Инфекции. ИНФЕКЦИИ. В. В. Макаров, А. К. Петров, Д. А. Васильев основы учения
 Скачать 1.76 Mb.
|
Патогенез. Воротами инфекции при бешенстве служат двигательные концевые пластинки нейромышечного соединения в любом месте на поверхности тела животного (рисунок 12). Для их достижения и требуется глубокая трансдермальная инъекция вируссодержащей слюны бешеного животного путем укуса. Вирус «приживляется» в области внедрения в мышцы (не менее двух дней), сохраняясь в состоянии тлеющей, медленно развивающейся инфекции, локализованной здесь большую часть инкубационного периода, далее перемещается по двигательным нервным волокнам с ретроградным внутринейрональ- ным транспортом центростремительно, то есть в ЦНС, с высокой скоростью (12 ч на преодоление одного синаптического контакта) (рисунок 13). При этом решающую роль в нервно-мышечном проникновении вируса играют никотин-ацетилхолиновые рецепторы в постсинаптической части периферических нейронов — одни из важнейших рецепторов в организме, наиболее консервативные, сохранившиеся в поздних геологических периодах у млекопитающих большого видового диапазона, что обусловливает высокую восприимчивость к рабической инфекции всех млекопитающих. В мозге репродукция вируса сопровождается сравнительно слабыми патологическими изменениями и утратой нейронов с признаками воспаления разной степени ввиду его способности замедлять нарушения клеточного метаболизма, предотвращать апоптоз и уклоняться от реакций врожденного и адаптивного иммунитета. В патологии ЦНС над цитодеструктивными процессами преобладает дисфункция нейронов, сопровождаемая клинически выраженными нервными расстройствами, прежде всего поведенческими аномалиями, атаксией, агрессивностью, угнетением. Далее центробежное движение вируса в обратном направлении, также трансневрально, приводит к его диссеминации до исходных постсинаптических участков периферических нейронов, сопровождаемой болевыми симптомами различной локализации. Вирус обнаруживается в слюне, волосяных фолликулах, биоптатах кожи, моче, но не присутствует в крови (при бешенстве нет вирусемии). Таким образом, для внутриорганизменного распространения вирус бешенства использует для циркуляции нервную систему в отличие от вирусемии или бактериемии (система крови) и т.п. при большинстве генерализованных инфекций. Два патогенетических механизма — нервные расстройства и экскреция вируса со слюной, где его концентрация может превышать 10 000 инфицирующих единиц в мл, происходят синхронно, что принципиально важно в передаче бешенства по эпизоотической цепи инъекционным способом. Иммунитет. Центральная и периферическая нервные системы — забарьерные органы с иммунологической привилегией; они не содержат собственных анатомических элементов иммунной системы (антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитов) и защищены от периферии организма непроницаемым гематоэнцефалическим барьером. При сугубо невральной локализации инфекционного процесса, в отсутствие вирусемии возбудителю не противостоит адаптивный иммунный ответ, который развивается в висцеральных, периферических органах. Поэтому при бешенстве не происходит канонического иммунного ответа с общеизвестными гуморальными и клеточными реакциями. Сывороточные антитела в течение инфекции не регистрируются (кроме редких, непостоянных находок), их определение бесполезно для диагностики и других серологических целей. Единственной мишенью терапевтического и профилактического применения антирабических антител является период «приживления» вируса непосредственно после инъекции — укуса бешеным животным, что учитывается при постэкспозиционном лечении людей. При этом важно не просто парентеральное введение препаратов антител, а интенсивная инфильтрация ими тканей в воротах инфекции. Это же относится и к профилактическому действию поствакцинальных вируснейтрализующих антител в сыворотке крови, предельный протективный титр которых должен быть не менее 0,5 МЕ/мл (приблизительно разведение 1:8). Симптомы. Клинические стадии течения бешенства включают в себя инкубационный и продромальный периоды, неврологические проявления, кому и смерть. Бешенство классического (пастеровского) городского «собачьего» экотипа у животных всех видов обычно характеризуется буйной (агрессивной) или паралитической («тихой») формами острого течения