческого возраста по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день.
Метилксантины: теофилллин, эуфиллин играют вспомогательную роль в купировании приступов БА и назначаются либо парентерально (внутривенно вводится 5-10 мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200-300 мг), но этот способ введения менее эффективен.
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ)
Метод лечения аллергических заболеваний причинно-значимыми аллергенами (аллерговакцинами), которые вводятся в организм в возрастающих дозах с целью снижения чувствительности больных к данным аллергенам при их естественной экспозиции. Наибольшее распространение АСИТ получила при атопической БА, аллергическом рините и анафилактических реакциях.
Механизм АСИТ принципиально отличается от эффектов фармакотерапии благодаря воздействию на все этапы аллергического процесса, включая собственно иммунологическую фазу. Происходит переключение иммунного ответа с Th-2 типа на Th-1 тип. Этим обстоятельством обусловлено торможение как ранней, так и поздней фазы IgE-опосредованного воспаления, специфической и неспецифической бронхиальной гиперреактивности.
Немедикаментозныеметоды лечения. Существуют много альтернативных и народных методов лечения БА, которые в ряде случаев могут быть весьма популярными, однако их эффективность большей частью не доказана. Поэтому, необходимо дальнейшее изучение эффективности и механизмов действия таких методов терапии как акупунктура, лечебное голодание, лечебный массаж, гомеопатия, остеопатия, гала- и спелеотерапия, дыхание по К.П. Бутейко и других. Рекомендуется использование этих методов в качестве дополнительных к базисной терапии.
ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ
Определение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хроническое заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока (преимущественно на выдохе), хронической одышкой и продуктивным кашлем. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами, с исходом в хроническую дыхательную недостаточность и легочное сердце.
Распространенность.
В США ХОБЛ выявляется у 4–6% мужчин и у 1–3 % женщин (в последние годы число больных мужчин и женщин приблизительно одинаково).
В Санкт-Петербурге: распространенность ХОБЛ составляет около 2%, а в 2003 г. всего было зарегистрировано 65368 больных хроническим бронхитом (ХБ) и ХОБЛ. Из них инвалидов 4% (2619 чел.). Истинное число больных ХОБЛ намного выше, так как: многие больные не обращаются за медицинской помощью (молодые и среднего возраста работающие люди, а также вследствие психологических особенностей больных ХОБЛ); заболевание недостаточно распознается (особенно у больных пожилого возраста); ХОБЛ не успевает развиться из-за преждевременной смерти, обусловленной другими причинами.
В среднем за год пациент переносит 2-3 обострения заболевания.
Классификация.
Международной программой «Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких» (GOLD — Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) выделяется отдельно стадия повышенного риска развития ХОБЛ и 4 стадии заболевания в зависимости от степени тяжести.
Стадия 0: Повышенный риск развития ХОБЛ
Хронический кашель и продукция мокроты; воздействие факторов риска, функция легких не изменена. Эта стадия рассматривается в качестве предболезни, далеко не всегда реализующейся в ХОБЛ. Позволяет выявить больных на стадии риска и предупредить дальнейшее развитие заболевания.
Стадия I: Легкое течение ХОБЛ
В этой стадии больной может не замечать, что функция легких у него нарушен. Обструктивные нарушения — ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%, ОФВ1 ³ 80% от должных величин. Обычно, но не всегда, имеются хронический кашель и продукция мокроты.
Стадия II: ХОБЛ течение средней тяжести
В этой стадии пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с одышкой и обострением заболевания. Характеризуется увеличением обструктивных нарушений (50% £ ОФВ1< 80% от должных величин, ОФВ1/ФЖЕЛ<70% ). Отмечается усиление симптомов с одышкой, появляющейся при физической нагрузке. Повторные обострения влияют на качество жизни пациентов, что требует соответствующего лечения.
Стадия III: Тяжелое течение ХОБЛ
Характеризуется дальнейшим увеличением ограничения воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ<70%, 30%£ОФВ1 < 50% от должных величин), нарастанием одышки, частоты обострений заболевания, снижением качества жизни пациентов.
Стадия IV. Крайне тяжелое течение ХОБЛ
В этой стадии качество жизни заметно ухудшается, а обострения могут быть угрожающими для жизни. Болезнь приобретает инвалидизирующее течение. Характеризуется крайне тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1/ФЖЕЛ <70%, ОФВ1 £30 % от должной или ОФВ1< 50% от должной при наличии дыхательной недостаточности. Дыхательная недостаточность: парциальное давление кислорода в артериальной крови (РаО2) менее 60 мм Hg в сочетании (или без) РаСО2 более 50 мм Hg. На этой стадии возможно развитие легочного сердца.