в приблизительном соотношении 2 к 1. Существует гипотеза, объясняющая такое разнообразие бешенства неоднородностью возбудителя в эпизоотическом процессе с наличием буйного и паралитического вариантов вируса. Общая классическая симптоматика в этом случае — в разной степени выраженности беспокойство, возбуждение, агрессивность, пугливость, слюнотечение, затрудненное глотание, водо-, свето-, аэробоязнь, депрессия, атаксия, параличи задних конечностей. У собак как основного резервуара и источника инфекции этого экотипа признаками, имеющими эпизоотологическое значение, являются острое течение с относительно короткой инкубацией в две недели (возможно короче при проникающих укусах нервов), 2-3-дневный продромальный период, клинически выраженный заразительный период (синхронная агрессия, слюнотечение и укус очередной жертвы) в течение 1-2 дней, обязательная смерть (в большинстве случаев в общественных местах агрессивная собака будет безотлагательно уничтожена). Естественно, что такой укороченный инфекционный цикл требует высокой частоты контактов и возможен лишь при достаточной популяционной плотности восприимчивых собак, прежде всего безнадзорных, в городских условиях (как указано выше, в настоящее время классическое «собачье» бешенство наблюдается главным образом в Южной Азии и Африке). Бешенство природно-очагового «лисьего» экотипа радикально отличается. Лисицы являются хронически инфицированным резервуарным хозяином, переносят инфекцию и служат вектором и источником заражения для млекопитающих прочих видов и человека в естественных условиях практически без каких-либо регистрируемых клинических проявлений. Летальность бешенства лисиц не определяется, но в эпизоотическом процессе очевидно «перезимовывание» инфекции. Единственным диагностическим ориентиром можно считать изменение обычных для лисицы поведенческих инстинктов, которые в норме характеризуют ограниченность ареала, скрытый, отшельнический, сумеречный образ жизни. Наблюдается потеря естественной осторожности, врожденного чувства опасности; вследствие этого — беспричинное перемещение на большие расстояния (зафиксированный «рекорд» миграции 400 км), появление в несвойственных местах, вдали от мест обитания, безбоязненное посещение дворов, помещений для домашних животных, жилья, приближение к животным других видов — естественным врагам, к людям, необычные контакты с ними, агрессивные реакции ответного типа в случаях нападения на «чужака» и драк. Если лисица обнаруживается днем на используемых человеком территории или объекте, то уже одно это является ненормальным и должно служить поводом подозревать у нее бешенство природноочагового экотипа. В связи со значительно пониженной вирулентностью хронического лисьего варианта RABV у других млекопитающих, зараженных лисицами, инкубационный период болезни более продолжительный (возможно до месяца и более). Вариабельные клинические признаки, в большинстве случаев без обязательного проявления канонической агрессии, ограничиваются маниакально-депрессивным синдромом с несвойственными формами поведения и поведенческих реакций: упорным, безудержным болезненным стремлением совершать необычные поступки, непокорностью и буйством (типично для КРС), дро- моманией (необычное беспричинное длительное отсутствие дома), яростью, спровоцированным нападением на людей в ответ на попытки брать больное животное на руки и фотофобией (типично для кошек), медленно прогрессирующим развитием коматозного состояния (до трех недель) и смертью. Патолого-анатомические изменения. Макроскопических признаков, специфически характеризующих бешенство, не отмечено. Ввиду этого, а также в связи с высоким риском заражения людей, трупы убитых и павших животных (за исключением головы) не подлежат вскрытию, их сжигают или утилизируют на ветеринарно-санитарных предприятиях. При посмертном обследовании головной мозг не отличается от нормального, но в мазках-отпечатках и на гистосрезах тканей двигательных центров (продолговатый мозг, гиппокамп, мозжечок) в нейронах обнаруживают вирусные цитоплазматические эозинофильные тельца-включения — компактные фабрики внутриклеточного созревания вирусных частиц, так называемые тельца Негри (или Бабеша-Негри). Они выявляются при остром бешенстве классического «собачьего» типа и не обнаруживаются (или непостоянны) при природно-очаговом бешенстве хронизированного «лисьего» типа. Поэтому отсутствие телец Негри не означает отрицательного диагноза, необходимо использовать другие методы исследования. Диагностика. Из-за отсутствия конкретных, постоянных симптомов и патогномоничных изменений тривиальная клиническая и патоморфологическая диагностика при бешенстве сомнительна и может быть только ориентировочной. Сходная картина бывает при ряде инфекций, таких как болезнь Ауески (псевдобешенство), листериоз, прионные болезни, энцефалиты различной этиологии, при ценурозе, других паразитарных, незаразных заболеваниях, интоксикациях и т.п. патологических состояниях, сопровождающихся поведенческими аномалиями и беспокойством. С учетом этого, а также ввиду особой злокачественности, необходимости проведения высоко затратных жестких санитарных и противоэпи- зоотических мероприятий, во избежание риска для окружающих, лабораторная диагностика является решающим элементом в контроле бешенства. В РФ диагностика бешенства регламентируется ГОСТ'ом 26075-2013 «Межгосударственный стандарт. Животные. Методы лабораторной диагностики бешенства». К важным условиям постановки диагноза относится экстренность, получение в качестве специментов свежего материала чувствительных частей головного мозга в нативном состоянии, вирусологическое исследование и идентификация возбудителя в мазках-отпечатках и культуре клеток НГУК-1 с помощью метода флюоресцирующих антител, совмещающего органно-топографическую и серологическую специфичность, интрацеребральным заражением белых мышей-сосунков. Для контроля поствакцинального иммунитета применяют реакцию нейтрализации вируса в культуре клеток НГУК-1. Лечение. Животных всех видов, контактировавших с источниками инфекции и проявивших продромальные или клинические признаки, следует немедленно эвта- назировать, так как все контакты с ними сопряжены с высоким риском заражения окружающих. Описаны случаи излечения нескольких пациентов — людей с симптомами гидрофобии с помощью комбинации искусственной комы (барбитураты, кетамин) и интенсивной антивирусной терапии (рибавирин, адамантан) без применения стандартных антирабических иммунобиопрепаратов (так называемый «Милуокский протокол»). Профилактика и меры борьбы Все мероприятия, связанные с бешенством, в РФ регламентируются Правилами «Бешенство. Санитарные правила СП 3.1.096-96. Ветеринарные правила ВП 13.3.1103-96». В виду чрезвычайного значения болезни в ветеринарии и здравоохранении практически полезно использование положений «Кодекса здоровья наземных животных» МЭБ. Контроль бешенства в принципе предполагает сведение к минимуму риска для здоровья населения, а также потерь от заболеваемости и гибели продуктивных и мелких домашних животных. В структуре мероприятий выделяются следующие укрупненные элементы: искоренение бешенства домашних плотоядных, прежде всего собак как наиболее восприимчивого и опасного звена в эпидемических цепях; защита сельскохозяйственных животных и человека; контроль природно-очагового бешенства. Массовая вакцинация собак остается единственным реальным способом прерывания инфекционного цикла, отмены «эпидемического моста» между животными и людьми при бешенстве обоих экотипов — как «собачьем», так и «лисьем». По многочисленным авторитетным оценкам и на основе международного опыта, для этого достаточно вакцинировать 70 % собак там, где инфекция среди них по-прежнему широко распространена или спорадически регистрируется. Тем самым восприимчивая популяция сокращается в три раза, две из каждых трех собак становятся невосприимчивыми и выключаются из эпизоотического процесса, распространение бешенства собак быстро прекращается и вместе с этим исключается риск заражения людей. Массовая антирабическая вакцинация собак — также наиболее экономичный способ защиты людей и домашних плотоядных. В сравнительном стоимостном отношении при современных возможностях и доступности вакцин затраты составляют всего 10 % от указанных выше расходов на постэкспозиционные обработки при экстренном лечении жертв укусов. Именно эта мера при правильной реализации национальными ветеринарными службами достаточна для предотвращения заболеваемости и смертности людей от бешенства во всем мире. Конкретные меры в отношении контроля бешенства в региональных масштабах должны быть запрограммированы и включать