Классификация ХОБЛ по степени тяжести
Таблица 13
Стадия
|
Характеристика
|
I: Легкая
|
- ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%
- ОФВ1 80% от должных величин
- хронический кашель и продукция мокроты обычно, но не всегда
|
II: Среднетяжелая
|
- ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%
- 50% ОФВ1< 80% от должных величин
- хронический кашель и продукция мокроты обычно, но не всегда
|
III: Тяжелая
|
- ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%
- 30% ОФВ1< 50% от должных величин
- хронический кашель и продукция мокроты обычно, но не всегда
|
IV: Крайне тяжелая
|
- ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%
- ОФВ1 < 30% от должных величин или
- ОФВ1 < 50% от должных величин в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью или правожелудочковой недостаточностью
|
Все значения ОФВ1 в классификации ХОБЛ относятся к постбронходилататорным (т. е. после ингаляции ß-адреномиметика короткого действия).
Патогенез.
Развитие ХОБЛ может быть наследственно детерминированным при врожденном дефиците 1-антитрипсина, но чаще оно обусловлено активным или пассивным курением, загрязнением воздушной среды, длительным воздействием профессиональных факторов (пыль, пары, химические раздражители), неблагоприятной атмосферой жилища (кухонный чад, бытовая химия). Таким образом, причины ХОБЛ и хронического бронхита (ХБ) одинаковы.
Патогенетическую основу ХОБЛ составляет хронический воспалительный процесс трахеобронхиального дерева, легочной паренхимы и сосудов, при котором выявляются повышенные количества макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Воспалительные клетки выделяют большое количество медиаторов: лейкотриен В4, интерлейкин 8, фактор некроза опухоли и другие, способные повреждать структуру легких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Кроме этого, в патогенезе ХОБЛ имеют значение дисбаланс протеолитических ферментов, антипротеиназ и оксидативный стресс.
Морфологически в трахеобронхиальном дереве воспалительные клетки инфильтрируют поверхностный эпителий. Расширяются слизистые железы и увеличивается число бокаловидных клеток, что ведет к гиперсекреции слизи. В мелких бронхах и бронхиолах воспалительный процесс происходит циклично со структурным ремоделированием бронхиальной стенки, характеризующимся повышением содержания коллагена и образованием рубцовой ткани, приводящей к стойкой обструкции дыхательных путей. Изложенные данные по патогенезу и морфологии полностью соответствуют ХБ. Диагноз ХБ устанавливается при наличии кашля с отделением мокроты при условии, что эти симптомы отмечаются не менее 90 дней (суммарно) в год на протяжении не менее двух последних лет и исключены такие причины, как бронхиальная астма, бронхоэктазы, муковисцидоз. При ХБ обструктивные нарушения вентиляции обусловлены отеком слизистой бронхов, наличием мокроты в просвете воздухоносных путей, бронхоспастическими нарушениями. Практически важно, что у большинства больных ХБ нет серьезных нарушений вентиляционной функции легких.
В развитии ХОБЛ существует последовательная этапность: заболевание начинается с гиперсекреции слизи с последующим нарушением функции мерцательного эпителия, развивается бронхиальная обструкция, которая приводит к формированию эмфиземы легких, нарушению газообмена, дыхательной недостаточности, легочной гипертензии и развитию легочного сердца.
Приведенные данные по причинам, патогенезу, морфологии показывают, что ХОБЛ является результатом ХБ, длительного бронхоспастического синдрома и/или эмфиземы легких и других паренхиматозных деструкций (в том числе врожденных), связанных с уменьшением эластических свойств легких .
Клиника и диагностика ХОБЛ
Диагноз ХОБЛ должен предполагаться у всех пациентов при наличии кашля и выделения мокроты, и/или одышки, факторов риска, способствующих развитию ХОБЛ. При наличии любого из симптомов необходимо подозревать ХОБЛ и выполнить спирометрию. Приведенные признаки в отдельности не являются диагностическими, но наличие нескольких из них повышает вероятность диагноза ХОБЛ. Хронический кашель и продукция мокроты часто задолго предшествуют ограничению воздушного потока, приводящего к одышке.
Ключевые симптомы:
Хронический кашель. Сохраняется длительно, каждый день или временами. В основном, наблюдается в течение всего дня, реже только ночью. Кашель один из ведущих симптомов болезни, его исчезновение при ХОБЛ в далеко зашедших случаях является неблагоприятным признаком.
Хроническая продукция мокроты. В начале заболевания количество мокроты небольшое. Мокрота имеет слизистый характер и выделяется преимущественно в утренние часы.
Одышкапрогрессирующая (усиливается со временем), персистирующая (ежедневная). Возрастает при нагрузке и во время респираторных инфекций.
Действие факторов риска в анамнезе:
Курение и табачный дым, промышленная пыль и химикаты, дым домашних отопительных приборов и от приготовления пищи. Клинические симптомы и признаки (патологически короткий вдох и увеличенное время форсированного выдоха) могут быть использованы при постановке диагноза.
|
Скачать 2.83 Mb.