в себя обязательную регистрацию (нотификацию) инцидентности и любых изменений эпизоотической ситуации или применяемых мероприятий как на федеральном, так и административно-территориальном уровне, обязательный административный учет, контроль, идентификацию и регламентацию численности домашних, бездомных и диких плотоядных. На основании многолетнего успешного опыта по борьбе с бешенством в Западной Европе в 1990-х гг. (см. рисунок 11) общий противоэпизоотический алгоритм искоренения болезни и обеспечения благополучия предполагает: максимальный уровень общественной информированности и сознательного, ответственного отношения к содержанию домашних животных и проблеме бешенства; максимальный охват вакцинацией домашних плотоядных безотносительно к месту обитания; принятие специальных мер по контролю за перевозками животных-компаньонов, включая сезонные вывозы на дачи, прогулки, охоту и т.п.; безусловную ликвидацию беспризорности собак и кошек как аномального явления в современной городской среде; защиту пастбищных животных в зонах риска путем вакцинации; сокращение численности восприимчивых животных-резервуаров природно-очагового бешенства до необходимых лимитов (в условиях РФ лисиц до 0,1 гол./км2). Ветеринарные наука и практика располагают широким спектром лицензированных отечественных и импортируемых антирабических вакцин, разработанных в соответствии со стандартами МЭБ и создающих иммунитет продолжительностью не менее одного года, препаративных форм в моно- и поливалентных ассоциациях, способов их применения. Для специфической профилактики животных всех видов, кроме диких плотоядных, применяют вакцины только убитого типа. Оральная вакцинация лисиц. В настоящее время ОВЛ — это безальтернативный метод сокращения популяционной восприимчивости лисиц в природных очагах бешенства. Специально созданные для этого отечественные и зарубежные живые вакцины обладают высокой стабильностью и иммуногенной эффективностью для лисиц, безопасны для десятков видов нецелевых домашних и диких животных, включая грызунов. Вакцинные штаммы вируса не обладают нейротропизмом, то есть вакцинальный процесс принципиально отличается от патогенеза бешенства (см. выше), не затрагивает ЦНС, и вирус в головной мозг не проникает. Препаративная форма оральной вакцины представляет собой приманку, состоящую из кормовой оболочки, в полость которой помещен контейнер (блистер) с 2 мл иммунизирующего препарата, закрепленный в середине такой приманки фиксирующим веществом (рисунок 14). Оболочка содержит аттрактивные пищевые добавки и антибиотик тетрациклинового ряда, который, накапливаясь в тканях костей и зубов, служит биомаркером: по его наличию (флюоресцентному окрашиванию слоев костной ткани, где откладывается маркер с образованием «колец») судят о поедании животными приманок с вакциной. Главным условием оральной иммунизации при поедании приманки является путь доставки иммуногена в макроорганизм — обязательное разрушение-разгрызание блистера, попадание содержимого на поверхно сть слизистой пищеводно-глоточной области, проникновение в лимфоидные скопления (миндалины). Без этого, при выбрасывании ненарушенного блистера с иммуногеном или даже его транзите в желудок иммунизации не происходит. Именно поэтому бессмысленно использовать оральные препараты для животных других видов, в частности, собак, которые при потреблении пищи ее не разгрызают, а проглатывают. ОВЛ применяют с соблюдением неких отработанных тактических стандартов и требований, обусловивших эффективность мероприятия в контроле природно-очагового бешенства на большей части Западной Европы. Согласно Report of the Scientific Committee on Animal Health and Animal Welfare, важнейшими из них являются: планирование, организация и координация работы совместно с администрацией вплоть до аппарата го сударственных учреждений; привлечение к работе природоохранных организаций (егерей, охотников) на возмездной основе; секторальная стратегия вакцинации с определением тактики для каждой зоны (кратность, сезоны, кольцевая, барьерная, вынужденная вакцинация, естественные преграды и т.п.); одновременный охват мероприятием всей неблагополучной территории (области, страны) независимо от площади, исключающий сохранение остаточных очагов инфекции. Минимальный размер зоны для ОВЛ — 5000 км2 ((окружность диаметром |